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BR112020010322A2 - composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer - Google Patents

composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer Download PDF

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BR112020010322A2
BR112020010322A2 BR112020010322-5A BR112020010322A BR112020010322A2 BR 112020010322 A2 BR112020010322 A2 BR 112020010322A2 BR 112020010322 A BR112020010322 A BR 112020010322A BR 112020010322 A2 BR112020010322 A2 BR 112020010322A2
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carboxamide
dihydroisoquinolin
hydroxypropyl
pyridine
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BR112020010322-5A
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Saravanan Vadivelu
Sridharan Rajagopal
Raghunadha Reddy Burri
Shivani Garapaty
Dhanalakshmi Sivanandhan
Manish Kumar Thakur
Tamizharasan Natarajan
Indu N Swamy
Nagendra Nagaraju
Subramaniam Kanagaraj
Zainuddin Mohd
Sayantani Sarkar
Swapan Kumar Samanta
Hariprakash
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Jubilant Episcribe Llc
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Abstract

trata-se de compostos da fórmula i, fórmula ia e fórmula ib juntamente com seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos. esses compostos inibem prmt5 e são úteis como agente terapêutico ou atenuante para doenças que estão envolvidas em proliferação celular, tais como tumores malignos, esquizofrenia, doença de alzheimer, doença de parkinson e similares.

Description

COMPOSTO DA FÓRMULA I; COMPOSTO DA FÓRMULA IA; COMPOSTO DA FÓRMULA IB; PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE VÁRIAS DOENÇAS; USO DOS COMPOSTOS; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER; E MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA AFECÇÃO MEDIADA POR PRMT5
OU UM DISTÚRBIO PROLIFERATIVO OU CÂNCER CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[001] A presente revelação refere-se ao campo de química farmacêutica em geral. Em particular, a presente revelação refere-se ao desenvolvimento de compostos inibitórios de PRMT5 da Fórmula I, Fórmula Ia, ou Fórmula Ib seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, ativos contra a proteína PRMT5.
[002] A mesma refere-se adicionalmente à síntese e caracterização de compostos anteriormente mencionados para exibir atividade inibitória de PRMT5.
[003] Os compostos descritos no presente documento são compostos heterocíclicos substituídos que inibem a enzima PRMT5 e podem ser usados no tratamento de um problema de saúde mediado por PRMT5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[004] A metilação de arginina, realizada por arginina metil transferases (PRMTs), é uma modificação que é tão comum quanto a fosforilação e a ubiquitinação (Larsen SC et al., Science Signaling, 2016, 9(443): RS9). A família de PRMTs é um grupo de nove proteínas, que são responsáveis pela transferência catalítica de um grupo metila a partir de S- adenosilmetionina (SAM) para os átomos de nitrogênio de guanidina de arginina (Bedford M.T. et al., Molecular Cell, 2009, 33:1-13; Yang Y et al., Nature Review Cancer, 2013, 13:37-50).
[005] Há três categorias principais de acordo com a atividade catalítica de PRMTs: Tipo I (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 e PRMT8), Tipo II (PRMT5 e PRMT9) e Tipo III (PRMT7). Dentre essas enzimas, PRMT5 é a principal enzima responsável pela dimetilação mono e simétrica de arginina. Esta proteína é a proteína reguladora que possui função biológica fundamental em uma ampla gama de processos celulares. A metilação por PRMT5 é conhecida por regular a organização do genoma, transcrição, células-tronco, células germinativas primordiais, diferenciação, o ciclo celular, e montagem do spliceossoma. A mesma forma um complexo ativo com MEP50 e transfere grupos metila de S-adenosilmetoxinina (SAM) para proteínas histonas e fatores de transcrição. Essas metilações formam resíduos de arginina mono e simetricamente dimetilados.
[006] PRMT5 humana foi primeiramente identificada como proteína 1 de ligação a Jak (JBP1) (Pollack B.P. et al., J. Biological Chemistry, 1999, 274(44):31531-42; Branscombe T.L. et al., J. Biological Chemistry, 2001, 276(35):32971-6) e revelou metilar Histonas H2A, H4 em Arg3 (H2AR3, H4R3), e H3 em Arg8 (H3R8) juntamente com várias proteínas não histonas incluindo P53 (Jansson et al., Nature Cell Biology, 2008, 10(12):1431-9), e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (Hsu J.M. et al., Nature Cell Biology, 2011, 13(2):174-81), NF-κB (Wei H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 2013, 110(13):13516-21).
[007] A atividade de PRMT5 tem uma função importante na sinalização celular, remodelagem da cromatina e controle da expressão gênica e, dessa forma, em doenças como câncer, doenças renais e cardíacas e distúrbios neurológicos. A mesma funciona principalmente como um correpressor (repressor transcricional), em que o anticorpo H4R3me2s é reconhecido pela DNA metiltransferase DNMT3a. Uma vez recrutado, o DNMT3a metila o DNA vizinho para intensificar ainda mais a repressão genética associada por PMRT5 (Fabbrizo E. et al., EMBO Reports, 2002, 3(7):641-5; Zhao Q. et al., Nature Structural and Molecular Biology, 2009, 16:304-11). Além de ser um repressor transcricional, PRMT5, juntamente com PRMT7, exerce uma função importante no splicing de mRNA através de metilação de proteínas spliceossômicas (proteínas Sm D1, D3, B / B 'etc.), que são então montadas em pequenas ribonucleoproteínas nucleares (snRNPs). Devido a esse motivo, as células com deficiência de PRMT5 possuem vários defeitos no splicing (Brahms H et al., RNA, 2001, 7(11):1531-42; Meister
G et al., EMBO J, 2002, 21(21):5853-63; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
[008] PRMT5 está surgindo como uma enzima importante envolvida na tumorigênese e na manutenção de células-tronco, pois é altamente expressa em vários tipos de câncer, incluindo ovário, pulmão, linfoide, glioblastoma, cólon, melanoma, gástrico, câncer de bexiga e tumores de células germinativas (Eckert D. et al., BMC Developmental Biology, 2008, 8(106):1-11; Gu Z. et al., Biochemistry J, 2012, 446(2):235-41; Bao X. et al., J.Histochem Cytochem, 2013, 61(3):206-17; Nicholas C. et al., PLoS ONE, 2013, 8(9):e74710; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
[009] Portanto, PRMT5 é considerado um alvo clinicamente relevante e potencial. Os inibidores de PRMT5 estão sob desenvolvimento como especificado nos pedidos, como, WO 2017153518Α1, WO 2017153186A1, WO2016034671A1, WO216034673A1, WO2016034675A1, WO2016022605A1, e WO2015200677A2. No entanto, ainda há necessidade de inibidores de PRMT5 inovadores e potentes como terapias anticâncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] Em um aspecto da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que
Fórmula I em que A é selecionado dentre ou
; ---- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10,
O, ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila, ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0011] Em um aspecto da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila, ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, ou SO2Ra, em que C5-6 arila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0012] Em um aspecto da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que em que A é selecionado dentre ou
; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1- 6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0013] A presente revelação descreve adicionalmente o processo de preparação de compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos,
solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos.
[0014] A presente revelação refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[0015] A presente revelação refere-se adicionalmente a um método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, incluindo câncer e doenças infecciosas, que compreende administrar a um indivíduo que sofre da distúrbio proliferativo ou câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib ou a composição farmacêutica, com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos a um indivíduo que precisa do mesmo.
[0016] Esses e outros recursos, aspectos e vantagens do presente assunto se tornarão mais bem compreendidos em relação à seguinte descrição. Esse sumário é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos de forma simplificada. Esse sumário não se destina a identificar recursos fundamentais ou recursos essenciais da revelação, nem se destina a ser usado para limitar o escopo do assunto.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0017] Os versados na técnica estarão cientes de que a presente revelação é submetida a variações e modificações além daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a presente divulgação inclui todas essas variações e modificações. A divulgação também inclui todas as etapas,
características, composições e compostos mencionados ou indicados na presente patente, individualmente ou coletivamente, e quaisquer e todas as combinações de qualquer uma ou mais de tais etapas ou características. Definições
[0018] Por uma questão de conveniência, antes da descrição adicional da presente revelação, determinados termos empregues no relatório descritivo e exemplos são coletados aqui. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação e entendidas como por um especialista na técnica. Os termos usados no presente documento têm os significados reconhecidos e conhecidos pelos especialistas na técnica, no entanto, por conveniência e completude, termos particulares e seus significados são apresentados abaixo.
[0019] Os artigos “um”, “uma” e “o”, “a” são usados no presente documento para referir-se a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo.
[0020] Ao longo da descrição e das reivindicações que seguem, exceto onde o contexto exija em contrário, a palavra "compreender" e variações como “compreende” e “que compreende” será entendida para implicar a inclusão de um número inteiro determinado ou etapa ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas
[0021] O termo “incluindo” é usado para significar “incluindo, porém sem limitação”. “Incluindo” e “incluindo, porém sem limitação” são usados de forma intercambiável.
[0022] Nas fórmulas estruturais fornecidas no presente documento e ao longo da presente revelação, os termos a seguir foram indicados significando, exceto onde especificamente indicado em contrário.
[0023] O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade ou concentração do composto da Fórmula Ib, Fórmula Ia e Fórmula I que produz uma resposta biológica individualmente ou quando presente em uma composição farmacêutica. O termo quantidade eficaz ou dose eficaz pode ser usado de forma intercambiável quando medições forem realizadas in vivo ou in vitro.
[0024] O termo “agentes citotóxicos” ou “inibidores” é usado para identificar quaisquer agentes ou fármacos que têm capacidade para exterminar células incluindo células cancerígenas. Esses agentes ou inibidores podem impedir que as células cancerosas cresçam e se dividam e podem fazer com que os tumores diminuam de tamanho.
[0025] O termo “agentes não citotóxicos” ou “inibidores” é usado para identificar quaisquer agentes ou inibidores que não exterminam diretamente as células, mas afetam o transporte celular e as funções metabólicas para, por fim, produzir a morte celular.
[0026] O termo “agentes inibidores de ponto de verificação imunes” ou “agentes imunomoduladores” são usados para identificar quaisquer agentes ou inibidores que bloqueiam determinadas proteínas produzidas por alguns tipos de células do sistema imunológicos, como células T, e algumas células cancerígenas. Essas proteínas ajudam a manter as respostas imunológicas sob controle e podem impedir as células T de matar células cancerosas. Quando essas proteínas são bloqueadas, os "freios" do sistema imunológico são liberados e as células T têm capacidade para exterminar melhor as células cancerígenas.
Os inibidores de ponto de verificação imune incluem inibidores contra moléculas de ponto de verificação imune, tais como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, aiginase, CD137 (também conhecido como 4-1ΒΒ), ICOS, A2AR, Β7-Η3, Β7-Η4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Os termos “agentes imunomoduladores” e “inibidores de ponto de verificação imunes” são usados de forma intercambiável ao longo da presente revelação.
[0027] O termo “alquila” se refere a grupos hidrocarboneto alifáticos lineares ou ramificados tendo o número especificado de átomos de carbono, que são ligados ao restante da molécula por um único átomo, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. Por exemplo, sem limitação, C1-6 alquila se refere a um grupo alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 5 ou 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser grupos de cadeias lineares ou ramificadas. Grupos alquila ramificados representativos têm uma, duas ou três ramificações. Os grupos alquila preferenciais incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, e similares.
[0028] O termo “alquenila” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ter uma cadeia linear ou ramificada com cerca de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. Os grupos alquenila preferenciais incluem, sem limitação, etenila, 1-
propenila, 2-propenila, iso-propenila, 2-metil-1-propenila, 1- butenila, 2-butenila, e similares.
[0029] O termo “alquinila” se refere a radicais hidrocarbila lineares ou ramificados com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e têm na faixa de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. Os grupos alquinila preferenciais incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila, e similares.
[0030] O termo “alcóxi” se refere a um grupo alquila conforme definido acima ligado através de uma ligação de oxigênio ao restante da molécula, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. Por exemplo, C1-6 alcóxi se refere a um grupo alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono ligados através de uma ligação de oxigênio ao restante da molécula. Os grupos alcóxi preferenciais incluem, sem limitação, –OCH3 (metóxi), –OC2H5 (etóxi), e similares.
[0031] O termo “alquilamino” se refere a um grupo alquila conforme definido acima ligado através de uma ligação de amino ao restante da molécula, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. Por exemplo, C1-6 alquilamino se refere a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono ligado através de ligação amino ao restante da molécula. Grupos alquilamino preferidos incluem, sem limitação, -NHCH3, -N(CH3)2 e similares.
[0032] O termo “haloalquila” se refere a um halogênio em um grupo alquila conforme definido acima ligado através de ligação alquila ao restante da molécula. Por exemplo, haloalquila C1-6 refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono ligado através de ligação de halo ao restante da molécula. Os grupos haloalquila preferenciais incluem, sem limitação, -CH2Cl, - CHCl2, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila e similares.
[0033] O termo “haloalcóxi” se refere a um halogênio em um grupo alcóxi conforme definido acima ligado através de ligação de oxigênio ao restante da molécula. Por exemplo, C1-6 haloalcóxi se refere a um grupo alcóxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono ligados através de ligação de oxigênio do grupo alcóxi ao restante da molécula. Grupos haloalcóxi preferidos incluem, sem limitação, -OCH2Cl, -OCHCl2 e similares.
[0034] O termo “halogênio” se refere a um radical halogênio, por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[0035] O termo “cicloalquila” se refere a um sistema de anel mono ou policíclico não aromático de cerca de 3 a 6 átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. O anel policíclico denota sistemas de hidrocarboneto contendo dois ou mais sistemas de anéis com um ou mais átomos de carbono no anel em comum, ou seja, estruturas espiro, fundidas ou em ponte. Por exemplo, sem limitação, C3-6 cicloalquila se refere a um grupo cicloalquila que tem átomos de 3 a 6 membros. Os grupo cicloalquila preferenciais incluem, sem imitação, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-octanila, peridronaftila, adamantila, noradamantila e norbornila, grupos cíclicos em ponte ou grupos espirobiciclicos, por exemplo, espiro [4.4] non-2-ila e similares.
[0036] O termo “arila” se refere a um anel aromático que tem um número especificado (5 a 6) de átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. Por exemplo, C5-6 arila se refere a um grupo arila que tem átomos com 5 ou 6 membros ou átomos com 6 membros. Os grupos arila preferenciais incluem, sem limitação, fenila, naftila, indanila, bifenila, e similares.
[0037] O termo “heteroarila” se refere a um radical de anel heterocíclico aromático conforme definido acima que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. O radical de anel de heteroarila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de estrutura estável. A “heteroarila” inclui piridinila, tetrazolila e pirazolila.
[0038] O termo “heterociclila” se refere a um radical de anel heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme descrito mais adiante na revelação. O radical de anel heterociclila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de estrutura estável. Além disso, o termo “heterociclila” se refere a um radical estável de anéis com 3 a 15 membros, que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Com os propósitos desta revelação, o radical de anel heterocíclico pode ser sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical de anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados a vários estados de oxidação. Ademais, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical de anel pode ser parcial ou completamente saturado. Os grupos heterociclila preferenciais incluem, sem limitação, azetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzofuranila, carbazolila, cinnolinila, dioxolanila, indolizinila, naftiridinila, peridroazepinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, piridila, pteridinila, purinila, quinazolinila, qunioxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, imidazolila, tetra- hidroisoquinolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, 2-oxoazepinila, azepinila, pirrolila, 4- piperidonila, pirrolidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, triazolila, indanila, isoxazolila, isoxazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, quinolila, isoquinolila, decaidroisoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, benzooxazolila, tienila, morfolinila, tiomorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, furila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, cromanila e isocromanila.
[0039] Além disso, o composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib pode ser seus derivados, análogos, estereoisômeros, diastereômeros, isômeros geométricos, polimorfos, solvatos, cocristais, intermediários, hidratos,
metabólitos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis e composições.
[0040] É entendido que incluídas na família de compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib estão formas isoméricas incluindo diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e isômeros geométricos em isômero de configuração “E” ou “Z” ou uma mistura de isômeros E e Z. Também é entendido que algumas formas isoméricas como diastereômeros, enantiômeros e isômeros geométricos podem ser separadas por métodos físicos e/ou químicos pelos versados na técnica.
[0041] Os compostos revelados no presente documento podem existir como estereoisômeros únicos, racematos e misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos esses estereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos devem estar dentro do escopo do assunto descrito.
[0042] Os compostos revelados no presente documento incluem isótopos de hidrogênio, carbono, oxigênio, flúor, cloro, iodo e enxofre que podem estar incorporados nos compostos, como, porém sem limitação, 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl e 125I. Os compostos desta revelação em que os átomos foram isotopicamente marcados, por exemplo, radioisótopos como 3H, 13C, 14C, e similares podem ser usados em estudos metabólicos, estudos cinéticos, e técnicas de imageamento como tomografia por emissão de pósitrons usadas na compreensão da distribuição tecidual dos fármacos. Os compostos da revelação em que hidrogênio é substituído por deutério podem aprimorar a estabilidade metabólica, e as propriedades farmacocinéticas do fármaco como meia-vida in vivo. Os compostos da revelação em que 18F isotopicamente marcado podem ser úteis como estudos de imageamento PET.
[0043] Os compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib e seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos também podem ser chamados de “compostos da presente revelação”.
[0044] O termo “polimorfos” se refere a formas cristalinas da mesma molécula, e polimorfos diferentes podem ter propriedades físicas diferentes como, por exemplo, temperaturas de fusão, calores de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais como resultado do arranjo ou conformação das moléculas na retícula cristalina. Os compostos descritos no presente documento também podem exibir polimorfismo. Esta revelação inclui adicionalmente polimorfos diferentes dos compostos da presente revelação. O termo polimorfo se refere a um estado cristalino específico de uma substância, que tem propriedades físicas específicas como difração de raios x, espectros de IR, ponto de fusão, e similares.
[0045] O termo “substituído” em referência a um grupo indica que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de membro dentro de um grupo é substituído. Deve-se compreender que o termo “substituído” inclui a provisão implícita de que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte em um composto estável (ou seja, aquele que não sofre uma transformação espontânea como rearranjo, ciclização ou eliminação). Em determinadas modalidades, um único átomo pode ser substituído com mais de um substituinte, desde que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Substituintes adequados são definidos no presente documento para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.
[0046] O termo “pró-fármacos” se refere ao precursor do composto da Fórmula I que mediante administração sofre conversão química por processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacológicas ativas. São descritos no presente documento pró-fármacos do composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib, que mediante administração sofrem conversão química por processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacológicas ativas. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais de um composto da revelação, que são prontamente conversíveis in vivo em um composto da revelação.
[0047] Os compostos descritos no presente documento também podem ser preparados em qualquer forma sólida ou líquida, por exemplo, o composto pode estar em uma forma cristalina, em uma forma amorfa e ter qualquer tamanho de partícula. Além disso, as partículas de compostos podem ser micronizadas ou nanoizados, podem ser aglomeradas, grânulos particulados, pós, óleos, suspensões oleosas ou qualquer outra forma física sólida ou líquida.
[0048] A frase “farmaceuticamente aceitável” se refere a compostos ou composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente reações alérgicas ou adversas similares, incluindo, porém sem limitação, distúrbio gástrico ou tontura quando administrados a mamíferos.
[0049] Como usado no presente documento, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se referem a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis que fazem parte desta revelação incluem sais derivados de bases inorgânicas como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, amônio, sais de amônio substituídos, sais de alumínio e similares; sais de bases orgânicas como N, N’-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclo-hexilamina, benzilamina, trialquilamina, tiamina, guanidina, dietanolamina, -feniletilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, e similares. Os sais também incluem sais de aminoácido como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina, guanidina, etc. Os sais podem incluir sais de adição de ácido, quando adequado, sais de adição de ácido, que são sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidro-haletos, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftatoatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos, e similares.
[0050] Os termos “Proteína arginina metil transferase” e “PRMT” se destinam a se referir a qualquer uma de uma família de enzimas que transferem o grupo metila para as argininas de histona ou proteínas.
[0051] O termo "Inibidor da proteína arginina metil transferase" ou "inibidor de proteína arginina metil transferase" é usado para identificar um composto que é capaz de interagir com uma proteína arginina metil transferase e inibir sua atividade, mais particularmente sua atividade enzimática. A inibição da atividade enzimática da proteína arginina metil transferase significa a redução da capacidade de uma proteína arginina metil transferase para metilação de resíduo arginina da histona ou de outras proteínas.
[0052] O termo "Inibidor da proteína arginina metil transferase-5" ou "inibidor de proteína arginina metil transferase-5 ou inibidores de PRMT5" é usado para identificar um composto que é capaz de interagir com uma proteína arginina metil transferase e inibir sua atividade, mais particularmente sua atividade enzimática. A inibição da atividade enzimática da proteína arginina metil transferase-5 significa a redução da capacidade de uma proteína arginina metil transferase-5 para dimetilação simétrica de resíduo arginina da histona ou de outras proteínas.
[0053] A revelação também fornece um método de tratamento de câncer em pacientes incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib. A revelação também apresenta um método de tratamento de condições proliferativas ou câncer, que compreende administrar a um indivíduo que sofre de condições proliferativas ou câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib, na presença ou ausência de outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos que precisa do mesmo.
[0054] A presente revelação apresenta um método de tratamento de um distúrbio causado por, associado a ou acompanhado por interrupções da proliferação celular e/ou angiogênese e a metástase subsequente incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib.
[0055] A revelação apresenta um método de tratamento de câncer em um paciente incluindo a administração de uma quantidade eficaz de compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib. O câncer pode ser uma malignidade hematológica ou tumor sólido. O tumor maligno hematológico é selecionado do grupo que consiste em linfoma de células B, linfoma de células T e leucemia. No caso de tumores sólidos, os tumores são selecionados do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça, câncer de pescoço, câncer renal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de pâncreas e câncer de cérebro.
[0056] Conforme discutido acima, os compostos da presente revelação são úteis para o tratamento de doenças proliferativas. As doenças proliferativas incluem, por exemplo, uma doença tumoral e/ou metastática. Os compostos da presente revelação são úteis para o tratamento de uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros quimioterápicos; ou um tumor refratário ao tratamento com outros produtos terapêuticos devido à resistência a múltiplos fármacos.
[0057] Os compostos da presente revelação têm capacidade para retardar o crescimento tumoral, interromper o crescimento tumoral ou provocar a regressão de tumores e impedir a formação de metástases de tumores (incluindo micrometástases) e o crescimento de metástases (incluindo micrometástases). Além disso, os mesmos podem ser usados em hiperproliferação epidérmica.
[0058] O composto da Fórmula I da presente revelação pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para câncer. Exemplos de câncer incluem, mas sem limitação, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer retal, câncer de esôfago, câncer duodenal, câncer de língua, câncer de faringe, tumor cerebral, neurinoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de fígado, câncer de rim, câncer do ducto biliar, câncer de corpo uterino, câncer cervical, câncer de ovário, bexiga urinária, câncer de pele, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, câncer de tireoide, tumor ósseo, fibroma vascular, retinoblastoma, câncer de pênis, câncer sólido pediátrico, linfoma, mieloma e leucemia (incluindo, por exemplo, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia de células pilosas).
[0059] "Terapia de combinação" inclui a administração dos compostos em questão em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (como, porém sem limitação, agente antineoplásico diferente) e terapias sem fármacos (como, porém sem limitação, cirurgia ou tratamento com radiação). Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, de preferência, que potencializarão o efeito dos compostos da revelação. Os compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente à outra terapia com fármaco.
[0060] Em uma modalidade, a revelação apresenta um método de inibição de atividade de PRMT5 que compreende administrar, a um paciente que precisa de tratamento, uma quantidade de uma composição que compreende um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib e um carreador farmaceuticamente aceitável suficiente para inibir a atividade de PRMT5.
[0061] Em um aspecto desta modalidade, a revelação apresenta um composto da Fórmula I para uso na inibição de PRMT5. Em um aspecto relacionado, a revelação apresenta o uso de um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib para a fabricação de um medicamento para inibir PRMT5.
[0062] Em uma modalidade, a revelação apresenta um método para tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo que compreende administrar, a um paciente que precisa de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0063] Em um aspecto desta modalidade, a revelação apresenta um composto da Fórmula I para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou afecção neurodegenerativa. Em um aspecto relacionado, a revelação apresenta o uso de um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib para a fabricação de um medicamento para for tratar e/ou prevenir um distúrbio ou afecção neurodegenerativa.
[0064] Em um outro aspecto, o composto pode ser administrado em terapia de combinação combinando o composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib com um ou mais agentes separados, não se limitando a alvos como DNA metiltransferase, proteínas de choque térmico (por exemplo, HSP90), quinase, epigenéticas e outras metaloproteinases de matriz.
[0065] Em um outro aspecto, os compostos em questão podem ser combinados com os agentes antineoplásicos (por exemplo, moléculas pequenas, reagentes citotóxicos, reagentes não citotóxicos, anticorpos monoclonais, RNA antissenso e proteínas de fusão) que inibem um ou mais alvos biológicos. Tal combinação pode aumentar a eficácia terapêutica em relação à eficácia alcançada por qualquer um dos agentes isoladamente e pode impedir ou retardar o aparecimento de variantes resistentes.
[0066] Em ainda um outro aspecto, os compostos em questão podem ser combinados com fármacos imuno-oncológicos que não se restrinjam a PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 ou quaisquer outros fármacos envolvidos na modulação imunológica.
[0067] Conforme discutido na seção anterior, as enzimas PRMT5 exercem uma função importante no câncer e outras doenças relacionadas. Portanto, há um requisito para inibidores de PRMT5 no tratamento de câncer e outras doenças ou afecções associadas à superexpressão de PRMT5.
[0068] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que Fórmula I em que A é selecionado dentre ou
; ---- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0069] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos,
polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que
A é ; ---- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c e R11d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O, ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb,
NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila, ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0070] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que
A é ; ---- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O, ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb,
NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila, ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0071] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; ---- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 ou 2; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila e halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb,
ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SF5, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclicla ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3- 15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0072] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que
A é selecionado dentre ou
; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH;
W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa ou SO2Ra, em que a C5-6 arila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3- 15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a arila C5-6, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0073] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, e C1-5 alquila, em que C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado,
monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0074] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila, ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0075] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila, ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, e em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3- 15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0076] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos,
polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, e em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3- 6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0077] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc,
N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0078] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0; m é 0; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila, ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb,
SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0079] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 1; m é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb,
SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0080] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-
fármacos dos mesmos, em que A é ; n é 0; m é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 é selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1- 6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3- 6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb,
NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0081] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-
fármacos dos mesmos, em que A é ; n é 0; m é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc,
N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0082] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila, ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb,
NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0083] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou bromo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila, ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc,
N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila,C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0084] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, R12 é selecionado dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila, ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc,
N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3- 6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0085] Em uma modalidade da presente revelação, são fornecidos compostos da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio,
halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado,
monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0086] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é ;n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio, R7 é selecionado dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c e R11d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O, ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio,
halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila, ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0087] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-
fármacos dos mesmos, em que A é ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3- 6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb,
NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0088] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 a 2; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa,
RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1- 6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0089] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa,
RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1- 6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1- 6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0090] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0091] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ou C1-6 alcóxi; X é CH2, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10 ou O; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1- 6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0092] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0093] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, ou C1-5 alquila, em que C1-5 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-5 alquila ou halogênio, em que C1-5 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi,
halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR9, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rbe Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0094] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, ou C1-5 alquila, em que C1-5 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-5 alquila ou halogênio, em que C1-5 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi;
X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR9, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rbe Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0095] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b,
R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1- 6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0096] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1- 6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado,
monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0097] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio,
halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é C; R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila, R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, or anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado,
monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0098] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro ou cloro; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, ciano, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5- 6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[0099] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou hidroxila; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c,e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo,
nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S, ou O.
[00100] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos,
polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 – 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, fluoro ou cloro; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10 ou O ou S; W é C; R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00101] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-
fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 –a3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ou C1-4 alquila; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio ou hidroxila; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio; X e Y são independentemente selecionados dentre CR10 , NR10 ou O; Z é O; W é C; R8 é hidrogênio; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00102] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que A é ; n é 0 ou 1; m é 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila ou C1-4 alquila; R7 é selecionado dentre hidrogênio ou C1-4 alquila; R11a, R11b, R11c e R11d são independentemente selecionados dentre hidrogênio; X é CR10; Y é selecionado dentre CR10 ou O; Z é selecionado dentre CR10, NR10 ou O; W é C; R8 é hidrogênio; e R10 é selecionado dentre hidrogênio,
halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00103] Em uma modalidade da presente revelação, é fornecido um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-
fármacos dos mesmos, em que A é ; n é 0 ou 1; m é 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila ou C1-4 alquila; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio ou hidroxila; R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio; X é CR10; Y é selecionado dentre CR10, ou O; Z é selecionado dentre CR10, NR10 ou O; W é C; R8 é hidrogênio; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00104] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, que é selecionado dentre um grupo que consiste em: N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 1), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 2),
N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1- hidroxietil)-7-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 3), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 4), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 5), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 6) (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 7), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 8), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metoxi-imidazo [1,2a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 9), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 10), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 11), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-isopropilimidazo [1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 12),
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 13), (S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 14), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3,5-dimetil isoxazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 15), (S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 16), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 17), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 18), (S)-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida ( Exemplo 19), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 20), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 21), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 22),
(S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)- N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 23), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 24), (S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 25), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo-26), (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 27), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 28), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 29), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 30), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 31),
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 32), (S)-6-(5-cloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 33), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 34), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 35), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 36), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 37), (S)-N2-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2,6- dicarboxamida (Exemplo 38), (S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 39), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 40), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 41),
((S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidina-2- carboxamida (Exemplo 42), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 43), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 44), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 45), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 46), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 47), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 48), (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 49), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida (Exemplo 50), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 51),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 52), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 53), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 54), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 55), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 56), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 57), (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 58), (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 59), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxamida (Exemplo 60), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 61),
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 62), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 63), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 64), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 65), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 66), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 67), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 68), (S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 69), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 70), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 71),
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 72), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 73), (S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 74), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 75, N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 76), N-((2R,3R)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 77), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo-78), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 79), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 80),
N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 81), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 82), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 83), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 84), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 85), (S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 86), 6-(difluorometil)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 87), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 88), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 89), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 90),
(R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 91), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 92), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 93), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 94), (R)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 95),N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)amino)-2-hidroxipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 96), N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 97), 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 98), N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 99), N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1- hidroxibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 100),
N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5,6,7,8 tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 101), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 102), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 103), 6-ciclopropil-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 104), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 105), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 106), (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metoxi -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 7a) e (S)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 107b) (Exemplos 107a e 7b), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 108), N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1- hidroxietil)-7-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 109),
N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 110), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 111), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxamida (Exemplo 112), N-(3-(3, 4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 2- a] pirazina-2-carboxamida (Exemplo 113), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 114), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 115), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxamida (Exemplo 116), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 117), (R)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (-Exemplo 118A), (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 118B),
N--3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo-119), (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 120A), (S)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (-(Exemplo 120B), (S)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 121A), (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 121B), (R)-6-bromo-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 122), (S)-6-ciano-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 123), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 124), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 125), Ácido (R)-2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (Exemplo 126),
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 127), (S)-N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2,6-dicarboxamide (Exemplo 128), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperazina-1-carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 129), (S)-N6-ciclo-hexil-N2-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2,6- dicarboxamide (Exemplo 130), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 131), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2- carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 132), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 133), N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2,6-dicarboxamida (Exemplo 134), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperazina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 135), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)-
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 136), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 137), (S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 138), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 139), (S)-6-(ciclo-hexanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 140), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 141), (S)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 142), (S)-6-(ciclobutanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 143), (S)-6-(4-cianobenzamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 144),
6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 145), 6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 146), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(isonicotinamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 147), N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida (Exemplo 148), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamido)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 149), 6-(ciclopentanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 150), 6-(ciclopropanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 151), 6-(ciclo-hexanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 152), 6-(ciclobutanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 153),
(R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 154), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 155), rac-(R)-6-(azetidina-1-carbonil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 156), (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)isoxazol- 3-carboxamida (Exemplo 157), 6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 158), (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxazol-2- carboxamida (Exemplo 159), (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5- carboxamida (Exemplo 160), N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)isoxazol-3-carboxamida (Exemplo 161), 6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 162),
N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxazol-2-carboxamida (Exemplo 163), N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)tiazol-5-carboxamida (Exemplo 164), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 165), (S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 166), e (S)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(pentafluoro- l6-sulfaneil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 167).
[00105] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um processo de preparação de compostos da Fórmula I ou seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos conforme descrito no presente documento, em que o processo compreende reagir os compostos da Fórmula II com a Fórmula III na presença de um reagente de acoplamento e um solvente para obter os compostos da Fórmula I
.
[00106] Em uma modalidade, a presente realização se refere a um processo de preparação de compostos da Fórmula I ou seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos conforme descrito no presente documento, em que o processo compreende reagir os compostos da Fórmula II com a Fórmula III na presença de um reagente de acoplamento e um solvente para obter os compostos da Fórmula I, em que X, Y e Z da Fórmula III são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C, p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila, e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por C1-6 alquila; n é 0 a 1; A da
Fórmula II é selecionado dentre ou n é 0 a 1; m é 0 a 2; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila, halogênio, e combinações dos mesmo; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila, halogênio, e combinações dos mesmo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; A da Fórmula I é selecionado dentre ou ; --- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W, e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 arila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio,
halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00107] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um processo de preparação de compostos da Fórmula I conforme descrito no presente documento, em que o reagente de acoplamento é selecionado dentre o grupo que consiste em cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida, hidroxibenzotriazol, ácido propano fosfônico e combinações dos mesmos.
[00108] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um processo de preparação de compostos da Fórmula I conforme descrito no presente documento, em que o solvente é um solvente aprótico polar selecionado dentre o grupo que consiste em DMF, dioxano, acetonitrila, THF, e combinações dos mesmos.
[00109] Em uma modalidade, a presente revelação refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[00110] Em uma outra modalidade, a presente revelação se refere à composição farmacêutica conforme descrito no presente documento, em que a composição está sob a forma selecionada dentre o grupo que consiste em um tablete, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol e suspensão.
[00111] Em uma modalidade, a presente revelação se refere adicionalmente a um método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, incluindo câncer e doenças infecciosas, que compreende administrar a um indivíduo que sofre da distúrbio proliferativo ou câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos a um indivíduo que precisa do mesmo.
[00112] Em uma modalidade, a presente revelação se refere ao uso de compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças incluindo distúrbio proliferativo ou câncer; ou tratamento de câncer em conjunto com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos.
[00113] Em uma modalidade, a presente revelação se refere ao uso de compostos da Fórmula Ib, Fórmula Ia, Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças incluindo distúrbio proliferativo ou câncer; ou tratamento de câncer em conjunto com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos como carboplatina, bortezomibe, carfilzomibe, lenalidomida, pomalidomida, doxorrubicina, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, ciclofosfamida, 5-fluroruracila, imatinibe, metotrexato, irinotecano, toptecano, vinblastina, etoposide, vincristina, carmustina, paclitaxel, vorinostat, belinostat, panbinostat, romidepsina, quiadamida, entinostat, mocetinostat, afatinibe, bosutinibe, cetuximabe, enterctinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxlotinibe, sorafeenibe,
sunitinibe, vermurafenibe, axitinibe, gefitinibe, cobimetinibe, carbozantinibe, temozolomida, idarrubicina, abarelix, aldesleucina, alentuzumabe, alopurinol, altretamina, anastrozol, asparaginase, bexaroteno, baricitinibe, bleomicina, bussulfano, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, sódio, dasatinibe, letrozol, tamoxifeno, oxaliplatina, procarbazina e zoleronato.
[00114] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um método para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o dito método compreende administrar uma combinação dos compostos da Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos a um indivíduo que precisa do mesmo.
[00115] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um método de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o dito método compreende administrar uma combinação dos compostos da Fórmula I ou a composição farmacêutica com outros agentes moduladores imunológicos clinicamente relevantes a um indivíduo que precisa do mesmo.
[00116] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um método de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o dito método compreende administrar uma combinação dos compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib ou a composição farmacêutica com outros inibidores de ponto de verificação imunológicos clinicamente relevantes. Em uma outra modalidade da presente revelação, os inibidores de ponto de verificação imunológicos são selecionados dentre o grupo que consiste em CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, aiginase, CD137 (também conhecido como 4-1ΒΒ), ICOS, A2AR, Β7-Η3, Β7-Η4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD- 1, PD-L1, PD-L2, e combinações dos mesmos.
[00117] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um método de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o dito método compreende administrar uma combinação dos compostos da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib ou a composição farmacêutica com outros inibidores de ponto de verificação imunológicos clinicamente relevantes como nivolumabe, pembrolizumabe, pidilimumabe, bms- 986016, epacadostato, tremelimumabe, inibidores de CD73 e inibidores de arginase a um indivíduo que precisa do mesmo.
[00118] Em uma modalidade, a presente revelação se refere ao uso de compostos da Fórmula I ou a composição farmacêutica para o tratamento de uma afecção mediada por PRMT5; tratamento e/ou prevenção de um distúrbio proliferativo ou câncer; ou tratamento de câncer em conjunto com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos.
[00119] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por PRMT5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer conforme descrito no presente documento, em que o dito método compreende administrar a um indivíduo que sofre da afecção mediada por PRMT5 ou o distúrbio proliferativo ou câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I ou a composição farmacêutica.
[00120] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que A é selecionado dentre ou .
[00121] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; e o é 1 a 3.
[00122] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que n é 0 ou 1; e m é 0 a 2.
[00123] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que n é 0 ou 1; m é 0 a 2; e p é 1.
[00124] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, ou Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio.
[00125] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, ou C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; e R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio.
[00126] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia, ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que R7 é selecionado dentre hidrogênio ou C1-4 alquila.
[00127] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia, ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que R12 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, ou C1-4 alquila, em que C1- 4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano.
[00128] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia, ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi.
[00129] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia, ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S.
[00130] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos,
polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que R a, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila, ou C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado,
monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00131] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula Ia, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa ou SO2Ra, em que C5-6 arila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio,C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-
15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00132] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos dos mesmos, em que R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 hidroxila, C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
[00133] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia, ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que W é selecionado dentre N ou C.
[00134] Em uma modalidade, a presente revelação se refere a um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula Ib, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos dos mesmos, em que R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila.
EXEMPLOS
[00135] Como usado no presente documento, os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos são compatíveis com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.
Abreviaturas padrão de uma ou três letras são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácidos, que se supõe que estejam na configuração L, exceto onde especificado em contrário.
Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.
Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e em toda a patente: Abreviações: BSA Albumina de soro bovino; DCE 1,2-Dicloroetano; DCM Diclorometano; DME 1,2-Dimetoxietano; DMF Dimetilformamida; DIPEA base de Hünig N-etil-N-(1- metiletil)-2-propanamina; Dioxano 1,4-Dioxano; DMSO Sulfóxido de dimetila; DTT Ditiotreitol; EDC.HCl Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)- N′-etilcarbodi-imida; HPLC Cromatografia líquida de alta pressão; HATU HOBT Hidroxibenzotriazol; LiOH.H2O Hidróxido de lítio monoidratado; RMN Ressonância magnética nuclear;
Pd(dppf)Cl2. Complexo DCM [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II). complexo diclorometano; Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0); (1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio3-oxid hexafluorofosfato); t.a. temperatura ambiente; TCEP (Tris(2-carboxietil)fosfina) TLC Cromatografia de camada fina; TMS Tetrametil silano; T3P Anidrido de ácido propano fosfônico; TFA Ácido trifluoroacético; e THF Tetra-hidrofurano.
[00136] Os exemplos a seguir fornecem os detalhes sobre a síntese, atividades e aplicações dos compostos da presente revelação. Deve-se compreender que a descrição a seguir é apenas representativa, e que a revelação não é limitada pelos detalhes apresentados nesses exemplos.
[00137] Os compostos da revelação podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável definida anteriormente continuará tendo o significado definido anteriormente a menos que seja indicado de outra forma. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados nos esquemas a seguir, e podem ser prontamente adaptados para preparar outros compostos da revelação.
[00138] Também é fornecido um processo conforme mostrado no Esquema-1 a seguir, para a preparação de compostos da Fórmula I, em que todos os grupos são conforme definidos anteriormente. Exemplo 1 Procedimento Geral para a síntese de compostos da Fórmula I
[00139] O dito processo para a preparação dos compostos da Fórmula I compreende: (a) Reagir os compostos da Fórmula II com os compostos da Fórmula III na presença de um reagente de acoplamento como EDCI.HCl, HOBT, T3P e similares em solventes como solventes apróticos polares como DMF, dioxano e similares rende os composto da Fórmula I.
[00140] Os compostos da Fórmula I quando isotopicamente marcados podem ser sintetizados usando o protocolo geral fornecido no Esquema 1 com o uso dos materiais de partida isotopicamente marcados correspondentes. Considerações gerais e métodos analíticos:
[00141] Os compostos usados nos processos de reação, se não forem mencionados de outro modo, estavam comercialmente disponíveis e adquiridos junto à Aldrich. Os dados de RMN foram obtidos no espectrômetro Varian de 400 MHz. Todos os compostos foram caracterizados por RMN de 1H, HPLC e espectrometria de massa (LCMS (ES)), Cromatografia líquida- Espectrometria de massa). Todos os deslocamentos químicos de 1H foram registados em partes por milhão (ppm) e foram medidos em relação ao TMS ou DMSO deuterado residual como solvente. As medições de LCMS (ES) foram realizadas em espectrômetros Agilent e WatersMass. Os rendimentos dos compostos fornecidos se referem a compostos isolados.
[00142] Os exemplos dados abaixo são proporcionados apenas a título de ilustração e, portanto, não devem ser interpretados como limitativos do escopo da revelação. Procedimento Geral para a síntese de Intermediários Síntese de 1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (I-1) Etapa 1: Preparação de 2-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)isoindolina-1,3- diona (A3)
[00143] A uma suspensão agitada do composto 2- (oxiran-2-il-metil) isoindolina-1, 3-diona (A2, 20,0 g, 98,0 mmol) em etanol (200 ml) foi adicionada 1, 2, 3, 4-tetra- hidroisoquinolina (A1, 13,1 g, 98,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. para produzir o produto cru A3 (32,8 g) que foi considerado para a próxima etapa como tal. MS (ESI) m/z = 337,2 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de 1-amino-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1)
[00144] A uma solução agitada de composto bruto 2- (3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2 hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (A3, 32,8 g, 97 mmol) em 200 ml de etanol foi adicionado hidrato de hidrazina (24 ml, 488 mmol). Foram adicionados mais 800 ml de etanol. A mistura de reação foi agitada a 23 a 25°C até o desaparecimento do material de partida. O solvente foi filtrado e o resíduo lavado com diclorometano (DCM). O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo foi coletado em DCM e uma quantidade mínima de água foi adicionada (~50 ml). As camadas orgânica e aquosa foram separadas. A camada de DCM foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada até secar para obter o composto 1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol I-1 como um líquido xaroposo amarelo. Rendimento: 24,4 g (90%).MS (ESI) m/z = 207,1 [M+H]+. Síntese de (S)-1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (I-2) Etapa 1: Preparação de (R)-2-(oxiran-2-ilmetil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (A4)
[00145] A uma solução de 1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (A1, 1 g, 7,5 mmol) em THF (10 ml) a 0 °C foi adicionado KF (0,87 g, 15 mmol). Após 1 h (S)-oxiran-2il-metil- 3-nitro benzenossulfonato (A3, 2,2 g, 8,49 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O sólido foi removido por filtração. E lavado com THF. A solução foi concentrada para fornecer o composto A4 (1g) usado na etapa seguinte sem purificação adicional.MS (ESI) m/z = 190,2 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de(S)-1-amino-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-2)
[00146] A uma solução de (R)-2-(Oxiran-2-il metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina crua (A4, 1g, 4,85 mmol) em etanol (20 ml) a -78 °C amônia foi lentamente borbulhada durante 30 min. A mistura de reação foi selada e aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e o produto cru I-2 (1g, pureza de 80 %) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z = 207,2 [M+H]+. Síntese de 1-amino-3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)(4-metoxibenzil)amino) propan-2-ol (I-3)
Etapa 1: Preparação de 2-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden- 2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)isoindolina-1,3- diona (B3)
[00147] A uma solução agitada de N-(4- metoxibenzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-2-amina (A4, 7,1 g, 28,4 mmol) em EtOH (60 ml) adicionou-se 2-(oxiran-2-ilmetil)-1H- indeno-1,3(2H)-diona (A2, 5,7 g, 28,4 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 80 °C. O solvente foi evaporado para obter o produto B3 como um líquido marrom (10,1 g, 78 %). MS (ESI) m/z= 457,2 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 1-amino-3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)propan-2-ol (I-3)
[00148] A uma solução agitada de 2-(3-((2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2- hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (B3, 11 g, 2,41 mmol) em EtOH foi adicionado hidrato de hidrazina (50 ml, 6,03 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila/H2O. A camada orgânica foi separada e seca com Na2SO4 anidro. A camada orgânica foi concentrada para produzir o produto oleoso amarelo I-3 (5,6 g, 65%). MS (ESI) m/z= 327,1 [M+H]+. Síntese de (4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1- hidroxibutan-2-il)carbamato ter-butílico (I-4)
Etapa 1: Preparação de (terc- butoxicarbonil)homosserina (A8)
[00149] A uma solução de DL-homosserina (A7, 12,12 g, 101,89 mmol) em 1N de NaOH (111 ml) e EtOH (97 ml) foi adicionada uma solução de anidrido Boc (24,43 g, 112 mmol) em THF (97 ml) durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi, então, lavada com éter (3×200 ml), acidificada com 1N de HCl a pH 2 e extraída com acetato de etila (6×250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (250 ml), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Para produzir 5,9 g de A8 como um líquido incolor. MS (ESI) m/z= 218,9 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de complexo (terc- butoxicarbonil)homosserinadiciclo-hexilamina (A10)
[00150] A uma solução de (terc- butoxicarbonil)homosserina (A8, 5,9 g, 26,9 mmol) em EtOH (41 ml) foi adicionada por gotejamento diciclo-hexilamina (A9,
5,82 ml, 29,3 mmol). A mistura foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco foi seco sob alto vácuo e, então, triturado com éter (1000 ml). O pó branco fino foi coletado por filtração, lavado com éter e seco sob alto vácuo. (6,37 g, 59% de rendimento). O material cru A10 foi coletado como tal na etapa seguinte. Etapa 3: Preparação de (terc- Butoxicarbonil)homosserinato de metila (A11)
[00151] A uma suspensão de complexo (terc- butoxicarbonil)homosserinadiciclo-hexilamina (A10, 6,37 g, 15,9 mmol) em DMF (52 ml) foi adicionado iodometano (1,18 ml, 19,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução transparente foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em água (200 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 100 ml) e agitado durante 2 h antes da separação das camadas. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (250 ml), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica eluindo com acetato de etila/hexano para produzir (terc- butoxicarbonil)homosserinato de metila A11 como um óleo incolor (2 g, 54% de rendimento). O material cru foi coletado como tal na etapa seguinte.
Etapa 4: Preparação de 2-((terc- Butoxicarbonil)amino)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)butanoato de metila (A12)
[00152] A uma solução de (terc- butoxicarbonil)homosserinato de metila (A11, 0,2 g, 0,86 mmol) em diclorometano seco (5 ml), di-isopropil etilamina (0,75 ml, 4,2 mmol) foi adicionada e resfriada até -60 °C, anidrido tríflico (0,21 ml, 1,28 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação e deixado em agitação à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica eluindo com acetato de etila/hexano para produzir 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)butanoato de metila A11 como um líquido incolor (0,18 g, 60%). MS (ESI) m/z= 349,2 [M+H]+. Etapa 5: Preparação de (4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato ter-butílico (A13)
[00153] Uma solução de éster metílico de 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)butanoato de metila (A12, 0,18 g, 0,51 mmol) em 7 ml de THF foi resfriada até 0°C em um banho de gelo. (1,29 ml, 1,29 mmol)
de uma solução de 1M de LiBH4 em THF foi, então, adicionado de uma só vez. O banho de gelo foi removido 2 minutos depois. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 22 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de NH4Cl sat. foi, então, cuidadosamente adicionado devido à evolução resultante de hidrogênio. Uma vez que a efervescência foi cessada, a mistura resultante foi extraída com diclorometano e, então, um adicional (3 x 20 ml) de diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e, então, filtrados e concentrados. Purificados por cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano para produzir A13 como um líquido incolor (0,14 g, 84,8%). MS (ESI) m/z = 321,2 [M+H]+. Etapa 6: Preparação de TFA sal de 2-amino-4-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)butan-1-ol (I-4)
[00154] A uma solução de (4-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato terc-butílico (A13, 0,14 g, 0,43 mmol) em DCM (5 ml), resfriado até 0 °C, Ácido trifluoroacético (1 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada. O material cru I-4 foi coletado como tal na etapa seguinte. MS (ESI) m/z =221,1 [M+H]+. Síntese de (S)-1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-3-(metilamino)propan-2-ol (I-5)
Etapa 1: (S)-1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 3-(metilamino)propan-2-ol (I5)
[00155] A uma solução agitada de (S)-2-(oxiran-2- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (B2, 1,0 g, 5,28 mmol) em EtOH (10 ml) e metilamina (2,0 M de solução THF) (3,96 ml, 7,92 mmol) foi adicionada por gotejamento à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir (S)-1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3- (metilamino)propan-2-ol I-5 como um líquido amarelo-claro. Rendimento: 1,0 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 221,16 [M+H]+ Síntese de 6-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (I-6)
[00156] A uma solução agitada de 5-bromopiridin-2- amina (A14, 10 g, 57,8 mmol) em 1,4-dioxano (120 ml) foi adicionado 3-bromo piruvato de etila (A15, 10,83 ml, 86,71 mmol), seguido de NaHCO3 (9,71 g, 115,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 12 h a 100 oC e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi lavado com uma mistura de acetato de etila/água a 2:1 (3x 75 ml) e a camada orgânica combinada foi concentrada. Purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano para produzir I6 como um sólido marrom escuro (15,3 g, 98%). MS (ESI) m/z =271 [M+H]+.
[00157] Ademais, os seguintes intermediários foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I-6. Intermediári Estrutura LC/MS_m/z_ o Nº [M+H] + I-7 205,2 I-8 259,0 I-9 216,9 I-10 193,1 I-11 260,1 I-12 260,1 I-13 206,04 I-14 206,04 I-15 206,2 I-16 260,1 Síntese de 6-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxilato de etila (I-17)
[00158] A uma solução de 6-bromoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-6, 2 g, 7,43 mmol) em 1,2- DME (50 ml) foi adicionado ácido (4-fluorofenil)borônico (A16, 1,56 g, 11,15 mmol), seguido de adição de Na2CO3 (2,34 g, 22,29 mmol) dissolvido em H2O (12 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min seguido de adição de Pd(dppf)Cl2.DCM (0,54 g, 0,743 mmol). A mesma foi adicionalmente purgada com gás N2 durante mais 10 minutos e agitada durante 16 h a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e extraída com uma mistura de acetato de etila/água. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Purificado usando cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano para produzir I-17 como um produto sólido marrom escuro (2,0 g, 95 %). MS (ESI) m/z = 285,1 [M+H]+.
[00159] Os seguintes intermediários foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I-17.
Intermediár Estrutura LC/MS_m/z_ io Nº [M+H] +
I-18 267,1
I-19 303,2
I-20 273,1
I-21 271,1
I-22 231,2
I-23 292,1
I-24 286,1
I-25 372,1
I-26 283,2
Síntese de 6-(2-Metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila I-28
Etapa -1: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-27)
[00160] Uma solução agitada de 6-bromoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-6, 4,0 g, 14,86 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (A17, 6,42 g, 25,27 mmol) e KOAc (2,47 gm, 25,27 mmol) em dioxano (100 ml) foi desgaseificada com argônio durante 30 minutos. Então, dicloreto de [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,761 g, 1,04 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi lavado com éter dietílico a 30% em hexano e concentrou o filtrado para oferecer 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I-27 como um líquido gomoso marrom. Rendimento: 7,8 g LC-MS(ES) m/z = 235,09 [M+H]+. Etapa-2: 6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-28)
[00161] Uma solução agitada de 5-bromo-2- metilpirimidina (A18, 0,5 g 2,8 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-26, 1,55 g, 4,9 mmol) e carbonato de sódio (0,612 g, 5,7 mmol) em dioxano : água (4:1) 15 ml foi desgaseificado com argônio durante 20 minutos. Então, dicloreto de [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,126 g, 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com MeOH a 20% em DCM (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 3% em DCM como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para oferecer 6-(2- metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I-28 como um sólido escuro. Rendimento: 0,64 g (78%) LC- MS (ES) m/z = 283,3 [M+H]+.
[00162] Os seguintes intermediários foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I28.
Intermediár Estrutura LC/MS_m/z_ io Nº [M+H] +
I-29 283,3
I-30 283,2
I-31 287,9
I-32 302,2
I-33 302,2
I-34 298,08
I-35 299,1
Síntese de (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (I-37)
Etapa 1: Preparação de 6-(1H-Pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-36)
[00163] Uma solução de 6-bromoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-6, 3 g, 11,15 mmol), carbonato de césio (7,3 g, 25,09 mmol) e composto de ácido borônico A19 (4,92 g, 16,72 mmol) em DMF (60 ml) foi purgada com gás argônio durante 30 minutos à temperatura ambiente, tetraquis (0,427 g, 0,55 mmol) foi adicionado à mistura de reação e purgado com argônio durante mais 10 min. A mistura de reação foi, então, aquecida até 100 °C durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e o filtrado foi diluído com água gelada e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi, então, lavada com água gelada (2x50 ml) e solução de salmoura. Por fim, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi, então, purificado por cromatografia em coluna com acetato de etila/hexano a 70% como eluente para produzir o composto I-36 como um sólido branco (0,9 g, 32%). MS (ESI) m/z = 256,9 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 6-(1-etil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-37)
[00164] A uma solução de 6-(1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I28, 0,75 g, 2,9 mmol) em DMF (6 ml) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (0,13 g, 3,4 mmol) sob atmosfera inerte. À mistura de reação foi adicionado iodeto de etila (A20, 0,28 ml, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 12 h, então, bruscamente arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila/água gelada, seguida de salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto foi purificado usando cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano para produzir I-37 como um sólido marrom (0,35 g, 95 %). MS (ESI) m/z = 285,3 [M+H]+.
[00165] Os seguintes intermediários foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I-37. Para os intermediários I-39 a I-41, tosilatos de cicloalquila foram usados no lugar de brometo de cicloalquila. Intermediário Estrutura LC/MS_m/z Nº _ [M+H] + I-38 285,0 I-39 327. 1 I-40 313,3 I-41 354,3 Síntese de 7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxilato de etila (I-42)
Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluorofenil)piridin-2- amina (A23)
[00166] A uma solução agitada de 4-bromopiridin-2- amina (A21, 3 g, 17,4 mmol) em 1,2- DME (80 ml) e ácido (4- fluorofenil)borônico (A22, 3,0 g, 20,9 mmol) foi adicionado Na2CO3 (3,7 g, 34,90 mmol) dissolvido em H2O (30 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação foi adicionado Pd(PPh3)4 e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 min, então, agitada durante 1 h a 80 a 85 °C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano a 30% como o eluente para produzir o produto do título A23 como um sólido amarelo (2,5 g, 76 %). MS (ESI) m/z= 189,1 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 7-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-42)
[00167] A uma solução agitada de 4-(4- fluorofenil)piridin-2-amina (B9, 2,5 g, 13,2 mmol) em 1,2-DME (30 ml) foi adicionado piruvato de 3-bromo etila (A8, 3,4 ml, 26,5 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. Um precipitado branco foi observado e foi filtrado. O precipitado foi lavado com éter dietílico (10 ml x 2). O sólido foi coletado em EtOH e aquecido durante 4 h a 70 a 75 °C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para remover etanol. O produto cru I-42 era um óleo marrom e usado na etapa seguintes sem purificação adicional (2,0 g ). MS (ESI) m/z =285,1 [M+H]+. Síntese de 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-43) Etapa-1: (Z)-6-(N'- Hidroxicarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A24)
[00168] A uma suspensão de 6-cianoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I9, 0,3 g, 1,39 mmol) em isopropanol (25 ml) foram adicionados trietilamina (1,35 ml, 9,76 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,579 g, 8,34 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo cru foi diluído com solução de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título B10 como um sólido amarelo- claro (0,13 g, 37,5 %). MS (ESI) m/z =249 (M+H)+. Etapa-2: 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-43)
[00169] Uma suspensão de (Z)-6-(N'- hidroxicarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila B10 (0,1 g, 0,402 mmol) em anidrido acético (A16, 3 ml) foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para render o resíduo cru e purificada por cromatografia em coluna usando uma mistura de metanol/diclorometano a 3 % como eluente para render o composto do título I-43 como uma massa oleosa (0,091 g, 83 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz,ppm) δ 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,50-4,45 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 273,1 (M+H)+.
[00170] Os seguintes intermediários foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I-43. Intermediári Estrutura LC/MS_m/z_ o Nº [M+H] I-44 301,1 I-45 327,9 I-46 301,82 I-47 299,3 Síntese de 6-isopropilimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (I-48)
[00171] A uma solução de 6-(prop-1-en-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-22, 1,0 g, 4,35 mmol), PtO2 em metanol (30 ml) em uma autoclave. O vaso de reação foi pressurizado com H2 e, então, agitado durante 16 h à temperatura ambiente e filtrado em almofada de celite. O filtrado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado para produzir I-48 como um líquido gomoso marrom (0,065 g, 6,5%). MS (ESI) m/z = 233,1 [M+H]+. 6-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-49)
[00172] A uma solução agitada de 6-(3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I14, 0,40 g, 1,46 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C (0,08 g, 0,471 mmol) sob atmosfera N2 e a mistura de reação foi agitada sob pressão de balão de H2 à temperatura ambiente durante 4h. Após o término da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo foi lavado com n-pentano seco para obter 6-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I-49 como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,30g (75%) LC-MS (ES) m/z : 274,74 [M+H]+. 6-(1-Acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (I-50)
Etapa- 1: 6-(1-(terc-Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A26)
[00173] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-6, 0,50 g, 1,85 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato terc-butílico (A25, 0,86 g, 2,78 mmol) foi adicionado Na2CO3 (0,59 g, 5,57 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano PdCl2(dppf).DCM (0,15 g, 0,185 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila A26 como um sólido branco. Rendimento: 0,50 g (72%) LC- MS (ES) m/z : 372,06 [M+H]+. Etapa- 2: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A27)
[00174] A uma solução agitada de 6-(1-(terc- butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (A26, 0,35 g, 0,942 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C (0,05 g, 0,471 mmol) sob atmosfera N2 e a mistura de reação foi agitada sob pressão de balão de H2 à temperatura ambiente durante 4h. Após o término da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo foi lavado com n-pentano seco para obter 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila B12 como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,27 g (77%) LC-MS (ES) m/z : 374,74 [M+H]+. Etapa- 3: 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxilato de etila (A27)
[00175] A uma solução de 6-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (A26, 0,25 g, 0,669 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C foi adicionado TFA (2,5 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com éter e seca para produzir o composto 6-(piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila A27 como um sólido marrom. Rendimento: 0,25 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 274,03 [M+H]+.
Etapa- 4: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-50)
[00176] A uma solução de 6-(piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A27, 0,250 g, 0,914 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C foi adicionado TEA (0,31 ml, 2,28 mmol) e cloreto de acetila (0,10 ml, 1,37 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após o término da reação diluída em DCM e lavada com água, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila I-50 como um sólido marrom. Rendimento: 0,21 g (98%) LC-MS (ES) m/z : 316,12 [M+H]+. 6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-51) Etapa- 1: 6-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (A29)
[00177] A uma solução agitada de 6- iodoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A28, 3,0 g, 9,49 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) foi adicionado etiniltrimetilsilano (2,02 ml, 14,23 mmol), trietilamina ( 6,31 ml, 47,45 mmol), seguido de CuI (9,03 g, 64,74 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (0,66 g, 0,949 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi diluído em água, a camada orgânica separada, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila a 30% em hexano como eluente para produzir o produto desejado 6- ((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila A29 como um sólido amarelo (2,2 g, 81%) .LC-MS m/z : 286,99 [M+H]+. Etapa- 2: 6-etinilimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (A30)
[00178] A uma solução agitada de 6- ((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A29, 2,20 g, 7,68 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado fluoreto de tetra butil amônio (4,44 ml, 15,36 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Após o término da reação, a mistura foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila a 40% em hexano como eluente para render o composto 6-etinilimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila A30 como um sólido marrom. Rendimento: 1,2 g (83%) LC-MS (ES) m/z : 214,99 [M+H]+. Etapa- 3: 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-51)
[00179] A uma solução de 6-etinilimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato (A30, 1 g, 4,66 mmol) em EtOH:H2O(1:1) (15 ml) foi adicionado NaN3 (0,36, 5,60 mmol), CuI( 0,08, 0,466 mmol) e Iodometano (0,46 ml, 4,67 mmol). A solução resultante foi agitada em um micro-ondas durante 1 h. Após o término da reação, diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro,
filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna com MeOH a 5,0% em DCM como eluente para produzir 6-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I- 51 como um sólido branco. Rendimento: 0,30 g (18%) LC-MS (ES) m/z : 271,22 [M+H]+. Síntese de 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-52)
[00180] A uma solução de 6-etinilimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (A30, 1,0 g, 4,66 mmol) em EtOH:H2O (1:1) (15 ml) foi adicionado NaN3 (0,36 g, 5,60 mmol), CuI (0,08 g, 0,466 mmol) e 2-idopropano (0,46 ml, 4,67 mmol) e a solução resultante foi agitada em um micro-ondas durante 1 h. Após o término da reação diluída com DCM e lavada com água, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila a 0 a 60% em hexanos para produzir o composto 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxilato de etila I-52 como um sólido branco. Rendimento: 0,30 g (18%) LC-MS (ES) m/z : 271,22 [M+H]+. Síntese de 6-(metilcarbamoil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-53)
Etapa- 1; 6-amino-N-metilnicotinamida (A32)
[00181] A uma solução de ácido 6-aminonicotínico (A31, 1,0 g, 7,24 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (3,89 ml, 21,73 mmol) seguido de HATU (4,1 g, 10,86 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min, seguido de adição de metilamina (2,0 M em THF) (5,43 ml, 10,86 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 10% em diclorometano como eluente para produzir 6- 1mino-N-metilnicotinamida B18 como um sólido branco. Rendimento: 0,12 g (13%) LC-MS (ES) m/z : 150,12 [M+H]+. Etapa- 2: 6-(metilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxilato de etila (I-53)
[00182] A uma solução agitada de 6-amino-N- metilnicotinamida (A31, 0,9 g, 5,96 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado 3-Bromo piruvato de etila (A15, 1,12 ml, 8,94 mmol), seguido de NaHCO3 (1,0 g, 11,92 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 12 h a 100 oC e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com água e lavado com n-pentano e seco para produzir 6- (metilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I-53 como um sólido branco. Rendimento: 0,7 g, (50%).LC-MS m/z : 246,12 [M-H]-. Síntese de 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (I-54)
Etapa- 1: 6-nitroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (A34)
[00183] A uma solução agitada de 5-nitropiridin-2- amina (A33, 4,50 g, 32,37 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) foi adicionado 3-bromo piruvato de etila (A15, 6,31 ml, 48,56 mmol), seguido de NaHCO3 (5,43 g, 64,74 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 12 h a 100 oC e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com água e lavado com n-pentano e seco para produzir 6-nitroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila A34 como um sólido branco- sujo. Rendimento: 7,30 g, (96%).LC-MS m/z : 236,23 [M+H]+. Etapa- 2: 6-aminoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (A35)
[00184] A uma solução agitada de 6- nitroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A34, 7,30 g, 31,73 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado Pd/C (1,6 g, 15,86 mmol) sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada sob pressão de balão de H2à temperatura ambiente durante 4h. Após o término da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo foi lavado com n- pentano, seco para obter o composto 6-aminoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila A35 como um sólido verde. Rendimento: 4,50 g (70%) LC-MS (ES) m/z : 205,99 [M+H]+. Etapa- 3: 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (I-54)
[00185] A uma solução de 6-aminoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (A35, 0,50 g, 2,43 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C foi adicionado TEA (1,01 ml, 7,31 mmol) e cloreto de acetila (0,26 ml, 3,65 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após o término da reação diluída em DCM e lavada com água, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 6- aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I-55 como um sólido marrom. Rendimento: 0,40 g (66%) LC-MS (ES) m/z : 248,11 [M+H]+. Síntese de 6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (I-55)
[00186] A uma solução agitada de 6-aminopiridina- 3-sulfonamida (A36, 0,80 g, 4,62 mmol) e NaHCO3 (0,776 g, 9,24 mmol) em 1,4-dioxano, 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (2, 0,87 ml, 6,93 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 100°C durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para oferecer 6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-55) como um sólido marrom. Rendimento: 0,61 g (49%) LC-MS (ES) m/z = 270,08 [M+H]+. Síntese de 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-56)
Síntese de 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-56)
[00187] A uma solução de 6-aminoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (A35, 1,0 g, 4,87 mmol) em piridina (10 ml) cloreto de metano sulfonila (0,37 ml, 4,87 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o término da reação concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi dissolvido em DCM e lavado com água e seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para produzir 6- (metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I-56 como um sólido verde-claro. Rendimento: 0,70 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 284,08 [M+H]+. Síntese de 6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-57 & I-58) Etapa 1: Ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxílico (A37 e A38)
[00188] A uma solução agitada de 5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (A36, 4,5 g, 27,60 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) foi adicionado ácido 3-bromo-2-
oxopropanoico (A15, 6,87 g , 41,4 mmol) A mistura de reação foi aquecida a 100 oC durante 16 h. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com acetato de etila e seco para produzir ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico A37 e A38 como uma mistura marrom escuro. Rendimento: 7,0 g, (cru). LC-MS m/z : 229,96 [M-H]-. Etapa- 2: 6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-57 e I-58)
[00189] A uma solução agitada da mistura A37 e A38 (3, 4,5 g, 19,4mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado por gotejamento H2SO4 (10 ml) e a mistura de reação foi agitada a uma temperatura de 80 °C durante 16h. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi basificada com NaHCO3 Sat. a pH 8 a 9 e a camada aquosa foi extraída com MeOH a 10% em DCM e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 10% em diclorometano como eluente para produzir 6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxilato de metila I-57 e I-58 como um sólido rosa. Rendimento: 0,5 g, (10%).LC-MS m/z : 245,97 [M+H]+. Síntese de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxilato de etila (I-59) Etapa- 1: 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina-2- carboxilato de etila (A40)
[00190] A uma solução agitada de 5-bromopirimidin- 2-amina (A39, 1,0 g, 5,74 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado 3-bromo piruvato de etila (A15, 0,86 ml, 6,89 mmol) . A mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com água e lavado com n-pentano e seco para produzir 6- bromoimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etila A40 como um sólido marrom-claro. Rendimento: 1,50 g, (87%).LC-MS m/z : 268,20 [M-H]-. Etapa- 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxilato de etila (I-59)
[00191] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etila (A40, 0,5 g, 1,85 mmol) em 1,4-dioxano (300 ml) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato terc- butílico (A41, 0,57 g, 2,78 mmol) foi adicionado Na2CO3 (0,58 g, 5,57 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,21 g, 0,185 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 min, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila I-59 como um sólido marrom. Rendimento: 0,4 g (86%) LC-MS (ES) m/z : 272,31 [M+H]+.
Síntese de ácido (6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a] pirimidina-2-carboxílico (I61) Etapa 1: 1-metil-4-(tributilestanil)piridin-2(1H)- ona (A43)
[00192] A uma solução agitada de 4-bromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (A-42, 7,0 g, 37,23 mmol) em 1,4- dioxano (140 ml) e Bis(Tributildiestanho) (28,72 ml, 55,85 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (2,71 g, 3,72 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 1-metil-4- (tributilestanil)piridin-2(1H)-ona A43 como um líquido preto. Rendimento: 8,0 g (53%) LC-MS (ES) m/z : 400,17 [M+H]+. Etapa- 2: 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etila (I-60)
[00193] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etila (A40, 1,0 g, 3,70 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e 1-metil-4- (tributilestanil)piridin-2(1H)-ona (A43, 2,20 g, 5,55 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação foi adicionado dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II) PdCl2(PPh3)2 (0,25 g, 0,372 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 min, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etila I-141 como um sólido marrom. Rendimento: 0,45 g (63%) LC-MS (ES) m/z : 299,20 [M+H]+. Etapa 3: Ácido (6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (I61)
[00194] A uma solução agitada de 6-(1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2- carboxilato de etila (I-60, 0,45 g, 1,51 mmol) em 1,2 dicloroetano (10 ml) foi adicionado hidróxido de trimetil estanho Me3SnOH (0,81 g, 4,53 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16h. Após o término da reação, lavada com solução de KF saturada e o solvente orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e evaporado e o produto cru foi acidificado com 1N de HCl até pH 3 a 4 e concentrado para obter o produto desejado como um ácido 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico I-61 como um sólido branco. Rendimento: 0,45 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 271,09 [M+H]+. Síntese de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-62) Etapa- 1: 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de etila (A45)
[00195] A uma solução agitada de 5-bromopirazin-2- amina (A44, 2,0 g, 11,49 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) foi adicionado 3-bromo piruvato de etila (A15, 2,16 ml, 17,24 mmol), seguido de NaHCO3 (1,93 g, 22,98 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 12 h a 100 oC. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com água e lavado com n-pentano e seco para produzir 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de etila A45 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 2,20 g, (71%).LC-MS m/z : 270,05 [M+H]+. Etapa- 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-62)
[00196] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A45, 1 g, 3,70 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e DMF (1 ml) e 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (, 1,15 g, 5,55 mmol) foi adicionado Na2CO3 (1,17 g, 11,10 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado
[1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (0,27 g, 0,37 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de etila I-62 como um sólido marrom. Rendimento: 0,70 g (70%) LC-MS (ES) m/z : 272,26 [M+H]+. Síntese de 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-63) Etapa 1: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (B27)
[00197] A uma solução agitada de 4-boraneil-1- metilpiridin-2(1H)-ona (A42, 5,0 g, 41,33 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (15,74 g, 62,00 mmol) foi adicionado KOAc (8,10 g, 82,66 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N 2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (3,02 g, 4,13 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona A46 como um sólido marrom. Rendimento: 8,0 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 154,18 [M+H]+ (ácido borônico correspondente). Etapa- 2: 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-63)
[00198] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A45, 0,60 g, 2,22 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (A46, 1,04 g, 4,44 mmol) foi adicionado Na2CO3 (0,705 g, 6,66 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (0,16 g, 0,22 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila I-63 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,50 g (45%) LC-MS (ES) m/z : 299,16 [M+H]+. Síntese de 6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-64)
Etapa 1: 1-metil-5-(tributilestanil)piridin-2(1H)- ona (A48)
[00199] A uma solução agitada de 5-bromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (A47, 1,0 g, 5,37 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e tributildiestanho (2, 4,0 ml, 8,06 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (0,39 g, 0,537 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 5% como o eluente para produzir 1-metil-5- (tributilestanil)piridin-2(1H)-ona A48 como um líquido incolor. Rendimento: 0,90 g (42%) LC-MS (ES) m/z : 400,16 [M+H]+. Etapa-2: 6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (I64)
[00200] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A45, 1,0 g, 3,70 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) e 1-metil-5- (tributilestanil)piridin-2(1H)-ona (A48, 2,21 g, 5,55 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação foi adicionado dicloreto de
Bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(II) PdCl2(PPh3)2 (0,23 g, 0,37 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 min, então, agitada durante 6 h a 100°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 5% como o eluente para produzir 6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila I-64 como um sólido marrom. Rendimento: 0,19 g (18%) LC-MS (ES) m/z : 299,16 [M+H]+. Síntese de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila (I-67) Etapa- 1: 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxilato de etila (A50)
[00201] A uma solução agitada de 6-cloropiridazin- 3-amina (A49, 2,0 g, 15,43 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) foi adicionado 3-bromo piruvato de etila (A15, 2,32 ml, 18,51 mmol), seguido de NaHCO3 (1,94 g, 23,14 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 12 h a 100 oC. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com água e lavado com n-pentano e seco para produzir 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxilato 3 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 2,20 g, (64%).LC-MS m/z : 226,05 [M+H]+.
Etapa- 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila (I-67)
[00202] A uma solução agitada de 6- cloroimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila (A50, 1 g, 4,43 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e DMF (1 ml) e 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (A41, 1,38 g, 6,64 mmol) foi adicionado Na2CO3 (1,40 g, 13,29 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (0,32 g, 0,44 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina- 2-carboxilato de etila I-67 como um sólido marrom. Rendimento: 0,70 g (59%) LC-MS (ES) m/z : 272,26 [M+H]+. Síntese de 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila (I-68) Etapa-2: 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila (I-68)
[00203] A uma solução de 6-cloroimidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila (A50, 1 g, 4,43 mmol) em 1,4 -Dioxano (8 ml) foi adicionado 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (A48, 2,08 g, 8,86 mmol), Na2CO3 (1,16 g, 13,29 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min.
À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano PdCl2(dppf).DCM (0,15 g, 0,185 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C.
A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água.
O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida.
O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando MeOH-DCM a 0 a 10% como eluente para produzir 6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila 5 como um sólido branco.
Rendimento: 0,32 g, (18%). LC-MS (ES) m/z : 299,16 [M+H]+. Síntese de 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila (I-69)
Etapa- 1: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila (A51)
[00204] A uma solução agitada de 6- cloroimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila (A50, 1,5 g, 6,64 mmol) em 1,2-dimetóxi etano (30 ml) e H2O (6 ml) foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato terc-butílico (1, 3,08 g, 9,97 mmol) e Na2CO3 (2,11 g, 19,94 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano PdCl2(dppf).DCM (0,54 g, 0,664 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando MeOH a 0 a 10% em DCM como eluente para produzir 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxilato de etila A51 como um sólido marrom. Rendimento: 2,0 g (81%).LC-MS m/z: 370,98 [M-H]-. Etapa 2: 6-(1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila (A52)
[00205] A uma solução agitada de 6-(1-(terc- butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila (A51, 1,0 g, 2,68 mmol) em MeOH foi adicionado Pd/C a 10% (0,20 g) e a solução resultante foi agitada sob atmosfera de gás H2 durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com éter dietílico, decantado e seco para produzir 6-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxilato de etila A52 como um líquido amarelo. Rendimento: 1,0 g (95%) LC-MS (ES) m/z: 375,27 [M+H]+. Etapa 3: 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila (A53)
[00206] A uma solução de 6-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxilato de etila (A52, 1,0 g, 2,67 mmol) em DCM:TFA (1:1 10 ml) a solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi lavado com éter dietílico e seco para produzir 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila A53 como um sólido branco. Rendimento: 0,8 g, (cru).LC-MS (ES) m/z :275,22 [M+H]+. Etapa-4 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato de etila (I-69)
[00207] A uma solução agitada de 6-(piperidin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila (A53, 0,8 g, 2,91 mmol) e, (10 ml) foi adicionado TEA (2,03 ml, 14,58 mmol) e cloreto de acetila (0,312 ml, 4,37 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1h à temp. ambiente. Após o término da reação, diluída com H2O e extraída com DCM.
A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. A mesma foi triturada com n-pentano e seca para produzir 6-(1- acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de etila I-69 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,65 g (cru) LC-MS (ES) m/z: 317,23 [M+H]+. Síntese de 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-70) Etapa-1: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A54)
[00208] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A45, 0,50 g, 1,85 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato terc-butílico (0,86 g, 2,78 mmol) foi adicionado Na2CO3 (0,59 g, 5,57 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano PdCl2(dppf).DCM (0,15 g, 0,185 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila A54 como um sólido branco. Rendimento: 0,50 g (72%) LC- MS (ES) m/z : 373,06 [M+H]+. Etapa- 2: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A55)
[00209] A uma solução agitada de 6-(1-(terc- butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila (A54, 0,35 g, 0,942 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C (0,05 g, 0,471 mmol) sob atmosfera N2 e a mistura de reação foi agitada sob pressão de balão de H2 à temperatura ambiente durante 4h. Após o término da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo foi lavado com n-pentano seco para obter 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila A55 como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,27 g (77%) LC-MS (ES) m/z : 375,74 [M+H]+. Etapa- 3: 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxilato de etila (AA56)
[00210] A uma solução de 6-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de etila (A55, 0,25 g, 0,669 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C foi adicionado TFA (2,5 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com éter e seca para produzir o composto 6-(piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila B36 como um sólido marrom. Rendimento: 0,25 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 275,03 [M+H]+. Etapa- 4: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-70)
[00211] A uma solução de 6-(piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A56, 0,250 g, 0,914 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C foi adicionado TEA (0,31 ml, 2,28 mmol) e cloreto de acetila (0,10 ml, 1,37 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após o término da reação diluída em DCM e lavada com água, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de etila I-70 como um sólido marrom. Rendimento: 0,21 g (98%) LC-MS (ES) m/z : 317,12 [M+H]+. Síntese de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de etila (I-71)
[00212] A uma solução agitada de cloridrato de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (A45, 1 g, 3,70 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e cloridrato de 3,3-
difluoroazetidina (A56, 0,95 g, 7,40 mmol) foi adicionado Cs2CO3 (3,60 g, 11,10 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação foi adicionado Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd2(dba)3 (0,16 g, 0,18 mmol), e 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (0,10 g, 0,018 mmol) e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 min, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxilato de etila I-71 como um sólido marrom. Rendimento: 0,60 g (59%) LC-MS (ES) m/z : 283,26 [M+H]+
[00213] Os seguintes intermediários foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I-71. Intermediário Estrutura Massa I-72 282,3 I-73 246,3
I-74 278,3
I-75 289,3
I-76 276,3
I-77 279,3
Síntese de 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-78)
Etapa- 1: 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (BA59)
[00214] A uma solução agitada de ácido 3-nitro-1H- pirazol-5-carboxílico (A58, 25,0 g, 159,14 mmol) em Metanol (250 ml) foi adicionado por gotejamento SOCl2 (23,09 ml, 318,28 mmol) ml). A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 80°C. Após o término da adição de n-hexano (500 ml), o sólido foi precipitado, filtrado e seco sob pressão reduzida para produzir 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metila A59 como um sólido branco. Rendimento: 26,0 g (95%) LC-MS (ES) m/z : 170,14 [M+H]+. Etapa- 2: 3-amino-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (A60)
[00215] A uma solução agitada de 3-nitro-1H- pirazol-5-carboxilato de metila (A59, 25,0 g, 146,19 mmol) em metanol (500 ml) foi adicionado Pd/C (3,80 g, 36,54 mmol) sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada sob pressão de balão de H2à temperatura ambiente durante 4h. Após o término da reação, a mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo foi lavado com n-pentano seco para obter 3-amino-1H-pirazol-5-carboxilato de metila A60 como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 18,0 g (87%) LC-MS (ES) m/z : 142,16 [M+H]+. Etapa-3: 5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxilato de metila (A61)
[00216] A uma solução agitada de 3-amino-1H- pirazol-5-carboxilato de metila (A60, 22,0 g, 124,92 mmol) em 1,4-dioxano (440 ml) foi adicionado propiolato de metila (13,30 ml, 149,90 mmol) sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h. Após o término da mistura de reação, o solvente foi concentrado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica (100 a 200 mesh), EtOAc/n-Hexanos a 0 a 50% como o eluente para produzir 5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxilato de metila A61 como um sólido amarelo. Rendimento: 7,0 g (29%) LC-MS (ES) m/z : 194,13 [M+H]+. Etapa-4: 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxilato de metila (A62)
[00217] A uma solução agitada de 5-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (A61, 7,0 g, 36,25 mmol) em 1,4-dioxano (140 ml) foi adicionado oxibrometo fosforoso (51,90 g, 181,26 mmol) sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 4 h. Após o término da mistura de reação, o solvente foi concentrado até secar e basificado com 1M de solução de Na2CO3 até Ph-8, então, extraído com EtOAc, a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila A62 como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 3,0 g (32%) LC-MS (ES) m/z : 255,97 [M+H]+. Etapa-5: 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-78)
[00218] A uma solução agitada de 5- bromopirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (A62, 1,0 g, 3,92 mmol) em N,N-dimetil formamida (20 ml) foi adicionado 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metila (7, 1,10 ml, 7,84 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,074 g, 0,39 mmol), sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 h. Após o término da mistura de reação, bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc, a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/n-Hexanos a 0 a 50% como o eluente para produzir 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxilato de metila I-78 como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,25 g (26%) LC-MS (ES) m/z : Sem ionização.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,55 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). Síntese de 1-metil 5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato (I-79)
[00219] A uma solução agitada de 5- bromopirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (A62, 1 g, 3,90 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e DMF (1 ml) e 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (A41, 1,21 g, 5,85 mmol) foi adicionado Na2CO3 (1,24 g, 11,70 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (0,28 g, 0,39 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxilato de metila I-79 como um sólido marrom. Rendimento: 0,51 g (51%) LC-MS (ES) m/z : 258,26 [M+H]+. Síntese de 5-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-80)
[00220] A uma solução agitada de 5- bromopirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (A62, 1,0 g, 3,90 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e 1-metil-4- (tributilestanil)piridin-2(1H)-ona (A43, 2,33 g, 5,85 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação foi adicionado dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio(II) PdCl2(PPh3)2 (0,28 g, 0,392 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 min, então, agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 5-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila I-80 como um sólido marrom. Rendimento: 0,35 g (32%) LC-MS (ES) m/z : 285,20 [M+H]+. Síntese de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (I-81) Etapa-1: 3-bromo-2-oxobutanoato de metila (A64)
[00221] A uma solução agitada de CuBr2 (57,67 g, 258,6 mmol) em acetato de etila, 2-oxobutanoato de metila (A63, 15,0 g, 9,17 mmol) foi adicionado por dissolução em clorofórmio e a mistura de reação aquecida até 80°C durante 1,5 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de leito de celite e sílica. Então, o filtrado foi concentrado para obter o produto cru. Esse produto cru foi diluído com diclorometano e filtrado através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para oferecer 3-bromo-2-oxobutanoato de metila (2) como um líquido marrom. Rendimento: 23,0 g (85%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,31-5,26 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Etapa-2: 6-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de metila (65)
[00222] A uma solução agitada de 5-bromopirazin-2- amina (3, 4,0 g, 22,98 mmol) e NaHCO3 (5,79 g, 68,96 mmol) em 1,4-dioxano, 3-bromo-2-oxobutanoato de metila (A44, 26,89 g, 137,93 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 100°C durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o produto cru. Esse produto cru foi purificado por combiflsh usando acetato de etila a 25% em hexano como eluente. As frações desejadas concentradas sob pressão reduzida para oferecer 6-bromo-3- metilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila A65 como um sólido marrom. Rendimento: 1,3 g (20%) LC-MS (ES) m/z = 269,96 [M+H]+. Etapa-3: 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (I-81)
[00223] Uma solução agitada de 6-bromo-3- metilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (4, 0,7 g 2,59 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (5, 0,808 g, 3,88 mmol) e carbonato de sódio (0,824 g, 7,77 mmol) em dioxano : água (3:1) 17 ml foi desgaseificado com argônio durante 20 minutos. Então, dicloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,189 g, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 6 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com MeOH a 10% em DCM (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 3,5% em DCM como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para oferecer 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de metila I-81 como um sólido marrom. Rendimento: 0,36 g (50%) LC-MS (ES) m/z = 272,19 [M+H]+. Síntese de 3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (I-82) Síntese de 3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (I-82)
[00224] Uma solução agitada de 6-bromo-3- metilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (4, 0,7 g 2,59 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2(1H)-ona (3, 3,04 g, 12,96 mmol) e Fosfato de tripotássio (1,64 g, 7,7 mmol) em DMF: água (3:1) 12 ml foi desgaseificado com argônio durante 20 minutos. Então, dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,145 g, 0,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h. Após o término, o solvente foi evaporado da mistura de reação para obter o resíduo. Esse resíduo foi bruscamente arrefecido com água e extraído com IPA a 10% em CHCl3 (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 4,3% em DCM como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para oferecer 3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila I-82 como um sólido marrom. Rendimento: 0,61 g (79%) LC-MS (ES) m/z = 299,15 [M+H]+. Síntese de 3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (I-83) Etapa-1: 3-metil-6-(tributilestanil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de metila (2)
[00225] Uma solução agitada de 6-bromo-3- metilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (A65, 1,0 g, 3,7 mmol), hexabutildiestanho (2,83 ml, 5,5 mmol) em dioxano (10 ml), foi desgaseificada com argônio durante 30 minutos. Então, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,429 g, 0,37 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 2 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 2,3% em DCM como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para oferecer 3-metil-6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila A66 como um líquido gomoso marrom claro. Rendimento: 0,3 g (16,6%) LC-MS (ES) m/z = 482,25 [M+H]+. Etapa-2: 3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (I-83)
[00226] Uma solução agitada de 3-metil-6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metila (2, 0,3 g, 0,62 mmol) e 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)- ona (3, 0,141 g, 0,75 mmol) em dioxano 15 ml foi desgaseificada com argônio durante 20 minutos. Então, dicloreto de [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,045 g, 0,062 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para oferecer 3-metil-6-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxilato de metila I-83 como um sólido marrom. Rendimento: 0,2 g (71%) LC-MS (ES) m/z = 299,01 [M+H]+. Síntese de 6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxilato de etila (I-84) Etapa- 1: 6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de etila (3)
[00227] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila (3, 1 g,
3,70 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e DMF (1 ml) e ácido (4- cianofenil)borônico (2, 0,816 g, 5,55 mmol) foi adicionado K3PO4 (2,35 g, 11,10 mmol) dissolvido em H2O (2 ml). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min.
À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCl2(dppf) (0,27 g, 0,37 mmol), e a solução resultante foi adicionalmente purgada com gás N2 durante 10 minutos, então, agitada durante 16 h a 80°C.
A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com uma mistura de acetato de etila/água.
O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida.
O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila 3 como um sólido marrom.
Rendimento: 0,50 g (50%) LC-MS (ES) m/z : 293,26 [M+H]+. Síntese de 6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-84)
Etapa 1: 5-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridin-2- amina (A67)
[00228] A uma solução agitada de 5-bromopiridin-2- amina (A14, 2,0 g, 11,56 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 ml) foi adicionado NaH (óleo de parafina a 60%) (1,38 g, 34,68 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. Cloreto 4-metóxi benzílico (3,10 ml, 23,12 mmol) foi adicionado a °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após o término da reação, bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/n-hexanos a 0 a 30% como o eluente para produzir 5-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridin-2-amina A67 como um sólido branco. Rendimento: 4,0 g (85%) LC-MS (ES) m/z : 413,08 [M+H]+. Etapa 2: 3-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)piridin-3- il)oxetan-3-ol (A-68)
[00229] A uma solução agitada de 5-bromo-N,N- bis(4-metoxibenzil)piridin-2-amina (A-67, 3,0 g, 7,28 mmol) em THF seco (60 ml) foi adicionado por gotejamento n-BuLi (1,6 M de solução) (5,46 ml, 8,736 mmol) a -78°C sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1h. Uma solução de THF foi adicionada por gotejamento oxetan-3-ona (0,65 g, 8,736 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1h e a temperatura lentamente elevada à temperatura ambiente e, então, agitada durante 3 h. Após o término da mistura de reação, bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/n-hexanos a 0 a 30% como o eluente para produzir 3-(6-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-3-il)oxetan-3-ol A-68 como um sólido pegajoso amarelo. Rendimento: 1,40 g (48%) LC-MS (ES) m/z : 407,16 [M+H]+ Etapa 3: 3-(6-aminopiridin-3-il)oxetan-3-ol (A69)
[00230] A uma solução de 3-(6-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-3-il)oxetan-3-ol (A68, 5,30 g, 13,05 mmol) em DCM (20 ml) a 0 °C foi adicionado TFA (20 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com éter e seca para produzir 3-(6-aminopiridin-3-il)oxetan-3-ol A69 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 2,10 g (92%) LC-MS (ES) m/z : 167,18 [M+H]+. Etapa- 4: 6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-85)
[00231] A uma solução agitada de 3-(6- aminopiridin-3-il)oxetan-3-ol (B45, 2,1 g, 12,64 mmol) em 1,4- dioxano (40 ml) foi adicionado 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (2, 3,31 ml, 18,96 mmol), seguido de NaHCO3 (1,59 g, 18,96 mmol), A mistura de reação foi aquecida a 100 oC durante 16 h. após o término da mistura de reação, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com água e lavado com n-pentano e seco para produzir 6-(3- hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I-85 como um sólido marrom. Rendimento: 3,10 g, (67%).LC- MS m/z : 263,07 [M+H]+. Síntese de 3-fluoro-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-87)
[00232] A uma solução agitada de 5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-86, 1,0 g, 5,23 mmol) em acetonitrila (25 ml), foi adicionado 1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (4,63 g, 13,07 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70 oC durante 36 h. Após o término da reação, a mesma foi diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila a 0 a 30% em hexanos como eluente para produzir 3-fluoro-5-metilpirazolo[1,5-a] pirimidina-2-carboxilato de metila I-87 como um sólido amarelo. Rendimento: 0,3 g, (27%). LC-MS m/z : 210,07 [M+H]+. Síntese de 3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-88)
[00233] A uma solução agitada de 5- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (I-78, 0,60 g, 2,44 mmol) em acetonitrila (15 ml), foi adicionado 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (2,59 g, 7,32 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70 oC durante 36 h. Após o término da reação, a mesma foi diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila a 0 a 60% em hexanos como eluente para produzir 3-fluoro-5- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila I-88 como um sólido amarelo. Rendimento: 0,2 g, (31%). LC-MS m/z : 262,04 [M-H]-. Síntese de 6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-89)
[00234] A uma solução purgada de argônio de 6-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I- 17 0,1g, 0,35 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado PtO2 (10 %, em peso, 10mg). A mistura resultante foi agitada durante 16 h em uma autoclave à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite e concentrada. O produto cru foi purificado por purificador combi-flash com MeOH a 5 % em DCM como eluente para produzir o intermediário I-89 como um líquido oleoso marrom (50%). MS (ESI) m/z = 289,1 [M+H]+.
[00235] Os seguintes intermediários de éster foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I-89.
Intermediário Estrutura LC/MS_m/z_ Nº [M+H]+ I-90 195,1
I-91 209,2
I-92 209,2
I-93 271,2
I-94 271,2
I-95 237,2
I-96 262,9
I-97 275,2
I-98 235,2
I-99 225,1 Síntese de ácido 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (I-100)
[00236] A uma solução agitada de 6-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I56, 0,5 g, 1,76 mmol) em 10 ml de THF:H2O (1:1) foi adicionado LiOH.H2O (0,15 g, 3,52 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Então, o pH da mistura de reação foi colocado na faixa de 3 a 4 com 2N de HCl e extraída com uma mistura de DCM/metanol. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir I-100 como um sólido branco (0,42 g, 93%). MS (ESI) m/z = 257,1 [M+H]+.
[00237] Os seguintes intermediários de ácido foram sintetizados usando o protocolo exemplificado para I98.
Intermediário Estrutura LC/MS_m/z_ Nº [M+H] I-101 177,1
I-102 231,1
I-103 239,1
I-104 275,1
I-105 244,9
I-106 205,1
I-107 264,1
I-108 258,1
I-109 243,1
I-110 257,1
I-111 285,0
I-112 299,1
I-113 245,0
I-114 271,1
I-115 --
I-116 257,1
I-117 193,1
I-118 229,3
I-119 285,1
I-120 271
I-121 326,3
I-122 271,3
I-123 247,3
I-124 288,3
I-125 255,2
I-126 254,2
I-127 255,2
I-128 260,2
I-129 274
I-130 274
I-131 270,2
I-132 270,1
I-133 243,8
I-134 272,8
I-135 220,1
I-136 220,2
I-137 241,8
I-138 254,2
I-139 229,9
I-140 242,1
I-141 299,1
I-142 271,1
I-144 244,08
I-145 244,08
I-146 271,2
I-147 289,2
I-148 232,1
I-149 270,1
I-150 289,3
I-151 232,2
I-152 244,1
I-153 190,1
I-154 178,1
I-155 178,1
I-156 255,1
I-157 252,1
I-158 222,9
I-159 235,1
I-160 241,1
I-161 269,1
I-162 271,1
I-163 258,1
I-164 285,1
I-165 285,1
I-166 194,2
I-167 248,1
I-168 218,1
I-169 250,1
I-170 261,1
I-171 248,1
I-172 251,1
I-173 265,1
I-175 269,2
I-176 167,1
I-177 181,1
I-178 181,1
I-180 243,1
I-181 243,2
I-182 209,1
I-183 235,1 I-184 247,2 I-185 207,1 I-186 197,1 I-187 203,1 I-188 203,1 I-192 210,2 Síntese de ácido 6-propil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-189)
[00238] A uma solução de ácido 6- ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-187, 0,05 g, 0,24 mmol) em etanol (8 ml) foi adicionado Pd-C a 10 % (0,03 g) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. Após o término da reação [monitorada por LCMS], a mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado I-189 como um semissólido amarelo (0,055 g) que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z = 209,2 (M+H)+. Síntese de ácido 7-propil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-190)
[00239] A uma solução de ácido 7- ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I188, 0,1 g, 0,49 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionado Pd-C a 10 % (0,03 g) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. Após o término da reação [monitorada por LCMS], a mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto cru desejado I-191 como um semissólido amarelo que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional (0,09 g). MS (ESI) m/z = 209,1 (M+H)+. Síntese de ácido 7-isopropil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (I-192)
Etapa 1: Imidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etila (A71)
[00240] A uma solução de pirazin-2-amina (A70, 2,0 g, 2,10 mmol) e 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (A15, 3,0 ml, 2,30 mmol) em etanol (15,0 ml) foi adicionado HCl Conc. (1,0 ml) a 0 °C e agitada durante 12 h a 95 °C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida seguido de adição de água (10 ml), a mistura foi, então, extraída com DCM e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por purificador combi-flash com metanol a 3% em diclorometano como eluente para produzir o produto desejado A71 como um sólido amarelo (0,4 g, 10 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 192,1 (M+H)+. Etapa 2: 5, 6, 7, 8-tetra-hidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etila (A-72)
[00241] A uma solução de imidazo [1, 2-a] pirazina- 2-carboxilato de etila (A71, 0,25 g, 1,30 mmol) em metanol (15,0 ml) foi adicionado PtO2 (0,1 g). A mistura de reação foi, então, agitada 12 horas sob atmosfera de H2. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado A-72 como um óleo viscoso (0,22 g, 88 %).1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,71 (s l, 1H), 3,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 196,2 (M+H)+. Síntese de 7-isopropil-5, 6, 7, 8-tetra-hidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etila (A73)
[00242] A uma solução de 5, 6, 7, 8-tetra- hidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etila (A72, 0,2 g, 1,02 mmol) em metanol (10,0 ml) foi adicionada acetona (0,11 ml, 1,55 mmol) seguido de quantidade catalítica de ácido acético (0,1 ml) a 0 °C e agitada à mesma temperatura durante 30 min. Cianoboroidreto de sódio (0,13 g, 2,05 mmol) foi lentamente adicionado e o mesmo foi adicionalmente agitado durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida seguida de adição de água (10 ml) e, então, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por purificador combi-flash com metanol a 3% em diclorometano como eluente para produzir o produto desejado A73 como um óleo amarelo (0,21 g, 86 %).1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,03 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 2,81-2,87 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 238,2 (M+H)+. Síntese de ácido 6-fenil-5,6-di-hidro-8H- imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxílico (I-193) Etapa 1:6-fenilmorfolina-3-tiona (A75)
[00243] A uma solução agitada de 6-fenilmorfolin- 3-ona (A11, 3,5 g, 20,0 mmol) em 100 ml de THF seco, foi adicionado reagente de Lawsson (4,86 g, 12,0 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente, então, 6N de HCl (22,0 ml) foram adicionados e adicionalmente agitada durante mais 10 min. A mistura de reação foi concentrada e o concentrado foi agitado com uma mistura de DCM /NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por combiflash usando acetato de etila /hexano a 25% para produzir o produto B51 como um sólido branco-sujo (2,5 g, 65,7%). MS (ESI) m/z = 194,0[M+H] +. Etapa 2: 5-(metiltio)-2-fenil-3,6-di-hidro-2H-1,4- oxazina (A76)
[00244] A uma solução agitada de 6-fenilmorfolina- 3-tiona (B51, 1,0 g, 5,0 mmol) em 50 ml de DCM seco foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,3 g, 8,6 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada durante 1h à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida como solução saturada de K2CO3 (22,0 ml) a -10 oC e extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto B52 como um sólido amarelo (0,950 g, 88,78%). MS (ESI) m/z = 208,1[M+H] +. Etapa 3: Cloridrato de 6-fenil-5,6-di-hidro-2H-1,4- oxazin-3-amina (B53)
[00245] A uma solução agitada de 5-(metiltio)-2- fenil-3,6-di-hidro-2H-1,4-oxazina (B52, 0,950 g, 0,45 mmol) em 20 ml de MeOH (1,3 g, 8,6 mmol) foi adicionado cloreto de amônio (0,294 g, 0,55 mmol). A mistura de reação foi refluxada durante 2 h. Após o término da reação, a mesma foi concentrada para produzir A77 como um produto sólido branco-sujo (1,05 g) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z = 177,1[M+H] +. Etapa 4: 6-fenil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila (A78)
[00246] A uma solução agitada de cloridrato de 6- fenil-5,6-di-hidro-2H-1,4-oxazin-3-amina (A77, 0,65 g 0,30 mmol) em EtOH : dioxano (10:10 ml) foi adicionado bromopiruvato de etila A15 (0,5 ml, 0,36 mmol), seguido de NaHCO3 ( 0,772 g, 10,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 16 h a 100 oC e, então, concentrada. O concentrado foi lavado três vezes com 30 ml de acetato de etila/água (8: 2). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por combiflash usando acetato de etila/hexano a 25% para produzir A78 como um sólido pegajoso marrom (0,2 g). MS (ESI) m/z = 273,1[M+H] +.
Etapa 5: Ácido 6-fenil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxílico (I-193)
[00247] A uma solução agitada de 6-fenil-5,6-di- hidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila (A78, 0,2 g, 0,08 mmol) em 30 ml de MeOH:THF:H2O (1:1:1) foi adicionado LiOH.H2O (0,041 g, 10,0 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16h à temperatura ambiente e, então, evaporada até secar. O pH da solução aquosa foi ajustado para 4 usando dil HCl e, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado I-192 como um sólido amarelo pálido (0,2 g). MS (ESI): m/z = 245,0 [M+H]+. Síntese de ácido 6-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H- imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxílico (I193)
[00248] Com o uso do procedimento para a síntese de I193, o composto I194 foi sintetizado Síntese de (S)-1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (I-195) Preparado de acordo com os protocolos seguidos pelo composto I-2
[00249] Ademais, os compostos da Fórmula I foram preparados utilizando os intermediários acima. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 1)
[00250] A uma solução de ácido carboxílico (I-102, 0,2 g, 0,86 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado DIPEA (0,45 ml, 2,60 mmol) seguido de EDC.HCl (0,333 g, 1,73 mmol) e HOBt (0,266 g, 1,73 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h seguido de adição de 1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (I1, 0,179 g, 0,86 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h.
A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida.
O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 10% em diclorometano como eluente para produzir o produto desejado como um sólido branco (27 mg, 8 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9,23 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 10 Hz, 1H,), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,99 (d, J = 5,6Hz, 1H,), 4,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H,), 3,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H,), 3,61 (s, 2H), 3,47 - 3,43 (m, , 2H), (2 prótons são mesclados com pico de água-DMSO ), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 2H,), 2,77 - 2,73 (m, 1H), 2,69 - 2,65 (m, 1H); MS (ESI) m/z =419,2 [M+H]+. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 2)
[00251] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- (TFA salt): δ 8,33 (s l, 1H), 8,16-8,23 (m, 1H,excluiu o próton de TFA), 7,40 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,01-7,09 (m, 3H), 6,96-7,04 (m, 1H), 6,42-6,46 (m, 1H), 4,89-4,91 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 2H), 3,41-3,47 (m, 1H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) & 3 dos prótons alifáticos mesclados abaixo do pico de DMSO/H2O; MS (ESI) m/z =365,3 [M+H] +. N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1- hidroxietil)-7-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 3)
[00252] Rendimento de 5,8%. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 8,60 ( d, J = 6,8Hz, 1H), 8,28-8,37 (m, 2H), 7,82- 7,85 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,00-7,02 (m, 1H), 4,94 (s l,1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,55- 3,62 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 2,74-2,84 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 2H) & 2 dos prótons alifáticos mesclados com o pico de DMSO/H2O ; MS (ESI) m/z =445,2 [M+H] +.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 4)
[00253] Rendimento de 6 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,80 (s, 1H), 8,22 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,70-3,64 (m,1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 1,42- 1,38 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,15-1,10 (m, 1H),0,90-0,80 (m, 3H); MS (ESI) m/z =445,2 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 5)
[00254] 13,75 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,08 (s l, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,90-3,89 (m, 1H), 3,61(s, 2H), 3,47-3,43 (m, 1H), (2 H, próton mesclado com pico de DMSO/H2O ), 2,99 (t, J =6,8 Hz, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,73-2,64 (m, 3H), 1,84-1,78 (q, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z =461,1 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 6)
[00255] 25 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (s l,1H), 7,79 (d, J =9,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J =9,6 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 7,01 (d, J =6,8 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,61(s, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H) (4H, próton mesclado com pico de DMSO ), 2,83 (s, 2H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,67 (s, 3H); MS (ESI) m/z =433,0 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 7)
[00256] 3,2 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9,50 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (t, J =7,6 Hz,1H), 7,84 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 7,00 (d, J =6,8 Hz, 1H), 4,92 (d, J =4,4 Hz, 1H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,61(s, 2H), 3,47-3,44(m, 1H), 3,4 (m, 3H, próton mesclado com pico de DMSO/H2O ), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 2H); MS (ESI) m/z =487,1 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 8)
[00257] 10 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9,24 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (s l, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H),7,02-6,97 (m, 1H), 4,94 (s l, 1H), 3,96-3,87 (m,1H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 419,2. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metoxiimidazo [1,2a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 9)
[00258] 25%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,246 – 8,241 (m, 1H), 8,21 (s, 1H),8,19 – 8,16 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 – 7,04 (m, 4H), 7,00 – 6,99 (m, 1H), 4,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,90 – 3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58- 3,60 (m, 2H), 3,48 – 3,41 (m, 1H), 3,30 – 3,24 (m, 1H) (1 próton é mesclado com pico de água/DMSO ), 2,88 – 2,82 (m, 2H), 2,76 – 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H); MS (ESI) m/z =381,2 [M+H] +.
N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 10)
[00259] A uma solução agitada de ácido 6- fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I31, 0,1 g, 0,42 mmol) em DMF foi adicionado o composto (I1, 0,095 g, 0,46 mmol) seguido de DIPEA (0,3 ml, 1,72 mmol), HATU (0,18 g, 0,46 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por HPLC preparativa para produzir o Exemplo 10 como um sólido branco (0,02 g, 11%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,94 (s, 1H), 8,54 (l, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 7,50(t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 – 7,38 (m, 1H), 7,29-7,20(m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,58-4,47 (m, 21H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 3,45- 3,38 (m, 3H), 3,36–3,28 (m, 1H), 3,24–3,12 (m, 2H), 3,11-2,94 (m, 2H); MS (ESI) m/z=427,2 [M+H]+. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 11)
[00260] 15%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,90 (l, 1H), 8,33-8,26 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11-7,05 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 1H), 4,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,36-3,23 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 3H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 445,2 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-isopropilimidazo [1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 12)
[00261] 7%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,38 (s, 1H), 8,24 (s l, 2H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,89 (s l,1H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 3H), 2,96- 2,88 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 1,23 (d, J= 5,6 Hz, 6H);MS (ESI) m/z = 393,1[M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 13)
[00262] 22%). 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz, ppm):δ 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s l, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20- 7,10 (m, 3H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,23 (s l, 1H), 4,03 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,06- 2,96 (m, 3H), 2,88-2,78 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 431,2 [M+H]+. (S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 14)
[00263] 21%). 1H RMN (CDCl3-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (s l, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28- 7,24 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,29 (s l, 1H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 3H), 2,94-2,82 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 452,2[M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3,5-dimetil isoxazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 15)
[00264] 19,29%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,64 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H),7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 6,99 – 6,97 (m, 1H), 4,95 – 4,94 (m, 1H), 3,91–3,90 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,57 – 3,44 (m, 1H), (1 prótons são mesclados com pico de água-DMSO )2,83(s l, 2H), 2,48 (s, 4H), 2,25 (s, 3H); MS (ESI) m/z =446,2 [M+H] +.
(S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 16)
[00265] 9%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,65- 8,34 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 12Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 2,88- 2,80 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 445,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 17)
[00266] 10%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,90 (s, 1H), 8,33-8,26 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13-7,05 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 1H), 4,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,36-3,24 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,70- 2,62 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 445,2 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 18)
[00267] A uma solução agitada de ácido 6-(1- isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I39, 0,10 g, 0,35 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados o composto I2 (0,093 g, 0,45 mmol) e trietilamina (0,16 g, 1,65 mmol). Então, a mistura de reação foi resfriada até 0°C e T3P (0,28 g, 0,881 mmol) foi adicionado à mesma temperatura. A mistura de reação foi, então, agitada à TA durante 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna com coluna de gel de sílica usando metanol em DCM como o eluente para produzir o Exemplo 18 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 15,5 mg (9 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,80 (s, 1H), 8,27 (s l, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18(s,1H), 7,87 (s, 1H), 7,58-7,49(m, 2H), 7,09 (s, 3H), 7,02(s, 1H), 4,94 (s l, 1H), 3,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,63 (s,2H), 3,49-3,43 (m,1H), 2,84 (s, 4H), 2,16- 2,09 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 6H) (3 prótons são mesclados com pico de DMSO/H2O ); MS (ESI) m/z =473,3 [M+H]+. (S)-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida ( Exemplo 19)
[00268] 3,2%). 1H RMN (CD3OD-d6, 400 MHz, ppm):δ 8,44 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,10-7,07 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,94 (t, 2H, J = 10,4 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 3H), 2,72-2,71 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 433,2 [M+H]+. N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 20)
[00269] (3,2%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz)δ 8,68 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 7,01- 7,00 (m, 1H), 5,09-05,06 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,88-2,87 (m, 2H), 2,68- 2,64 (m, 2H), 2,53- 2,47 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H); MS (ESI) m/z =487,2 [M+H] +. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 21)
[00270] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 13,05 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29-8,23 (m, 3H), 7,94 (s l, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,96 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,36 Hz), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,97 (s l, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 5H). MS (ES) m/z : 417,12 [M+H]+ (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 22)
[00271] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 8,86 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,3 (s l, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,1 (s l, 3H), 7,03 (s l, 1H), 5,61 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,97-4,9 (m, 5H), 3,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,63 (s l, 2H), 3,5-3,44 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,85 (s l, 2H), 2,75-2,66 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 473,19 [M+H]+. (S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)- N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 23)
[00272] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,82 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57-8,52 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 4H), 5,92 (s l, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 4,62-4,52 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 3H), 4,23-4,11 (m, 2H), 3,55-3,43 (m, 3H), 3,32-2,94 (m, 5H), 1,83 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z : 514,26 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 24)
[00273] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9,79 (s l, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (s l, 2H), 7,85 (dd, J = 9,4, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 5,9 (s l, 1H), 4,6-4,52 (m, 2H), 4,43-4,33 (m, 2H), 4,25 (s l, 2H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,06- 3,02 (m, 1H), 1,4 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC-MS (ES) m/z : 461,16 [M+H]+. (S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 25)
[00274] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,4, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,1–7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,62 (s l, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,85-2,66 (m, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 1,35-1,3 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 459,14 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo-26)
[00275] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 4H), 4,99 (s l, 1H), 3,99-3,96 (dd, J = 7,28 Hz, 3,32 Hz, 3H), 3,78 (s l, 2H), 3,53-3,39 (m, 4H), 3,05-2,66 (m, 7H), 1,80 (d, J = 11,40 Hz, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 435,19 [M+H]+. (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 27)
[00276] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s l, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 9,44 Hz), 7,31 (d, 1H, 9,36 Hz), 7,18-7,04 (m, 4H), 5,16 (s l, 1H), 4,54 (m, 4H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 3H), 3,00-2,87 (m, 3H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,69-1,49 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 476,18 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 28)
[00277] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (m, 2H), 8,34 (m, 2H), 7,77 (dd, J1-3 = 9,4 Hz, J1-2 = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,03 (s l, 1H), 4,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,85 (s l, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,68 (s l, 5H), 2,54 (m, 1H). LC-MS (ES) m/z = 443,14 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 29)
[00278] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,8 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32 (s l, 2H), 8,01 (dd, J1-3 = 8,0 Hz, J1-2 = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J1-3 = 9,4 Hz, J1-2 = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,02 (s l, 1H), 5,0 (s l, 1H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,35 a 3,25 (m, 3H), 2,85 (s l, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 442,16 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 30)
[00279] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,1 (m, 4H), 5,0 (s l, 1H), 3,98 (s l, 1H), 3,66 (s l, 2H), 3,5-3,3 (m, 4H), 2,89 (s l, 4H), 2,69 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 443,23 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 31)
[00280] Rendimento: 0,05 g (8,2%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,32 (s l, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,1 (s l, 3H), 7,02 (s l, 1H), 4,98 (s l, 1H), 3,92 (s l, 1H), 3,64 (s l, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,32 (s l, 2H), 2,85 (s l, 2H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,7-2,66 (m, 4H). LC-MS (ES) m/z = 448 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 32)
[00281] LC-MS (ES) m/z : 462,16 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9,19 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, J = 5,64), 7,74 (d, 1H, J = 9,44 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,48 Hz), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,95 (s l, 1H), 3,92 (s l, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,44-3,30 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H) 2,33 (s, 3H). (S)-6-(5-cloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 33)
[00282] LC-MS (ES) m/z : 462,10 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,41 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 2,0 8Hz), 8,58 (s l, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 9,48 Hz), 7,28-7,17 (m, 4H), 5,93 (s l, 1H), 4,61- 4,52 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 3H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 34)
[00283] LC-MS (ES) m/z = 458,17 [M+H]+. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J1-3 = 9,4 Hz, J1-2 = 2,6 Hz, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,12 (s l, 4H), 6,53 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,02 (s l, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,92 (s l, 5H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 35)
[00284] LC-MS (ES) m/z : 458,16 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,10 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,10-7,09 (m, 3H), 7,03 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,61 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 4,96 (s l, 1H), 3,93 (d, J = 4,84 HZ, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,49-3,46 (m, 6H), 2,84- 2,76 (m, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 36)
[00285] LC-MS (ES) m/z : 432,11 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,09 (s l, 3H), 7,02 (s l, 1H), 4,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,62 (s l, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,32 (s l, 1H), 2,84 (s l, 2H), 2,77- 2,72 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 37)
[00286] LC-MS (ES) m/z : 432,39 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9,12 (s, 1H), 8,718 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,312 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,59 (s, 2H),
3,49-3,44 (m, 2H), 2,84-2,70 (m, 5H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,68 Hz, 6H). (S)-N2-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2,6- dicarboxamida (Exemplo 38)
[00287] LC-MS (ES) m/z : 408,01 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,11 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 4,08 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,0Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 3H), 2,69-2,50 (m, 3H). (S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 39)
[00288] LC-MS (ES) m/z : 406,14 [M+H]+ 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz, ppm)- δ 10,11 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s l, 1H), 7,50 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,64
Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 5,01 (s l, 1H), 3,97-3,42 (m, 5H), 2,89-2,66 (m, 5H), 2,08 (s, 3H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 40)
[00289] LC-MS (ES) m/z = 430,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (s l, 1H), 7,68-7,59 (m, 4H), 7,09 (s l, 3H), 7,02 (s l, 1H), 4,96 (s l, 1H), 3,92 (s l, 1H), 3,62 (s l, 2H), 3,48-3,45 (m, 1H), 2,84 (s l, 2H), 2,78-2,69 (m, 4H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 41)
[00290] LC-MS (ES) m/z : 444,15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s l, 1H), 7,51 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,99 (s l, 1H), 3,92 (s l, 1H), 3,65 (s l, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,85-2,58 (m, 6H).
((S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidina-2- carboxamida (Exemplo 42)
[00291] LC-MS (ES) m/z : 420,21 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,66 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,36Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 12,04 Hz, 6,04Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,08- 7,02 (m, 4H), 4,97 (s l, 1H), 3,94 (s l, 1H), 3,63 (s l, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,82-2,66 (m, 6H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 43)
[00292] LC-MS (ES) m/z : 433,25 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 8,68 (s l, 1H), 8,26 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,28-7,09 (m, 4H), 5,92 (s l, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,52-4,39 (m, 1H), 4,25 (s l, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76- 3,69 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 44)
[00293] LC-MS (ES) m/z : 459,26 [M+H]+ 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz, ppm) δ 9,46 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,39 (s l, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,08- 7,02 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,92 HZ, 1H), 3,62 (d, J = 3,16 Hz, 2H), 3,57-3,47 (m, 5H), 3,31-3,26 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 4H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 45)
[00294] LC-MS (ES) m/z : 432,17 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,48 (dd, J = 12,24 Hz, J = 5,24 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 4H), 4,97 (d, J = 3,72Hz, 1H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,58- 3,43 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,57-2,49 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 46)
[00295] LC-MS (ES) m/z : 432,16 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,47 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 8,35 (dd, J = 10,24 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,97 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 47)
[00296] LC-MS (ES) m/z : 459,24 [M+H]+ 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz, ppm) δ 9,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 11,72 Hz, 5,52 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 4H), 7,01 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,12 Hz, 1,52 Hz, 1H), 4,96 (s l, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,84 (d, J = 4,84 Hz, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 48)
[00297] LC-MS (ES) m/z : 459,19 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 8,69 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 10,20 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 3H), 7,02 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,88 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 4,44 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,84 (d, J = 4,88 Hz, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,54-2,5 (m, 2H). (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 49)
[00298] LC-MS (ES) m/z : 477,26 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 8,50 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,96 (s l, 1H), 4,52 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,31- 3,07 m, 3H), 2,83-2,61 (m, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,92 (t, J =
11,56 Hz, 2H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,07-1,02 (m, 1H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida (Exemplo 50)
[00299] LC-MS (ES) m/z = 420,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s l, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,5 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 4H), 5,93 (s l, 1H), 4,6-4,52 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,25 (s l, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,33 (s l, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 51)
[00300] LC-MS (ES) m/z : 459,23 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,99 (s, 1H), 8,51 (s l, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01-7,98 (dd, J = 9,48 Hz, 2,04 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 4,98 (s l, 1H), 3,93 (s l, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,85-2,67 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 2H).
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 52)
[00301] LC-MS (ES) m/z : 477,32 [M+H]+ 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz, ppm) δ 9,11 (s, 1H), 8,66 (s l, 1H), 8,47 (d, J = 4,64 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 4H), 5,90 (s l, 1H), 4,59-4,38 (m, 2H), 4,23 (s l, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,34-2,92 (m, 8H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,61-1,49 (m, 1H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 53)
[00302] LC-MS (ES) m/z = 420,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,61 (s l, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,1-7,0 (m, 4H), 4,97 (s l, 1H), 3,94 (s l, 1H), 3,63 (s l, 2H), 3,5-3,35 (m, 2H), 2,84 (s l, 2H), 2,76-2,63 (m, 2H), 2,54 (s l, 1H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 54)
[00303] LC-MS (ES) m/z: 434,21 [M-H]+ 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz, ppm)- δ 8,48 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H), 4,97 (d, J=4,64 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,48 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 2,32 Hz, 2H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,36 (t, J = 5,96 Hz, 1H), 2,84-2,67 (m, 7H), 2,58-2,49 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 55)
[00304] LC-MS (ES) m/z : 380,25 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 8,83 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 5,44 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,68 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,35-3,21 (m, 1H), δ 2,83 (d, J = 5,04 Hz, 2H), 2,78-2,66 (m, 5H), 2,61-2,45 (m, 5H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 56)
[00305] LC-MS (ES) m/z = 366,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,34 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,1 (s l, 3H), 7,03 (s l, 1H), 4,97 (s l, 1H), 3,93 (s l, 1H), 3,64 (s l, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,84 (s l, 4H), 2,72 (s l, 2H), 2,53 (s, 3H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 57)
[00306] LC-MS (ES) m/z = 366,19 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,47 (s l, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,11-7,01 (m, 4H), 5,0 (s l, 1H), 3,94 (s l, 1H), 3,67 (s l, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 2,85 (s l, 4H), 2,56 (s l, 2H), 2,42 (s, 3H).
(S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 58)
[00307] LC-MS (ES) m/z : 443,16 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,78 (s, 1H), 8,41 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 5H), 4,96 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 24,6 Hz, 12,32 Hz, 4H), 3,91 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,48-3,28 (m, 2H), 2,84-2,49 (m, 6H). (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 59)
[00308] LC-MS (ES) m/z : 442,23 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,20 (dd, J = 10,96 Hz, 5,56 Hz,1H), 8,15 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,10- 7,08 (m, 4H), 7,02 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 6,97-6,95 (dd, J = 9,72 Hz, 1,96 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 24,28 Hz, 12,16 Hz, 4H), 3,90 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 3,66-
3,62 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxamida (Exemplo 60)
[00309] LC-MS (ES) m/z : 420,20 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,24 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 10,76 Hz, 5,48 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 3,97- 3,93 (m, 1H), 3,62 (d, J = 6,16 HZ, 2H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,59- 2,32 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 61)
[00310] LC-MS (ES) m/z : 423,24 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (s l, 1H), 7,57 (d, J = 3,56 Hz, 2H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,96 (s l, 1H), 4,79 (d, J = 6,84 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 6,56 Hz, 2H),
3,92 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 3,62 (s l, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,84 (s l, 2H), 2,79-2,66 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 62)
[00311] LC-MS (ES) m/z : 432,25 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,82 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (s l, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 4,94 (s l, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,63 (s l, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 2,83- 2,67 (m, 4H), 2,54-2,50 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 63)
[00312] LC-MS (ES) m/z : 459,29 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,01 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 9,76 Hz, 1H), 7,87-7,78 (dd, J = 6,88 Hz, 7,28 Hz, 2H), 7,24-7,00 (m, 7H), 4,95 (s, 1H), 3,95 (d, J = 5,20 HZ, 1H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,49-3,31 (m, 5H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,67- 2,58 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 64)
[00313] LC-MS (ES) m/z = 446,34 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,45 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,1 (s l, 3H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,98 (s l, 1H), 3,95-3,93 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,63 (s l, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,85 (s l, 2H), 2,79 (s l, 4H), 2,71 (s l, 1H), 2,56 (s l, 1H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 65)
[00314] LC-MS (ES) m/z = 473,38 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,5-3,44 (m,
4H), 3,37-3,35 (m, 1H), 2,84 (s l, 5H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 66)
[00315] LC-MS (ES) m/z = 473,35 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,49-8,45 (m, 2H), 8,2 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 4H), 6,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,63 (s l, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,85 (s l, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,55-2,53 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 67)
[00316] LC-MS (ES) m/z : 384,26 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 8,66 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,01-7,00 (d, J = 6,20 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 4,08 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 11,12 Hz, 5,48 Hz, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,38-3,31
(m, 1H), 2,82 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 2,76-2,71 (m, 3H), 2,62 (m, 4H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 68)
[00317] LC-MS (ES) m/z : 438,30 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,13 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 8,53 (s l, 1H), 7,60 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,07-6,98 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,72 Hz, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,62 (d, J = 6,36 HZ, 2H), 3,57-3,43 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,77- 2,67 (m, 4H), 2,59-2,49 (m, 2H). (S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 69)
[00318] LC-MS (ES) m/z : 406,31 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,16 (dd, J = 11,24 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,86-6,83 (dd, J = 9,68 Hz, 1,88 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 10,80 Hz, 5,20 Hz, 1H), 3,81-3,77
(m, 4H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 2,83-2,65 (m, 4H), 2,56-2,49 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H). N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 70)
[00319] LC-MS (ES) m/z : 438,40 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,15 (dd, J = 10,36 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 7,15-7,01 (m, 5H), 5,53-5,39 (m, 1H), 4,95 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 3,62-3,55 (m, 3H), 3,49-3,23 (m, 5H), 2,83- 2,64 (m, 6H), 2,282,17 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 71)
[00320] LC-MS (ES) m/z : 449,45 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,17 (dd, J = 12,52 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,68 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,49- 3,43 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,04 (s, 4H), 2,83-2,79 (m, 3H), 2,76-2,64 (m, 3H), 2,49-2,45 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 72) 3
[00321] LC-MS (ES) m/z : 436,35 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,19 (dd, J = 8,96 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,14-7,01 (m, 5H), 4,95 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 11,0 Hz, 5,40 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 4,56 Hz, 4H), 3,65- 3,57 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,03 (d, J = 4,12 Hz, 4H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,54- 2,44 (m, 2H). N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 73)
[00322] LC-MS (ES) m/z : 439,39 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,76 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 10,76 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 4H), 5,52-5,39 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 10,60 Hz, 3,89 Hz, 2H), 3,69-3,59 (m, 3H), 3,58-3,35 (m, 4H), 2,83 (d,
J = 5,28 Hz, 2H), 2,78- 2,66 (m, 3H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,28- 2,23 (m, 2H). (S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 74)
[00323] LC-MS (ES) m/z : 453,30 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,37 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 10,80 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,10-7,00 (m, 4H), 4,98 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 4,20 Hz, 2H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 75)
[00324] LC-MS (ES) m/z : 459,23 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,99 (s, 1H), 8,51 (s l, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01-7,98 (dd, J = 9,48 Hz, 2,04 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 4,98 (s l, 1H), 3,93 (s l, 1H), 3,67-3,62
(m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,85-2,67 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 2H). N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 76) Etapa 1: (4S,5S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5- dicarboxilato de dietila (A82)
[00325] À solução agitada de (2S, 3S)-2,3-di- hidroxisuccinato de dietila (A81, 10,0 g, 48,50 mmol) em tolueno foi adicionado PTSA (1,84 g, 4,80 mmol), e 2,2- dimetoxipropano (2, 15,4 ml, 63,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 1h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 seguido de água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e filtrada. A camada orgânica foi concentrada para obter (4S,5S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietila A82 como um óleo marrom pálido. Rendimento: 9,0g, (75%). LC-MS (ES) m/z : 247,26
[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,87-4,82 (m, 2H), 4,11- 4,08 (q, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,1 (t, 3H). Etapa 2: Ácido (4S,5S)-5-(etoxicarbonil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico (A83)
[00326] À solução agitada de (4S,5S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietila (A82, 9,0 g, 36,50 mmol), em 1,4-dioxano (60 ml) e água (60 ml) foi adicionado por gotejamento 1N de solução aq. de NaOH (55,0 ml, 54,80 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 4h. Após o término da reação, a mistura de reação foi lavada com DCM. A camada aquosa foi acidificada usando HCl conc.a pH 2 a 3. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter ácido (4S,5S)-5- (etoxicarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico A83 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 6,0 g, (75%). LC-MS (ES) m/z : 217,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s l, 1H), 4,71-4,69 (m 2H), 4,19-4,14 (q, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (t, 3H). Etapa 3: (4S,5S)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etila (A84)
[00327] À solução agitada de ácido (4S, 5S)-5- (etoxicarbonil)-2, 2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico (A83, 6,0g, 27,40 mmol) em DCM (60 ml) à temperatura ambiente foi adicionado DMAP (0,33g, 2,70 mmol), e T3P (24,70 ml, 82,4 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 min à temperatura ambiente. 1, 2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolina (A1, 4,4 g, 32,90 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi diluída com DCM e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por combiflash com EA/hexanos a 0 a 30% como eluente. As frações foram concentradas para obter (4S,5S)-2,2- dimetil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3- dioxolano-4-carboxilato de etila A84 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 2,40 g, (26%). LCMS (ESI): m/z: 334,16 [M+H] +. Etapa 4: ((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (A85)
[00328] À solução agitada de (4S,5S)-2,2-dimetil- 5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano- 4-carboxilato de etila (A84, 2,30g, 6,80 mmol) em THF seco a 0°C foi adicionado por gotejamento LAH (5,10 ml, 10,30 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 60 °C durante 1h. Após o término da reação, a mesma foi resfriada até a temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução salina aquosa gelada de Rochelle. A mistura bruscamente arrefecida foi filtrada em leito de celite e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seguida de solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o ((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol A85 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 1,3 g, (72%). LCMS (ESI): m/z, 278,19 [M+H] +. Etapa 5: ((4S, 5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4- metilbenzenossulfonato (A86)
[00329] À solução agitada de ((4S, 5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metanol (A85, 1,3 g, 4,60 mmol) em THF e piridina a 0 °C foi adicionado TsCl (1,30 g, 7,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi evaporada para obter o produto cru. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado subsequentemente com 1M de HCl aquoso frio, solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por combiflash em gel de sílica com gradiente usando EA/hexanos a 20 a 30% para produzir o ((4S,5S)-5-((3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metanol A86 como um óleo amarelo pálido que se transforma em um sólido a baixas temperaturas. Rendimento: 0,9 g, (45%). LCMS (ESI): m/z 432,08 [M+H] +. Etapa 6: 2-(((4S,5S)-5-(azidometil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (A87)
[00330] À solução agitada de 2-(((4S,5S)-5- (azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (A86, 0,9 g, 2,0 mmol) em DMF foi adicionado NaN3 (0,20 g 3,10 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 70°C durante 16 h. Após o término da reação, a massa de reação foi diluída com EtOAc, lavada subsequentemente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por combiflash em gel de sílica com eluição gradiente de EA/hexanos a 20 a 30% para produzir 2-(((4S,5S)-5-(azidometil)-2,2-
dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina A87 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 0,40 g, (66%). LCMS (ESI): m/z, 304,0[M+H] +. Etapa 7: ((4S, 5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A88)
[00331] A uma solução de ((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil 4-metilbenzenossulfonato (A87, 0,50 g,1,60 mmol) em metanol foi adicionado Pd/C (50% de umidificação), e a mistura de reação foi mantida sob atmosfera de hidrogênio (30 psi) durante 1 h. Após o término da reação, a massa de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para obter ((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metanamina A88 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 0,40 g, (90%).. LCMS (ESI): m/z 277,06 [M+H] +. Etapa 8: N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A89)
[00332] A uma solução agitada de ácido 6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-102, 0,10 g, 0,46 mmol) em DMF (2,0 ml) foi adicionada ((4S, 5S)- 5-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metanamina (A88, 0,13 g, 0,46 mmol) a 0°C foi adicionado HATU (0,26 g, 0,70 mmol), e DIPEA (0,25 ml, 1,40 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir a N-(((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida A89 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 0,2 g, (90%). LCMS (ESI): m/z 489,18 [M+H] +. Etapa-9: N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 76)
[00333] À solução agitada de N-(((4S,5S)-5-((3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (12, 0,2 g, 0,40 mmol) em MeOH (3 ml) e 1,4-dioxano (2,0 ml) foram adicionados por gotejamento 4N de HCl a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi concentrada para remover o solvente e basificada usando solução aquosa de amônia e extraída com MeOH/DCM a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada e triturada com éter e pentano e seca para produzir N-((2S,3S)-4-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido bege. Rendimento: 0,120 g (65%). LCMS (ESI): m/z 449,2, [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 4H), 4,87 (s l 1H), 4,60 (s l, 1H), 3,72-3,65 (m , 4H), 3,52 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,79-2,49 (m, 7H). N-((2R,3R)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 77)
Etapa 1: (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5- dicarboxilato de dietila (A91)
[00334] À solução agitada de (2R, 3R)-2,3-di- hidroxisuccinato de dietila (A90, 20,0 g, 97,0 mmol) em tolueno foi adicionado PTSA (1,84 g, 9,70 mol), e 2,2-dimetoxipropano (2, 15,4 ml, 126,10 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 1h. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 1h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 seguido de água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e filtrada. A camada orgânica foi concentrada para obter (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5- dicarboxilato de dietila A91 como um óleo marrom pálido. Rendimento: 18,0 g, (75%). MS (ESI): massa m/z 247,2 [M+H] + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,87-4,82 (m, 2H), 4,11-4,08 (q, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,1 (t, 3H). Etapa 2: Ácido (4R,5R)-5-(etoxicarbonil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico (A92)
[00335] À solução agitada de (4R,5R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietila (A91, 18,0 g, 73,40 mmol), em 1,4-dioxano (130 ml) e água (130 ml) foi adicionado por gotejamento 1N de solução aq. de NaOH (110,0 ml, 110,0 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 4h. Após o término da reação, a mistura de reação foi lavada com DCM. A camada aquosa foi acidificada usando HCl conc.a pH 2 a 3. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter ácido (4R,5R)-5- (etoxicarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico A92 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 8,0 g, (50%). LC-MS (ES) m/z : 217,10 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s l, 1H), 4,71-4,69 (m, 2H), 4,19-4,14 (q, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (t, 3H). Etapa 3: (4R,5R)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etila (A93)
[00336] À solução agitada de ácido (4R, 5R)-5- (etoxicarbonil)-2, 2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico (A92, 5,0 g, 22,9 mmol) em DCM (50 ml) à temperatura ambiente foi adicionado DMAP (0,27 g, 2,2 mmol), e T3P (20 ml, 34,3 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente. 1, 2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolina (5, 3,60 g, 27,4 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi diluída com DCM e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por combiflash com Ea/hexanos a 0 a 30% como eluente. As frações foram concentradas para obter (4R,5R)-2,2- dimetil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3- dioxolano-4-carboxilato de etila A93 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 3,0 g, (39%). LCMS (ESI): massa m/z: 334,30 [M+H] +. Etapa 4: ((4R,5R)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (A94)
[00337] À solução agitada de (4R,5R)-2,2-dimetil- 5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano- 4-carboxilato de etila (A93, 3,8 g, 11,30 mmol) em THF seco a 0°C foi adicionado LAH (8,5 ml, 17,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 60 °C durante 1h. Após o término da reação, a mesma foi resfriada até a temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução salina aquosa gelada de Rochelle. A mistura bruscamente arrefecida foi filtrada em leito de celite e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seguida de solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o ((4R,5R)-5- ((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metanol A94 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 2,10 g, (67%). LCMS (ESI): massa m/z 278,30 [M+H] +. Etapa 5: ((4R, 5R)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4- metilbenzenossulfonato (A95)
[00338] À solução agitada de ((4R, 5R)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metanol (A94, 2,0 g, 7,20 mmol) em piridina a 0°C foi adicionado TsCl (2,0 g, 10,80 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi evaporada para obter o produto cru. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado subsequentemente com 1M de HCl aquoso frio, solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por combiflash em gel de sílica com gradiente usando EA/hexanos a 20 a 30% para produzir o ((4R,5R)-5-((3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil 4-metilbenzenesulfonato A95 como um óleo amarelo pálido que se transforma em um sólido a baixas temperaturas. Rendimento: 0,7 g, (22%). LCMS (ESI): m/z 432,1 [M+H] +. Etapa 5: 2-(((4R,5R)-5-(azidometil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (A96)
[00339] À solução agitada de 2-(((4R,5R)-5- (azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (A945, 0,7 g, 1,62 mmol) em DMF foi adicionado NaN3 (0,15g, 2,40 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 70°C durante 16 h. Após o término da reação, a massa de reação foi diluída com EtOAc, lavada subsequentemente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por combiflash em gel de sílica com eluição gradiente de EA/hexanos a 20 a 30% para produzir 2-(((4R,5R)-5-(azidometil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina A96 como um óleo amarelo pálido. (0,25g, 52%). LCMS (ESI): massa; m/z , 304,17 [M+H] +.
Etapa 6: ((4R, 5R)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A97)
[00340] A uma solução de ((4R,5R)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil 4-metilbenzenossulfonato (A96, 0,25 g,0,8mmol) em metanol foi adicionado Pd/C (50% de umidificação), e a mistura de reação foi mantida sob atmosfera de hidrogênio (30 psi) durante 1 h. Após o término da reação, a massa de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. A camada orgânica de metanol foi concentrada para obter ((4R,5R)-5- ((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metanamina A97 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 0,2 g, (90%). LCMS (ESI): massa; m/z 277,2[M+H] +. Etapa 7: N-(((4R,5R)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A98)
[00341] A uma solução agitada de ácido 6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-102, 0,16 g, 0,70 mmol) em DMF (3,0 ml) foi adicionada ((4R, 5R)- 5-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metanamina (A97, 0,2 mg, 0,70 mmol) a 0°C foi adicionado HATU (0,41 g, 1,0 mmol), e DIPEA (0,3 ml, 2,10 mmol). ). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir a N-(((4R,5R)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-
carboxamida A98 como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 0,30 g (88%). LCMS (ESI): massa, 488,2; m/z 489,2, [M+H] +. Etapa-8: N-((2R,3R)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 77)
[00342] À solução agitada de N-(((4R,5R)-5-((3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (A98, 0,3g, 0,60 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados por gotejamento 4N de HCl a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação, a mesma foi concentrada para remover o solvente e basificada usando solução aquosa de amônia e extraída com MeOH/DCM a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada e triturada com éter e pentano e seca para produzir N-((2R,3R)-4-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,10 g (95% LCMS (ESI): m/z 449,13 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 10,64 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 4H), 4,87 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 3,70-3,61 (m , 5H), 3,55-3,49 (m, 1H), 2,79-2,49 (m, 6H). N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 78)
Etapa 1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (A99)
[00343] A uma solução de ácido 6-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-113, 0,12 g, 0,49 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (0,25 ml, 1,47 mmol) seguido de HATU (0,28 g, 0,73 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de ((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A89, 0,13 g, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por coluna combi-flash usando MeOH/DCM a 0-10% como o eluente para produzir N-(((4S,5S)-5- ((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida A99 como um sólido branco. Rendimento: 0,20 g, (83%). LC-MS (ES) m/z : 503,23 [M+H]+. Etapa 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
[00344] A uma solução agitada de N-(((4S,5S)-5- ((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-
dioxolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A99, 0,20 g 0,39 mmol) em MeOH (3 ml) a 0°C, 4N de HCl em dioxano foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4h.
Após o término, o solvente foi evaporado da mistura de reação para obter o resíduo.
Esse resíduo foi bruscamente arrefecido com solução de NaHCO3 e extraído com acetato de etila (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru.
Esse produto cru foi lavado com éter dietílico e seco para produzir N-((2S,3S)-4-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco.
Rendimento: 0,011 g (6%) LC-MS (ES) m/z = 463,18 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9,38 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 4H), 4,87 (s, 1H), 4,58 9s, 1H), 3,72-3,50 (m, 5H), 2,80 (s, 2H), 2,68 (d, J = 2,72 Hz, 2H), 2,50-2,32 (m, 5H). N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 79)
Etapa 1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-
((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida(3)
[00345] A uma solução de ácido (R)-6-(1-(tetra- hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (I-141, 0,13 g, 0,471 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,25 ml, 1,41 mmol) seguido de HATU (0,268 g, 0,706 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de ((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A89, 0,140 g, 0,471 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 0 a 10% em diclorometano como eluente para produzir N-(((4S,5S)-5-((3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida A100 como um sólido branco. Rendimento: 0,22 g (83%) LC-MS (ES) m/z : 557,53 [ M+H]+ Etapa 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3- il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
[00346] A uma solução de N-(((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A100, 0,22 g, 39,49 mmol) em Metanol (4 ml) foram adicionados 4M de HCL em Dioxano (2 ml) a 0°C . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi basificada com NaHCO3 sat até pH-10 e a camada aquosa extraída por DCM e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 0 a 10% em diclorometano como eluente para produzir N-((2S,3S)- 4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6- (1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,10 g (49%). LC-MS (ES) m/z : 517,11 [ M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 11,40 Hz, 5,32Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 4H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,88 (s l, 1H), 4,59 (s l, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,87- 3,81 (m, 1H), 3,72-3,50 (m, 5H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,79-2,66 (m, 5H), 2,49-2,32 (m,3H). N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 80) Etapa 1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (3)
[00347] A uma solução de ácido 6-(1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-131, 0,15 g, 0,55 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado DIPEA
(0,27 ml, 1,67 mmol) seguido de HATU (0,250 g, 0,66 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de ((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A89, 0,15 g, 0,55 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 0 a 10% em diclorometano como eluente para produzir N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida A101 como um sólido branco. Rendimento: 0,22 g (75%) LC-MS (ES) m/z : 528,53 [ M+H]+ Etapa 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
[00348] A uma solução de N-(((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A101, 0,22 g, 0,41 mmol) em Metanol (4 ml) foram adicionados 4M de HCL em Dioxano (2 ml) a 0°C . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi basificada com NaHCO3 sat até pH-10 e a camada aquosa extraída por DCM e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 0 a 10% em diclorometano como eluente para produzir N-((2S,3S)- 4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-
(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,032 g (18%). LC-MS (ES) m/z : 488,0 [ M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25-8,22 (dd, J = 11,07 Hz, 5,68 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,04 Hz,1H), 4,87 (s, 1H), 4,58 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 5H), 3,49 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,72 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 4,48 Hz, 2H), 2,63-2,50 (m, 1H). N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 81) Etapa-3:N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A102)
[00349] A uma solução de ácido 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-109, 0,20 g, 0,82 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,43 ml, 2,47 mmol) seguido de HATU (0,47 g, 1,23 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de ((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A89, 0,27 g, 0,99 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 0 a 10% em diclorometano como eluente para produzir N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida A102 como um sólido branco. Rendimento: 0,30 g (72%) LC-MS (ES) m/z : 501,24 [ M+H]+ Etapa 4: N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
[00350] A uma solução de N-(((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (A102, 0,30 g, 0,60 mmol) em Metanol (4 ml) foram adicionados 4M de HCL em Dioxano (2 ml) a 0°C . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi basificada com NaHCO3 sat até pH-10 e a camada aquosa extraída por DCM e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 0 a 10% em diclorometano como eluente para produzir N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3- di-hidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,06 g (21%). LC-MS (ES) m/z : 461,0 [ M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,82 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 4H), 4,87 (d, J = 5,68 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 1H),
2,89 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,66-2,61 (m, 1H). (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 82)
[00351] LC-MS (ES) m/z : 449,24 [M+H]+ 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz, ppm) δ 8,85 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 5,24 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 5,92 (s l, 1H), 4,55- 4,51 (m, 1H), 4,34-4,21 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,23-3,08 (m, 4H). (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 83)
[00352] LC-MS (ES) m/z = 438,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,49 (s l, 1H), 8,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,0 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,98 (s l, 1H), 3,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,58 (s l, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,36 (s l, 1H), 2,84 (s l, 2H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,54 (s l, 2H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 84)
[00353] LC-MS (ES) m/z = 438,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s l, 2H), 7,03 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 4,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,59 (s l, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 2,84 (s l, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,55 (s l, 2H). (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 85)
[00354] LC-MS (ES) m/z : 477,32 [M+H]+ (S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 86)
[00355] LC-MS (ES) m/z : 401,43 [M+H]+ 6-(difluorometil)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 87)
[00356] LC-MS (ES) m/z : 405,46 [M+H]+ (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 88)
[00357] LC-MS (ES) m/z : 433,27 [M+H]+ 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz, ppm) δ 9,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,69 (s l, 1H), 7,45 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,06-6,97 (m, 4H), 4,70 (d, J = 15,76 Hz, 1H), 4,06-3,86 (m, 3H), 3,72-3,57 (m, 3H), 2,69-2,32 (m, 6H), 1,89-1,77 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 89)
[00358] LC-MS (ES) m/z = 434,21 [M+H]+. Nota : o composto é rotamérico, dois conjuntos de picos apareceram. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 & 9,26 (s, 1H), 9,17 & 9,11 (s, 1H), 8,53 & 8,43 (s, 1H), 7,08 & 7,03 (s l, 3H), 6,94 & 6,91 (s l, 1H), 4,93 & 4,85 (s l, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 2H), 3,64 (s l, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 3,26 (s l, 1H), 3,1 (s, 1H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,56 (s l, 3H), 2,37 (s l, 2H). À temperatura mais elevada: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,2 (s l, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,05 (s l, 4H), 4,63 (s l, 1H), 4,06 (s l, 2H), 3,82-3,35 (m, 6H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,65 (s l, 3H). (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 90)
[00359] LC-MS (ES) m/z : 434,24 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,38 (s l, 1H), 7,52 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 5H), 5,72 (s l, 1H), 4,40 (s l, 3H), 3,72- 3,60 (m, 2H), 3,44-3,15 (m, 9H).
(R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 91)
[00360] LC-MS (ES) m/z = 434,24 [M+H]+. Nota : o composto é rotamérico, dois conjuntos de picos apareceram. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 & 8,73 (s, 1H), 8,51 & 8,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,74 & 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,08-6,86 (m, 4H), 4,96 & 4,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,12-3,86 (m, 2H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,65-3,41 (m, 4H), 3,23 (s l, 1H), 3,1 (s, 2H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,36-2,34 (m, 1H). À temperatura mais elevada: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,35 (s l, 1H), 7,61 (s l, 1H), 7,05-6,9 (s l, 4H), 4,64 (s l, 1H), 4,05 (s l, 2H), 3,75-3,39 (m, 4H), 3,31-3,14 (m, 4H), 2,67 (s l, 3H). (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 92)
[00361] LC-MS (ES) m/z : 446,28 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,00 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,08-.93 (m, 4H), 5,01 (s l, 1H), 4,11-4,0 (m, 2H), 3,84 (s,
3H), 3,80-3,63 (m, 2H), 3,48 (d, J = 7,32 Hz, 3H), 3,37-3,26 (m, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,81-2,57 (m, 4H), 2,40-2,32 (m, 2H). (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 93)
[00362] LC-MS (ES) m/z = 473,38 [M+H]+. Nota : o composto é rotamérico, dois conjuntos de picos apareceram. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 & 9,2 (s, 1H), 9,23 & 9,08 (s, 1H), 8,39 & 8,3 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19-6,82 (m, 6H), 6,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 & 4,84 (s l, 1H), 4,12- 4,01 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,47-3,4374 (m, 4H), 3,1 (s l, 2H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s l, 2H), 2,39-2,37 (m, 2H). (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 94)
[00363] LC-MS (ES) m/z = 473,38 [M+H]+. Nota : o composto é rotamérico, dois conjuntos de picos apareceram. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 & 9,04 (s, 1H), 8,99 & 8,71 (s, 1H), 8,44-8,27 (m, 2H), 7,98 (s l, 1H), 7,08-6,92 (m, 4H),
6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,0 & 4,84 (s l, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,64 (s l, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,49- 3,44 (m, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,59 (s l, 2H), 2,39 (s l, 2H). (R)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 95)
[00364] LC-MS (ES) m/z : 467,36 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,23-9,13 (s l, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,08- 6,89 (m, 4H), 4,98 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,81-2,58 (m, 5H), 2,39-2,32 (m, 2H). Síntese de N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)amino)-2-hidroxipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 96) Etapa 1: Preparação de N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden- 2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A106)
[00365] A uma solução de ácido 6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-102,
0,1 g, 0,43 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados 1-amino-3- ((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)propan-2- ol (I3, 0,17 g, 0,52 mmol), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (0,124 g, 0,651 mmol), N,N-Diisopropiletilamina (0,17 g, 13,03 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,088 g, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada e basificada com solução de bicarbonato de sódio, então, extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura e seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto cru. O composto foi purificado usando cromatografia em coluna com o uso de acetato de etila/hexano a 50 % como eluente para render A106 como uma massa pegajosa amarela (0,08 g, 34,33 %). MS (ESI) m/z = 539,2 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden- 2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 96)
[00366] Uma solução de N-(3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A102, 0,08 g, 0,148 mmol) em ácido trifluoroacético (1 ml) foi aquecida a 120 °C durante 2 h em um micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada, basificada com solução de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida para render o produto cru. O composto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 7% como eluente para render o Exemplo 96 do título como um sólido branco (0,0085 g, 13,7 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9,26 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (s l, 1H), 7,78 (s, J = 9,2 Hz1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,08-7,07 (m, 2H), 4,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,65-3,64 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 419,2 [M+H]+. N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 97) Etapa 4: N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4- metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (7)
[00367] A uma solução de ácido 6-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-123, 0,30 g, 1,21 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado DIPEA (0,60 ml, 3,63 mmol) seguido de HATU (0,55 g, 1,45 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de 1-amino- 3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)propan- 2-ol (I-3, 0,59 g, 1,81 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2-
hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (A107) como um sólido branco. Rendimento: 0,35 g, 53%). LC-MS (ES) m/z : 555,19 [M+H]+ Etapa 5: N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)- 2-hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida
[00368] A uma solução de N-(3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A107, 0,20 g, 0,36 mmol) em TFA (4 ml). A mistura de reação foi agitada em um micro-ondas a 120 °C. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado. O produto cru obtido foi purificado por HPLC prep. para produzir N-(3-((2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida Exemplo 97 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,045 g (30%) LC-MS (ES) m/z : 435,20 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,43 (s, 1H), 8,32 (s l, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,08 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,92 Hz, 2H), 5,43 (s l, 1H), 3,96 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 3,80 (s l, 1H), 3,67 (s l, 1H), 3,44-3,32 (m, 5H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,81-2,67 (m, 5H), 1,77 (d, J = 11,36 Hz, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H).
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 98) Etapa 1: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A108)
[00369] A uma solução de ácido 6-(1- acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I- 124, 0,75 g, 2,61 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado DIPEA (1,4mL, 7,83 mmol) seguido de HATU (1,48 g, 3,91 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de 1-amino-3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4- metoxibenzil)amino)propan-2-ol (I-3, 1,28 g, 3,91 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida A108 como um sólido amarelo (0,80 g, 53%). LC-MS (ES) m/z : 496,24 [M+H]+ Etapa 2: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida
[00370] A uma solução de 6-(1-acetilpiperidin-4- il)-N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-
2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A108, 0,140 g, 0,235 mmol) em TFA (2 ml). A mistura de reação foi agitada em um micro-ondas a 120 °C. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado. O produto cru obtido foi purificado por HPLC prep. para produzir 6-(1-acetilpiperidin- 4-il)-N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida Exemplo 98 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,035 g (30%) LC-MS (ES) m/z : 476,25 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,44 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 9,02 Hz, 5,04Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,20- 7,13 (m, 4H), 5,43 (s l, 1H), 4,53 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 4,84 HZ, 1H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,38-3,11 (m, 5H), 2,89-2,60 (m, 7H), 2,03 (s, 3H), 1,86 (t, J = 13,32 Hz, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H). N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 99) Etapa 3: N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4- metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A109)
[00371] A uma solução de ácido 6-(1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-132, 0,28 g, 1,03 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado DIPEA (0,51 ml, 3,11 mmol) seguido de HATU (0,46 g, 1,23 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de 1-amino-3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4- metoxibenzil)amino)propan-2-ol (5, 0,50 g, 1,54 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(4- metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (A109) como um sólido branco-sujo (0,15 g, 25%). Etapa 4: N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)- 2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
[00372] A uma solução de N-(3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(4-metoxibenzil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (A109, 0,150 g, 0,235 mmol) em TFA (4 ml). A mistura de reação foi agitada em um micro-ondas a 120 °C. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado. O produto cru obtido foi purificado por HPLC prep. para produzir N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6- (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida Exemplo 99 como um sólido branco- sujo. Rendimento: 0,025 g (21%) LC-MS (ES) m/z : 458,0 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,14 (s, 1H), 8,56 (s l, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,12 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,44 Hz, 5,36Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,62-6,60 (dd, J = 7,04 Hz, 1,72 Hz,1H), 5,76 (s l, 1H), 4,01 (s l, 2H),
3,46 (s, 3H), 3,42-3,40 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,89 (t, J = 11,80 Hz, 1H). Síntese de N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 1-hidroxibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 100)
[00373] A uma solução de ácido 6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-102, 0,043 g, 0,18 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,19 g, 0,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 ºC durante 15 minutos. 2,4,6- Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (0,07 g, 0,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação e, ainda, a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 0 ºC. Sal de TFA de 2-amino-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)butan- 1-ol (I4, 0,299 g, 2,475 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada à TA ou 16 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água gelada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada para obter o resíduo cru. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila/n-hexano como eluente para produzir N-(4-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)-6- (trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco-sujo. (0,01 g , 11% ). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz,
ppm):δ 9,26 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,20 – 8,09 (m, 1H), 7,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,13 – 6,99 (m, 4H), 4,86 (s, 1H), 4,12 – 3,97 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,05 – 1,99 (m, 2H), 1,33 (s, 1H), 0,86 (d, 1H, J = 6 Hz); MS (ESI) m/z = 433,2 [M+H]+. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5,6,7,8 tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 101)
[00374] Exemplo 101 como um sólido branco-sujo. (0,025 g, 14,5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 3H), 6,98-7,00 (m, 1H), 4,84 (d, J = 4,4Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,6Hz, 2H), 3,79- 3,83 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,16-3,22(m, 1H), 2,80-2,81 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 3H), 2,40-2,45 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 4H). LC-MS (ES) m/z = 355,5 [M+H] +. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 102)
[00375] O Exemplo 102 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 1 começando do ácido (I- 177, 0,15 g, 0,83 mmol) e (I1, 0,15g, 0,7 mmol) como um sólido branco-sujo. (0,015 g, 5,8%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06-7,07 (m, 3H), 7,00-7,04 (m, 1H), 4,86 (s l, 1H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,81-3,82 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 2H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,16- 3,22 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 4H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 1,44-1,54 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4Hz, 3H)- 2 dos prótons alifáticos mesclados. MS (ESI) m/z = 369,3 [M+H] +. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 103)
[00376] O Exemplo 103 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 1 começando do ácido (I- 178, 0,15 g, 0,83 mmol) e (I1, 0,15 g, 0,7 mmol) como um sólido branco-sujo (0,02 g, 6,6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (s l, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,02-7,09 (m, 1H), 4,83 (s l, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 3,82 (s l, 2H), 3,59 (s l, 1H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,18-3,21 (m, 1H), 2,76-2,87 (m, 2H), 2,59-2,72 (m, 5H), 2,02-2,05 (m, 2H), 1,89- 1,90 (m, 1H), 1,44-1,54 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 369,2 [M+H] +.
6-ciclopropil-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 104)
[00377] O Exemplo 104 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 1 começando do ácido (I- 185, 0,29 g, 1,4 mmol) e (I2, 0,29 g, 1,4 mmol) como um sólido branco-sujo (0,01 g, 8,7%). O composto foi isolado como sal de TFA visto que TFA foi usado como um dos eluentes. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,79 (l, 1H), 8,2 (l, 1H), 7,75 (l, 1H), 7,27– 7,18 (m, 4 H), 5,80 (l, 1H), 4,52 (l, 1H), 4,36 (l, 1H), 4,17 (l, 2H), 3,78 – 3,73 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,25 – 3,32 (m, 1H), 3,14 – 2,89 (m, 4H), 2,75 (l, 1H), 2,01 (l, 1H), 1,69 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 1,22 (l, 1H), 0,68 (l, 1H), 0,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 0,21 (t, 2H, J = 9,6 Hz). MS (ESI) m/z = 395,2 (M+H)+. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 105)
[00378] A uma solução agitada de ácido 7-propil- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I- 191, 0,09 g, 0,43 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado o composto (I1, 0,095 g, 0,46 mmol) seguido de DIPEA (0,22 ml, 1,29 mmol), HATU (0,24 g, 0,64 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por HPLC preparativa para produzir um sólido branco (0,05 g, 29 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,42 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 4H), 6,98-7,02 (m, 1H), 4,85 (s l, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 1H merged with DMSO-H2O pico), 2,65-2,82 (m, 5H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,50- 1,65 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,10-1,20 (m, 1H), 0,90-0,92 (m, 3H), 0,65-0,75 (m,1H), 0,41-0,43 (m, 1H), 0,16-0,17 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 397,2 (M+H)+. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 106)
[00379] O Exemplo 106 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I- 189, 0,05 g, 0,24 mmol) e (I-1, 0,74 g, 0,36 mmol) como um sólido branco-sujo (0,007 g, 7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,91 (s l, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 3H), 5,40- 5,82 (s l, 1H), 3,90-4,30 (m, 3H), 3,52-3,72 (m, 2H), 3,20- 3,49 (m, 2H abaixo do pico de DMSO-H2O ), 2,65-2,83 (m, 5H), 1,81-2,06 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,30- 1,40 (m, 2H), 0,83-0,94 (m, 3H), 0,65-0,75 (m,1H), 0,41-0,45 (m, 1H), 0,20-0,21 (m, 1H): MS (ESI) m/z = 397,3 (M+H)+.
(R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metóxi -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 107a) e (S)-N-((S)-3-(3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metóxi- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 107b)
[00380] O Exemplo 107a e 107b foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I-186, 0,4 g, 2,0 mmol) e (I2, 0,516 g, 2,0 mmol) como sólidos brancos após a purificação através de HPLC preparativa usando uma coluna quiral Exemplo 107a (0,020 g, 5,1 %) e Exemplo 107b (0,045 g, 12,5 %). Exemplo 1077a
[00381] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,08 – 7,06 (m, 3H), 7,00 – 6,99 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,08 – 4,00 (m, 2H), 3,83 – 3,82 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,39 – 3,18 (m, 4H), 2,86 – 2,80 (m, 2H), 2,76 – 2,61 (m, 4H), 2,48 – 2,41 (m, 2H)2,11 – 2,05 (m, 1H), 1,94 – 1,90 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 385,2[M+H]+. Exemplo 107b
[00382] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (s l, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,07 (s l, 3H), 7,00 (s l, 1H), 4,89 (s l, 1H), 4,04 (s l, 2H), 3,82 (s l, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,45 – 3,18 (m, 6H), 2,84 –2,67 (m, 6H), 2,11 – 2,10 (m, 1H), 1,94 – 1,87 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 385,2[M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 108)
[00383] O Exemplo 108 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I- 178, 0,44 g, 2,12 mmol) e (I2, 0,52 g, 2,54 mmol) como um sólido branco-sujo (0,125 g, 15%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,60-4,46 (m, 1H), 4,42- 4,28 (m, 2H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 3H), 3,42-3,24 (m, 4H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,69-1,50 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z = 397,3 [M+H]+. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 109)
[00384] O Exemplo 109 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I- 180, 0,1 g, 0,41 mmol) e (I1, 0,13 g, 0,61mmol) como um sólido branco-sujo (0,016 g, 9,5%). O composto foi isolado como sal de TFA visto que TFA foi usado como um dos eluentes.1H RMN (400
MHz, DMSO-d6): (TFA salt) δ 9,76 (s l, 1H), 8,31 (s l, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 4H), 7,23-7,25 (m, 4H), 7,15-7,19 (m, 1H), 5,83(s l, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,13-4,18(m, 2H), 4,03-4,074 (m, 2H), 3,26-3,45 (m, 6H), 3,07-3,11 (m, 4H), 2,92- 2,95(m, 2H). MS (ESI) m/z = 431,3 [M+H] +. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 110)
[00385] O Exemplo 110 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I- 181, 0,26 g, 1,074 mmol) e (I1, 0,243 g, 1,182 mmol) como um sólido branco (0,225 g, 49%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s l, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,31-7,21 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,24- 4,15 (m, 1H), 4,06 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 3,50- 3,42 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H). MS (ESI) m/z =431,2 [M+H]+. N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 111)
[00386] O Exemplo 11 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I- 180, 0,1 g, 0,41 mmol) e (I1, 0,1 g, 0,49 mmol) como um sólido branco (0,044 g, 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,86 (s l, 1H), 4,28- 4,20 (m,1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,24-3,12 (m, 3H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 4H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H). MS (ESI) m/z =435,2 [M+H]+. N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxamida ( Exemplo 112)
[00387] O Exemplo 112 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I- 193, 0,2 g, 0,8 mmol) e (I2, 0,329 g, 1,6 mmol) como um sólido branco (0,033 g, 9,3 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 3H), 7,07 (s l, 3H), 7,00 (s l, 1H), 5,01 - 4,99 (m, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 3H), 4,37 – 4,34 (m, 1H), 3,98 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,82 (s l, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,36 - 3,22 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 3H), 2,77 - 2,64 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 433,4[M+H] +. N-(3-(3, 4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-isopropil-5, 6, 7, 8-tetra-hidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxamida (Exemplo 113)
[00388] O Exemplo 113 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 105 começando do ácido (I- 192, 0,1 g, 0,47 mmol) e (I1, 0,12 g, 0,574 mmol) como um sólido branco (0,02 g, 10 %). 1H RMN (, 400 MHz, CDCl3): δ 7,41- 7,42 (m, 2H), 7,10-7,12 (m, 3H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,59-3,67 (m, 3H), 3,40-3,47 (m,1H), 2,89-2,96 (m, 6H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 6,4 Hz, 2H),1,13 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z = 398,0 (M+H)+. N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 114)
[00389] A uma solução agitada de ácido 6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (I-178, 0,64 g, 2,74 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado (S)-1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)propan-2-ol (I2, 0,68 g, 3,28 mmol) e trietilamina (1,14 ml, 8,21 mmol). Então, a mistura de reação foi resfriada até 0°C e T3P (2,78 ml, 4,38 mmol) foi adicionado à mesma temperatura. A mistura de reação foi, então, agitada à TA durante 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada por Pré-HPLC para produzir o Exemplo 114 como um sólido branco (0,032 g, 3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,8 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,10-6,98 (m, 4H), 4,85 (s l, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,97 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,24- 3,12 (m, 3H), 2,88-2,78 (m, 4H), 2,69-2,61 (m, 3H), 2,2-2,12 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 423,2 [M+H]+. N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 115)
[00390] O Exemplo 15 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 114 começando do ácido (I- 89, 0,1 g, 0,39 mmol) e (I2, 0,1 g, 0,46 mmol) como um sólido branco (0,017 g, 10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10-7,04 (m, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,28-4,18 (m,1H), 3,94 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,88- 3,80 (m,1H), 3,60 (s, 2H), 3,42-3,16 (m, 5H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H). MS (ESI) m/z =449,2 [M+H]+. N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxamida (Exemplo 116)
[00391] A uma solução agitada de ácido 6-(4- fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-2- carboxílico (11, 0,3 g 1,14 mmol) em DMF (4 ml), HATU (0,652 g, 1,71 mmol) e DIPEA (0,99 ml, 5,72 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos.
Então, (S)-1-amino-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (12, 0,353 g, 1,71 mmol) foi adicionado por dissolução em DMF (2 ml) e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente durante 16 h.
Após o término, o solvente foi evaporado da mistura de reação para obter o resíduo.
Este resíduo foi diluído em água e extraído com MeOH a 10% em DCM (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru.
Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 5,0% em DCM como eluente.
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida e novamente purificadas por HPLC prep para oferecer N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)- 6-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina- 2-carboxamida como um sólido branco-sujo.
Rendimento: 0,062 g (12%) LC-MS (ES) m/z = 451,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,14 (s l, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 2H), 7,29-7,17 (m, 6H), 5,87 (s l, 1H), 5,06-4,92 (m, 3H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 3H), 4,17 (s l, 2H), 4,03 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,68 (s l, 1H), 3,32 (s l, 3H), 3,21-3,08 (m, 2H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 117) Etapa 1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (A110)
[00392] A uma solução agitada de ácido 6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (I-183A, 0,4 g 1,69 mmol) em DMF (3 ml), HATU (0,966 g, 2,54 mmol) e DIPEA (0,88 ml, 5,08 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Então, ((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metanamina (A89, 0,467 g, 1,69 mmol) foi adicionado por dissolução em DMF (2 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 4,5% em DCM como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para oferecer N-(((4S,5S)-5-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-
il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (A110) como um sólido gomoso marrom. Rendimento: 0,42 g (48%) LC-MS (ES) m/z = 493,28 [M+H]+. Etapa 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
[00393] A uma solução agitada de N-(((4S,5S)-5- ((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (3, 0,4 g 0,81 mmol) em MeOH (3 ml) a 0°C, 4N de HCl em dioxano foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após o término, o solvente foi evaporado da mistura de reação para obter o resíduo. Esse resíduo foi bruscamente arrefecido com solução de NaHCO3 e extraído com acetato de etila (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi lavado com éter dietílico e em uma bomba de alto vácuo para oferecer N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-di- hidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,124 g (32%) LC-MS (ES) m/z = 453,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,09-7,0 (m, 4H), 4,8 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 12,0, 4,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,43-3,4 (m, 1H), 3,21- 3,19 (m, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,78 (s l, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,62-2,6 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,93-1,9 (m, 1H).
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida- Isômero-1 (Exemplo 118B) Etapa-1: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metila (I196A e I196B)
[00394] A uma solução de 6-(piperidin-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metila (I-, 1,20 g, 4,55 mmol) em DCM (25 ml) a 0 °C foi adicionado TEA (1,90 ml, 13,67 mmol) e cloreto de acetila (0,48 ml, 6,82 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após o término da reação diluída em DCM e lavada com água, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru que foi purificado por HPLC prep para produzir 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metila 6 como um sólido branco. Rendimento: 0,25 g (15%) LC-MS (ES) m/z : 306,12 [M+H]+. que foi purificado por HPLC quiral para produzir 6-(1- acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de metila I196 : I196A e I196B & 2 como um sólido branco. (Pico-1) Rendimento: 0,090 g e (Pico- 2) Rendimento: 0,12 g. Etapa 2: ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I197A)
[00395] A uma solução agitada de 6-(1- acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de metila (I196A, 0,09 g, 0,29 mmol) em (6 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,022 g, 0,92 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3h à temp. ambiente. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter um produto cru como um ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico I197A como um sólido branco. Rendimento: 0,09 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 292,16 [M+H]+ Etapa 3: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 118A)
[00396] A uma solução de ácido 6-(1- acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (I197A, 0,09 g, 0,30 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado DIPEA (0,15 ml, 0,90 mmol) seguido de HATU (0,12 g, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)-1-amino-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (8, 0,092 g, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida 118A como um sólido branco (0,015 g, 8%). LC-MS (ES) m/z : 480,37 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 7,79 (s l, 1H), 7,44 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 4H), 4,89 (s l, 1H), 4,42 (d, J = Hz, 1H), 4,11-4,07 (dd, J = 7,84 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,64 Hz, 2H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,59 (s l, 2H), 3,38-3,19 (m, 2H), 3,00- 2,93 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 5H), 2,46-2,32 (m,4H), 1,98 (s, 4H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,23-1,02 (m, 3H). Etapa 4: ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico ( I197B)
[00397] A uma solução agitada de 6-(1- acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de metila (I196B, 0,12 g, 0,393 mmol) em (6 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,028 g, 1,18 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3h à temp. ambiente. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter um produto cru como um ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico I197B como um sólido branco. Rendimento: 0,12 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 292,16 [M+H]+. Etapa 5: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 118B)
[00398] A uma solução de ácido 6-(1- acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hodroimidazo[1,2-
a]piridina-2-carboxílico (I197B 0,12 g, 0,41 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado DIPEA (0,20 ml, 1,23 mmol) seguido de HATU (0,17 g, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)-1-amino-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (8, 0,120 g, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida Exemplo 118B como um sólido branco (0,025 g, 13%). LC-MS (ES) m/z : 480,34 [M+H]+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 7,82 (s l, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,91 (s l, 1H), 4,42 (d, J = 12,20 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 3,71- 3,61 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,07-2,77 (m, 5H), 2,66-2,59 (m, 5H), 1,98 (m,4H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,23-1,10 (m, 3H). N--3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo-119)
[00399] A uma solução agitada de ácido 6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (I-187, 0,2 g 0,85 mmol) em DMF (3 ml), HATU (0,487 g, 1,28 mmol) e DIPEA (0,74 ml, 4,27 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos.
Então, (S)-1-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ol (I-5, 0,225 g, 1,02 mmol) foi adicionado por dissolução em DMF (2 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.
Após o término, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru.
Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 3,0% em DCM como eluente.
As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para oferecer N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco.
Rendimento: 0,20 g (53%) LC-MS (ES) m/z = 437,28 [M+H]+. Nota : o composto é rotamérico, dois conjuntos de picos apareceram. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 5,56 (s l, 1H), 4,75 (s l, 1H), 4,29 (s l, 1H), 4,03 (s l, 1H), 3,93 (s l, 2H), 3,73 (s l, 1H), 3,57 (s l, 2H), 3,47 (s l, 1H), 3,13 (s l, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,76 (s l, 4H), 2,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 2,15 (s l, 1H), 1,87 (s l, 1H). À temperatura mais elevada: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (s, 1H), 7,08 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 7,01 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,93 (s l, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,84 (s l, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,53 (s l, 1H), 3,12 (s l, 2H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 5H), 2,5 (s, 3H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 1H). (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 120A e 120B) Etapa-:1 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (2)
[00400] A uma solução agitada de 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (0,7 g, 2,58 mmol) em MeOH (25 ml) foi adicionado formiato de amônio (0,48 g , 7,76 mmol), seguido de Pd/C a 10% (0,21 g). A mistura de reação foi aquecida durante 16 h a 100 oC. Após o término da reação, a mistura foi filtrada em leito de celite e lavada com EtOAC. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por HPLC prep quiral para produzir 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila I97A e B como um sólido branco. Rendimento: I97A 0,12g, (17% ) & I97B 0,08g, (11%). LC-MS m/z: 275,17 [M+H]+. Etapa 2: ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-184-A)
[00401] A uma solução agitada de 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-
carboxilato de etila (I-197A, 0,12 g, 0,43 mmol) em (6 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,05 g, 1,31 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3h à temp. ambiente. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter um produto cru como ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico I-184A como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,12 g (cru) (91%) LC-MS (ES) m/z : 247,08 [M+H]+. Etapa 3: (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 120 A)
[00402] A uma solução de ácido 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-hodroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (I-184A 0,12 g, 0,48 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (0,25 ml, 1,46 mmol) seguido de HATU (0,27 g, 0,73 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)-1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (I2, 0,12 g, 0,06 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por HPLC Prep para produzir (R)-N-((S)-3-(3,4-
di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida Exemplo 120A como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,009 g, (4%). LC-MS (ES) m/z : 435,35 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 7,80 (dd, J = 11,16 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,68 Hz, 3H), 7,02 (s l, 1H), 4,90 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 4,27-4,22 (dd, J = 12,36 Hz, 5,12 Hz, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,39-3,17 (m, 5H), 2,82-2,62 (m, 6H), 2,13 (d, J = 11,56 Hz, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H). Etapa 2: ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico I-184B
[00403] A uma solução agitada de 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (5, 0,08 g, 0,32 mmol) em (6 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,04 g, 0,97 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3h à temp. ambiente. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter um produto cru como ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico I-184B como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,08 g de produto cru (93%) LC-MS (ES) m/z : 247,08 [M+H]+. Etapa 3: (S)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 120B)
[00404] A uma solução de ácido 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-hodroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (I-184B 0,18 g, 0,32 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (0,17 ml, 0,97 mmol) seguido de HATU (0,27 g, 0,48 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)-1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (I2, 0,08 g, 0,38 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.
A reação foi monitorada até o término de materiais de partida e, então, concentrada sob pressão reduzida.
O produto cru obtido foi purificado por HPLC Prep (S)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida Exemplo 120B como um sólido branco-sujo.
Rendimento: 0,019 g, (13%). LC-MS (ES) m/z : 435,40 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 7,81 (dd, J = 11,20 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,09 (d, J = 4,60 Hz, 3H), 7,02 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 4,27-4,22 (dd, J = 12,36 Hz, 5,12 Hz, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,39-3,18 (m, 3H), 2,82-2,64 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,14-2,12 (m, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H). (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 121A e 121B)
Etapa-1: (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-96B) (pico1) e (S)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-96A) (pico2)
[00405] A uma solução agitada de 6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (10,0 g 38,75 mmol) em THF 200 ml, PtO2 (1,4 g, 6,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 48 h. Após o término, a mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi evaporado para obter o produto cru. Este produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila a 30% em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o composto. Este composto foi purificado por HPLC quiral para oferecer (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-96A) como um sólido preto. Rendimento: 3,2 g (31%) LC-MS (ES) m/z = 263,24 [M+H]+ e (S)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (I-96B) como um sólido preto. Rendimento: 3,4 g (33,4%) LC-MS (ES) m/z = 263,24 [M+H]+. Etapa 2: ácido (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I-183 A)
[00406] A uma solução agitada de (R)-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (4, 3,0 g 11,45 mmol) em MeOH : THF : H2O (1:1:1) 30 ml, LiOH.H2O (0,961 g, 22,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após o término, o solvente foi evaporado da mistura de reação para obter o resíduo. Este resíduo foi diluído em água e lavado com éter dietílico duas vezes. Então, a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl e concentrada até secar sob pressão reduzida para oferecer ácido (R)-6-(trifluorometil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (I- 183A) como um sólido gomoso branco. Rendimento: 2,3 g (79%) LC-MS (ES) m/z = 235,22 [M+H]+.
[00407] I-183B foi preparado usando um processo similar para sintetizar I-183A. Etapa 3: (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 121A)
[00408] A uma solução agitada de ácido (R)-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (6, 2,1 g 8,97 mmol) em 15 ml de DMF, HATU (5,1 g, 13,46 mmol) e DIPEA (4,69 ml, 26,92 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Então, (S)-1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (5, 2,77 g, 13,46 mmol) foi adicionado por dissolução em 5 ml de DMF e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, o solvente foi evaporado da mistura de reação para obter o resíduo. Este resíduo foi diluído em água e extraído com MeOH a 10% em DCM (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. Esse produto cru foi purificado por combiflash usando MeOH a 5,0% em DCM como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para oferecer (R)-N- ((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida exemplo 121A como um sólido branco. Rendimento: 1,4 g (37%) LC-MS (ES) m/z = 423,17 [M+H]+. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,09–7,01 (m, 4H), 4,89 (s l, 1H), 4,32 (dd, J1-3 = 12,4 Hz, J1-2 = 5,2 Hz 1H), 3,98 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,83 (s l, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 7H), 2,45 (s l, 1H), 2,16 (s l, 1H), 1,9 (m, 1H).
[00409] De modo similar, (S)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida Exemplo 121B foi preparada usando o protocolo acima. (R)-6-bromo-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 122) Etapa 1: ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (2)
[00410] A uma solução agitada de 6- bromoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (I-6, 10,0 g 37,17 mmol) em (200 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (2,67 g, 111,52 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5h à temp. ambiente. Após o término da reação, o solvente orgânico foi evaporado e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico 2 como um sólido branco. Rendimento: 8,0 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 241,05 [M+H]+ Etapa 2: (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 122)
[00411] A uma solução de ácido 6-bromoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (2, 8,0 g, 33,33 mmol) em DMF (160 ml) foi adicionado DIPEA (16,49 ml, 99,99 mmol) seguido de HATU (13,93 g, 36,66 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)-1-amino-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1, 6,86 g, 33,33 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo. Rendimento: 8,0 g (56%) LC-MS (ES) m/z : 430,32 [M+H]+ ; δ 8,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,10-7,03 (m,
5H), 4,97 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,66 (d, J=12,24 Hz, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,84-2,72 (m, 5H). (S)-6-ciano-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 123)
[00412] A uma solução de (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (0,30 g, 0,692 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml), cianeto de zinco (0,24 g, 2,09 mmol) e pó de zinco (0,0041 g, 0,034 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio durante 15 min. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,019 g, 0,034 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,031 g, 0,034 mmol) foram adicionados à reação, desgaseificados durante mais 5 min e a mistura foi aquecida a 140 °C durante 6 h. Após o término, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando metanol a 3 a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas e adicionalmente purificadas por HPLC prep para produzir (S)-6-ciano-N-(3-(3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida; sólido branco-sujo. Rendimento: 0,04 g (20%). LC-MS (ES) m/z : 376,24 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400
MHz, ppm) δ 9,38 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 5,28 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,29-7,17 (m, 4H), 5,90 (s l, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,42- 4,32 (m, 1H), 4,22 (s l, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,31-3,20 (m,2H), 3,05-2,97 (m, 2H). (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 124)
[00413] O Exemplo 124 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 122. LC-MS (ES) m/z : 350,42 [M+H]+ (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 125)
[00414] O Intermediário 3 foi preparado como I-6, e o Exemplo 125 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 122
[00415] LC-MS (ES) m/z : 368,41 [M+H]+.
Ácido (R)-2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (Exemplo 126) Etapa-1:(S)-2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxilato de metila (1)
[00416] A uma solução agitada de (S)-6-bromo-N-(3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (3,0 g, 6,98 mmol) em metanol (60 ml) foi adicionada trietilamina (2,12 ml, 20,96 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás N2 durante 20 min. À mistura de reação acima foi adicionado [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,51 g, 0,698 mmol), e a solução resultante foi preenchida com monóxido de carbono (CO) a 100 psi em um vaso parr e a reação foi agitada durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 10% como o eluente para produzir (S)-2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil) imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metila 1 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 1,51 g (53%) LC-MS (ES) m/z : 409,36 [M+H]+ Etapa-2: ácido (S)-2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (Exemplo 126)
[00417] A uma solução agitada de (S)-2-((3-(3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metila (1, 1,50 g, 3,33 mmol) em (30 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,24 g, 9,99 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5h à temp. ambiente. Após o término da reação, os solventes orgânicos foram evaporados e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter ácido (S)-2-((3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico Exemplo 126 como um sólido branco. Rendimento: 1,40 g (cru) LC-MS (ES) m/z : 395,07 [M+H]+ (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 127)
[00418] Etapa-1: A uma solução de ácido (S)-2-((3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (0,25 g, 0,634 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado DIPEA (0,31 ml, 1,90 mmol) seguido de HATU (0,24 g, 0,634 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de piperidina (2, 0,080 g 0,95 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água.
A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por HPLC prep para produzir (S)-N- (3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6- (piperidina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,18 g (62%) LC-MS (ES) m/z : 395,07 [M+H]+ ; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,74 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,56 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 5,02 (s l, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75-3,44 (m, 6H), 3,15-2,89 (m, 4H), 2,66-2,07 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 6H). 1,23-1,21 (m, 2H). (S)-N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2,6-dicarboxamida (Exemplo 128)
[00419] O Exemplo 128 foi preparado de acordo com o método exemplificado peloExemplo 127. LC-MS (ES) m/z : 484,37 [M+H]+ , 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,13 (s, 1H), 9,01 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 11,04 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,16 Hz, 1H), 4,98 (s l, 1H), 4,28 (s l, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,49- 3,43 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,00-2,96 (m,2H), 2,84 (d, J = 5,16 Hz, 2H), 2,78-2,49 (m, 6H).
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperazina-1-carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 129)
[00420] O Exemplo 129 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 127. LC-MS (ES) m/z : 463,46[M+H]+ (S)-N6-ciclo-hexil-N2-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2,6- dicarboxamida (Exemplo 130)
[00421] O Exemplo 130 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 127. LC-MS (ES) m/z : 476,40 [M+H]+, , 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37-8,33 (m, 2H), 7,74-7,71 (dd, J = 9,56 Hz, 1,40 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 4,95 (s l, 1H), 3,91 (s l, 1H), 3,78 (s l, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,84- 2,68 (m, 7H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 4H), 1,18-1,15 (m, 1H).
(R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 131)
[00422] O Exemplo 131 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 127. LC-MS (ES) m/z : 475,24 [M+H]+ N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2- carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 132)
[00423] O Exemplo 132 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 127. LC-MS (ES) m/z : 489,25 [M+H]+ N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 133)
[00424] Etapa- 1: A uma solução agitada de (S)-N- (3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6- (piperidina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (0,10 g, 0,21 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionado formiato de amônio (0,068 g, 1,08 mmol) e Pd/C (0,011 g, 0,10 mmol) sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada a 80 oC durante 48 h. Após o término, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O produto cru obtido foi submetido à HPLC prep para purificação para produzir N-((S)- 3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6- (piperidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco-sujo; LC-MS (ES) m/z : 466,26 [M+H]+ N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2,6-dicarboxamida (Exemplo 134)
[00425] O Exemplo 134 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 133. LC-MS (ES) m/z : 488,24 [M+H]+
N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperazina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 135)
[00426] O Exemplo 135 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 133. LC-MS (ES) m/z : 467,27 [M+H]+ N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 136)
[00427] O Exemplo 136 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 133. LC-MS (ES) m/z : 479,27 [M+H]+ N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 137)
[00428] O Exemplo 137 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 133. LC-MS (ES) m/z : 493,62 [M+H]+ (S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 138) Etapa 1: 6-Benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (2)
[00429] A uma solução de ácido benzoico (1, 0,35 g, 2,92 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (1,27 ml, 7,31 mmol) seguido de HATU (1,01 g, 2,68 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de 6- aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (A35, 0,50 g, 2,43 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seco com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 10% em diclorometano como eluente para produzir o produto desejado 6- benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila 2 como um sólido branco. Rendimento: 0,44 g, (58%). LC-MS (ES) m/z : 310,10 [M+H]+ Etapa 2: ácido 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (3)
[00430] A uma solução agitada de 6- benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (2, 0,44 g, 1,42 mmol) em (8 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,179 g, 4,27 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3h à temp. ambiente. Após o término, a mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi acidificado com 1N de HCl até pH 3 a 4 e concentrada para obter ácido 6- acetamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico 3 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,40 g, (cru). LC-MS (ES) m/z : 282,05 [M+H]+ Etapa-3:(S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 138)
[00431] A uma solução de ácido 6- benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (7, 0,40 g, 1,42 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (0,74 ml, 4,27 mmol) seguido de HATU (0,59 g, 1,56 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)-1-amino-3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1, 0,35 g, 1,70 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por HPLC Prep para produzir o produto desejado (S)-6-benzamido-N-(3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,25 g, (37%). LC-MS (ES) m/z : 470,34 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10,41 (s, 1H). 9,40 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25-8,22 (dd, J=5,72 Hz, 1H), 7,98 (d, H=7,2 Hz, 2H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J=4,68 Hz, 1H), 3,3-3,89 (m, 1H), 3,66-3,31 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,57-2,40 (m, 2H). (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 139)
[00432] O Exemplo 139 foi preparado de acordo com o método exemplificado peloExemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 484,37 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10,61 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 11,36 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 14,44 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 13,52 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,13-7,03 (m, 4H), 4,96 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,58-3,44 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 6H). (S)-6-(ciclo-hexanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 140)
[00433] O Exemplo 140 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 476,34 [M+H]+
(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 141)
[00434] O Exemplo 141 foi preparado de acordo com o método exemplificado peloExemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 478,36 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10,11 (s, 1H). 9,28 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22-8,19 (dd, J=11,24 Hz, 1H), 7,48 (d, H=9,64 Hz, 1H), 7,27-7,24 (dd, J=9,71, 1,6 Hz, 1H), 7,09- 6,90 (m, 4H), 4,97 (s l, 1H), 3,91 (d, J=11,2 Hz, 3H), 3,65- 3,24 (m, 7H), 2,83 (s, 2H), 2,77-2,59 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 4H). (S)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 142)
[00435] O Exemplo 142 foi preparado de acordo com o método exemplificado peloExemplo 138.LC-MS (ES) m/z : 434,30 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10,39 (s, 1H). 9,22 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22-8,19 (dd, J=5,68 Hz, 1H), 7,48 (d, H=9,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,64 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,98 (s l, 1H), 3,89 (t, J=5,68 Hz, 1H), 3,65-3,26 (m, 5H), 2,83 (s, 2H), 2,77-2,66 (m, 3H), 1,80 (t, J=5,92 Hz, 1H), 0,84- 0,82 (m, 4H).
(S)-6-(ciclobutanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 143)
[00436] O Exemplo 143 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 448,54 [M+H]+ (S)-6-(4-cianobenzamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 144)
[00437] O Exemplo 144 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 495,21 [M+H]+ 6-Aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metila (2) Etapa 1: 6-Aminoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de metila (2)
[00438] A uma solução agitada de 6- nitroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metila (1, 10,0 g, 42,55 mmol) em etanol (150 ml) foi adicionado formiato de amônio (13,4 g, 212,76 mmol) e Pd/C (2,25 g, 21,27 mmol) sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada a 80 oC durante 48 h. Após o término, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo foi lavado com n- pentano, seco para obter o composto metil 6-amino-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metila 2 como um sólido preto. Rendimento: 7,50 g (84%) LC-MS (ES) m/z : 196,06 [M+H]+. 6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 145) Etapa 1: 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (5)
[00439] A uma solução de ácido 4-cianobenzoico (4, 0,42 g, 2,87 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (1,27 ml, 7,31 mmol) seguido de HATU (1,01 g, 2,68 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de 6- amino-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (2, 0,50 g, 2,39 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura,
seco com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol a 10% em diclorometano como eluente para produzir o produto desejado 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila 5 como um sólido branco. Rendimento: 0,28 g, (35%). LC-MS (ES) m/z : 310,10 [M+H]+ Etapa 2: ácido 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (6)
[00440] A uma solução agitada de 6-(4- cianobenzamido)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (5, 0,28 g, 0,82 mmol) em (8 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,10 g, 2,48 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3h à temp. ambiente. Após o término da reação, os solventes orgânicos foram evaporados e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter ácido 6- (4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxílico 6 como um sólido branco-sujo. Rendimento: 0,28 g, (cru). LC-MS (ES) m/z : 282,05 [M+H]+ Etapa-3:6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 145)
[00441] A uma solução de ácido 6-(4- cianobenzamido)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico (6, 0,28 g, 0,90 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (0,47 ml, 2,70 mmol) seguido de HATU (0,37 g, 0,99 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)-1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-ol (7, 0,22 g, 1,08 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada até o término de materiais de partida (LC/MS) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por HPLC Prep para produzir 6-(4- cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,10 g, (22%). LC-MS (ES) m/z : 499,71 [M+H]+,1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,85 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 4H), 8,83 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,09-7,08 (m, 3H), 7,01 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 4,89 (s l, 1H), 4,43-4,31 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 2,90-2,64 (m, 7H), 2,47-2,44 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H). 6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 146)
[00442] O Exemplo 146 foi preparado de acordo com o método exemplificado peloExemplo 145. LC-MS (ES) m/z : 474,38 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8,59 (d, J=5,44 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,89 (t, J=4,28 Hz, 1H), 4,42 (s l, 1H), 4,30-4,26 (dd, J=12,52, 5,16 Hz, 1H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41- 3,33 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,92-2,63 (m, 6H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H).
N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(isonicotinamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 147)
[00443] O Exemplo 147 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 145. LC-MS (ES) m/z : 475,24[M+H]+ N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida (Exemplo 148)
[00444] O Exemplo 148 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 145. LC-MS (ES) m/z : 465,24[M+H]+ N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamido)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 149) Etapa 1: N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamido)-
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 149)
[00445] A uma solução agitada de (S)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (0,20 g, 0,41 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado formiato de amônio (0,13 g, 2,09 mmol) e Pd/C (0,021 g, 0,20 mmol) sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada a 80 oC durante 48 h. Após o término, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O produto cru obtido foi purificado por HPLC prep para produzir N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida como um sólido marrom. Rendimento: 0,050 g (25%) LC-MS (ES) m/z : 482,26 [M+H]+ 6-(ciclopentanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 150)
[00446] O Exemplo 150 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 482,26[M+H]+ 6-(ciclopropanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 151)
[00447] O Exemplo 151 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 438,26[M+H]+ 6-(ciclo-hexanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 152)
[00448] O Exemplo 152 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 480,30[M+H]+. 6-(ciclobutanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 153)
[00449] O Exemplo 153 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 452,57 [M+H]+.
(R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 154) Etapa- 1: 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (3)
[00450] A uma solução de 6-aminoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (A35, 1,0 g, 4,87 mmol) em piridina (10 ml), cloreto de benzenossulfonila (2, 0,75 ml, 5,84 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi dissolvido em DCM e lavado com água e seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica (100 a 200 mesh) EtOAc/n-hexanos a 0 a 80% como o eluente para produzir 6- (fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila 3 como um sólido verde-claro. Rendimento: 1,20 g (71%) LC-MS (ES) m/z : 346,08 [M+H]+. Etapa 2: ácido 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (4)
[00451] A uma solução agitada de 6- (fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (3, 0,8 g, 2,31 mmol) em (16 ml) de THF:MeOH:H2O (2:1:1) foi adicionado LiOH (0,29 g, 6,95 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16h à temp. ambiente. Após o término, os solventes orgânicos foram evaporados e a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl até pH 3 a 4 e a camada aquosa foi concentrada para obter o produto cru como um ácido 6- (fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico 4 como um sólido branco. Rendimento: 0,80 g (cru); LC-MS (ES) m/z : 318,02 [M+H]+. Etapa-3:(S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 154)
[00452] A uma solução de ácido 6- (fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (4, 0,80 g, 2,52 mmol) em DMF (16 ml) foi adicionado DIPEA (1,24 ml, 7,57 mmol) seguido de HATU (0,95 g, 2,52 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min seguida de adição de (S)- 1-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1, 0,62 g, 3,02 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna combiflash usando MeOH/DCM a 0 a 10% como o eluente. As frações desejadas foram concentradas e submetidas à HPLC prep para purificação adicional para obter o Exemplo 154 como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z : 506,19 [M+H]+.
N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 155)
[00453] LC-MS (ES) m/z : 510,63 [M+H]+. rac-(R)-6-(azetidina-1-carbonil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 156)
[00454] O Exemplo 156 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 127. LC-MS (ES) m/z : 434,51 [M+H]+. (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)isoxazol- 3-carboxamida (Exemplo 157)
[00455] O Exemplo 157 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 461,49 [M+H]+. 6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 158)
[00456] O Exemplo 158 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 488,60 [M+H]+. (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxazol-2- carboxamida (Exemplo 159)
[00457] O Exemplo 159 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 461,49 [M+H]+. (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5- carboxamida (Exemplo 160)
[00458] O Exemplo 160 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 477,56 [M+H]+. N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)isoxazol-3-carboxamida (Exemplo 161)
[00459] O Exemplo 161 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 465,53 [M+H]+. 6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 162)
[00460] O Exemplo 162 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 492,64 [M+H]+.
N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxazol-2-carboxamida (Exemplo 163)
[00461] O Exemplo 163 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 465,53 [M+H]+. N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)tiazol-5-carboxamida (Exemplo 164)
[00462] O Exemplo 164 foi preparado de acordo com o método exemplificado pelo Exemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 481,59 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 165)
[00463] LC-MS (ES) m/z : 379,48 [M+H]+. (S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 166)
[00464] LC-MS (ES) m/z : 415,46 [M+H]+. (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(pentafluoro-l6-sulfaneil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 167)
[00465] LC-MS (ES) m/z : 477,47 [M+H]+. Avaliação Biológica Expressão e Purificação de Complexo PRMT5:MEP50
[00466] PRMT5 humano de comprimento total (NP_006100) e MEP50 humano de comprimento total (NP_077007) foram sintetizados em GenScript. PRMT5 subclonados em pFastBac1 com uma etiqueta FLAG amino terminal (MDYKDDDDK) e MEP50 subclonado em um vetor pFastBac HT A introduzindo uma etiqueta His clivável por vírus etch do tabaco amino terminal (MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGA). Expressão de Proteína:
[00467] As células de inseto infectadas com baculovírus recombinante e baculovírus (BIIC) foram geradas de acordo com o protocolo Bac-to-Bac® (Life Technologies) e a proteína foi expressa em células de inseto Sf9 (Spodopterafrugiperda) infectadas com baculovírus cultivadas em meio sem soro SF-900 II (Invitrogen) em um frasco giratório. A superexpressão de proteína foi realizada infectando cultura de células Sf9 em crescimento exponencial em 1× 106 células/ml com uma diluição de 5000 vezes de estoque BIIC de PRMT5 e MEP50 (em uma razão 1:1). As infecções foram realizadas a 27 °C durante 72 h, e as células foram coletadas por centrifugação e armazenadas a −80 °C para purificação. Purificação de Proteína:
[00468] O complexo proteico humano FLAG-PRMT5– 6×His-MEP50 de comprimento total superexpresso Sf9 foi purificado da pasta celular em 2 etapas: Cromatografia de afinidade ao níquel seguida de cromatografia de exclusão por tamanho. Os péletes congelados foram ressuspensos em 50 mM de Tris, pH 8,0, 250 mM de NaCl, 5%(v/v) de glicerol, 0,1% (p/v) de Triton X-100, 5mM de imidazol, 1mM de TCEP e a lise celular foi realizada por sonicação. O homogenato foi clarificado por centrifugação em 39.000×g durante 120 min e o sobrenadante foi filtrado através de membrana de filtro de 0,8 µm (Millipore). O sobrenadante clarificado foi carregado em 6ml de microesferas de fluxo rápido de Ni-sefaroseTM 6 da (GE Healthcare). A coluna foi cuidadosamente lavada com 12 CV do tampão de lavagem (50 mM de Tris pH 8,0, 250 mM de NaCl, 50mM de Imidazol, 1mM de TCEP,cloridrato de Tris(2-carboxietil)fosfinae 5% (v/v) de Glicerol) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min até que a absorbância de UV eluída fosse aproximadamente zero. O complexo PRMT5:MEP50 foi, então, eluído com um gradiente linear de 50mM a 500 mM de Imidazol em tampão (50 mM de Tris–HCl pH 8,0, 250mM de NaCl,
1 mM de TCEP, 500 mM de Imidazol e 5% (v/v) de Glicerol). A pureza das frações eluídas foi examinada em um gel SDS-PAGE a 12%. As frações contendo a proteína de interesse, para purificação adicional coletadas do pico de eluição de proteína e concentradas a 5 ml e injetadas em uma coluna 26/60 Superdex 200 (GE) equilibrada com 50 mM de Tris–HCl pH 8,0, 250mM de NaCl, 3 mM de TCEP e 20% (v/v) de Glicerol. O pico principal que contém o complexo PRMT5:MEP50 eluiu em torno da posição de 450 kDa. As frações contendo PRMT5:MEP50 foram concentradas em 2mg/ml para o Ensaio. Todas as etapas cromatográficas foram realizadas a 4°C. Procedimento Geral para a Avaliação biológica Ensaio Bioquímico de PRMT5
[00469] Materiais gerais como S-adenocilmetionina (SAM), S-adenosil-homocisteína (SAH), Tris-HCl, DTT, albumina de pele bovina (BSA) e Tween-20 foram adquiridos junto à Sigma- Aldrich. Flashplates de 3H-SAM e estreptavidina de 384 poços foram adquiridas junto à Perkin Elmer. Os substratos que foram usados foram o Peptídeo representativo de 4 resíduos de Histona humana 1 a 15, os quais foram adquiridos a partir de anticorpos e ensaios de Rockland. O peptídeo foi purificado com mais de 95% de pureza e a sequência era Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]- amida. Ensaio enzimático de PRMT5/MEP50 em Substratos de Peptídeo.
[00470] Todos os ensaios foram realizados em um tampão consistindo em 50mM de Tris-HCl, pH 8, 1mM de DTT, 0,01% de BSA, 0,01% de Tween-20, preparado no dia de uso. Os compostos de teste foram diluídos 3 vezes em tampão de ensaio (concentração DMSO final de 1%) e adicionados em uma OptiPlate de 384 poços (PerkinElmer, #6007290). Um coquetel (10µl) de enzima PRMT5/MEP50 e o peptídeo foram adicionados aos poços. Os compostos foram deixados em incubação com PRMT5/MEP50 durante 30 min à temperatura ambiente, então 5µl de 3H-SAM foram adicionados para iniciar a reação. As concentrações finais dos componentes eram as seguintes: PRMT5/MEP50 – 10nM, H4, peptídeo 1-15aa – 100nM, 3H-SAM – 1µM. Os ensaios foram interrompidos pela adição de 1mM de SAH. 25µl da reação da OptiPlate de 384 poços foram, então, transferidos para uma Flashplate de 384 poços e os peptídeos biotinilados foram deixados em ligação à superfície de estreptavidina durante pelo menos 1h, antes da lavagem duas vezes com 50mM de Tris- HCl, pH 8, 0,1% de Tween-20. As placas foram, então, lidas em um leitor de placas PerkinElmer Topcount para medir a quantidade de peptídeo marcado com 3H ligado à superfície de Flashplate medida como desintegrações por minuto (dpm), também chamadas de contagens por minuto (cpm). cpmcmpd − cpmmin % de inib = 100 − [ ∗ 100] cpmmax − cpmmin
[00471] Os valores de IC50 foram calculados usando um algoritmo de ajuste de inclinação variável de 4 parâmetros (cpm – contagens por minuto, cmpd – sinal em poço de ensaio, e cpmmax e cpmmin são os respectivos controles de sinal mínimo e máximo). Ensaio de Metilação de Z-138
[00472] Reagentes gerais. As células em suspensão Z-138 (Cat# CRL-3001) foram adquiridas junto à ATCC. O Meio de Dulbecco Modificado por Iscove (IMDM), soro de cavalo, penicilina-estreptomicina, solução de substrato PBS e TMB- ELISA foram adquiridos junto à ThermoFisher Scientific. O anticorpo simétrico de dimetil arginina foi adquirido junto à Cell Signaling Technologies. O anticorpo anti-SNRPD3/SmD3 foi adquirido junto à Sigma-Aldrich.
[00473] ELISA para detecção de dimetil arginina simétrica. As células Z-138 em crescimento exponencial foram colocadas em placas de 96 poços (Costar 3596) a uma densidade de 150.000 células/ml, em um volume de 80µl. Uma placa de fonte de composto foi preparada através da diluição de dez pontos e 3 vezes em DMSO, de modo a que a concentração superior final do composto fosse 10 µM e DMSO fosse 0,3%. O volume total de compostos adicionados foi de 20µl. As células foram incubadas durante 96 h a 37C, 5% de CO2. As células Z-138 foram diretamente lisadas em meio com Tampão de Lise 3X (1X: 10mM de HEPES pH 7,9, 5mM de MgCl2, 1M de NaCl, 0,25M de Sacarose, 1% de Triton X-100, 1mM de PMSF, inibidores de Protease & Fosfatase). Os lisados foram diluídos com tampão de Tris a uma concentração de sal final de 100mM de NaCl e quantidades adequadas foram adicionadas a cada poço de uma placa de título de 96 poços (ThermoFisher, #3855). As placas foram incubadas à temperatura ambiente por no mínimo 3 horas e, então, lavadas com PBS-Tween 20 (0,05%). As placas foram bloqueadas com BSA a 5% à temperatura ambiente durante 1 h, lavadas com PBS-Tween 20 e incubadas com anticorpo primário a 4C de um dia para o outro. No dia seguinte, as placas foram lavadas com PBST, seguidas de anticorpo secundário (conjugado de peroxidase de raiz-forte de IgG anticoelho (CST, #7074) por 1 h à temperatura ambiente. Após uma lavagem final, a solução de TMB foi adicionada aos poços e a cor foi deixada em desenvolvimento no escuro à temperatura ambiente. A reação foi interrompida com
1N de H2SO4, e as placas foram lidas em uma varredura de leitor PerkinElmer EnVision em 450nM. Ensaios de Proliferação a Longo Prazo de Z-138
[00474] As células Z-138 (ATCC, Cat# CRL-3001) foram cultivadas em Meio de Dulbecco Modificado por Iscove (IMDM), suplementado com soro de cavalo a uma concentração final de 10%. Para a avaliação do efeito de compostos sobre a proliferação de células Z-138, as células em crescimento exponencial colocadas em placas de 96 poços (Costar 3596) a uma densidade de 150.000 células/ml em um volume final de 80 µl de meio. Uma placa de fonte de composto foi preparada através da diluição de dez pontos e 3 vezes em DMSO, de modo a que a concentração superior final do composto fosse 10 µM e DMSO fosse 0,3%. O volume total de compostos adicionados foi de 20µl. As células foram incubadas durante 96 h a 37C, 5% de CO2. Neste ponto, as células tratadas com DMSO (Max) foram contadas e semeadas novamente em densidade de semeadura similar. As células foram tratadas novamente com os compostos e incubadas por mais quatro dias. A viabilidade celular foi medida no dia 4 e no dia 8, pela adição de 25 µl de reagente Cell Titer Glo a um volume igual de suspensão de células. A luminescência foi lida em um leitor multiplaca PerkinElmer Victor3. A concentração do composto que inibe a viabilidade celular em 50% foi determinada usando um ajuste de inclinação variável de 4 parâmetros das curvas de resposta à dosagem normalizada. Avaliação da atividade biológica:
[00475] A Tabela 1 abaixo exibe os dados bioquímicos de inibição de PRMT5 de compostos da Fórmula I. Os compostos que têm uma atividade designada como “A” apresentaram
IC50 de 0,01 a 1 μM; os compostos que têm uma atividade designada como “B” apresentaram IC50 =1 a 5 μM; e os compostos que têm uma atividade designada como “C” apresentaram IC50=>5 μM.
Tabela 1: Dados de inibição bioquímica de PRMT5 Exemplo PRMT5 PRMT5_Z138_ PRMT5_Z138_SDMA Enzyme_IC50_µM GI50_Day 8_µM ELISA_Day 4_µM
1 A A A
2 A A A
3 nd A C
4 A A A
5 A A A
6 A A A
7 A A A
8 A A A
9 B B A
10 A A A
11 A A A
12 A A A
13 C C A
14 A A A
15 A A A
16 A A A
17 A A A
18 A A A
19 A A A
20 A A A
21 nd nd nd
22 A A nd
23 A A A
24 A A nd
25 A A nd
26 A A nd
27 A A nd
28 A A nd
29 A A nd
30 A A nd
31 A A nd
32 A A nd
33 A A nd
34 A A nd
35 A A nd
36 A A A
37 A A nd
38 A A nd
39 A B A
40 B C nd
41 C A A
42 A B A
43 C C A
44 A A nd
45 A A A
46 A A nd
47 A A A
48 A A A
49 A A nd
50 B B nd
51 A A nd
52 A A nd
53 A B nd
54 B B nd
55 B B nd
56 B C nd
57 B B nd
58 B B nd
59 B B nd
60 B B nd
61 B B nd
62 B B nd
63 A B nd
64 A A nd
65 A A nd
66 A A nd
67 B C nd
68 C C nd
69 A B A
70 A B nd
71 A B nd
72 A B nd
73 B B A
74 A A nd
75 A A nd
76 A A nd
77 A A nd
78 A A nd
79 A A nd
80 A A nd
81 A A nd
82 B B nd
83 C C nd
84 B B nd
85 B B nd
86 nd nd nd
87 nd nd nd
88 A A nd
89 A A nd
90 B C nd
91 B C nd
92 A B nd
93 A B A
94 B B nd
95 A A nd
96 A A A
97 A A nd
98 A A nd
99 A A nd
100 B B A
101 B C nd
102 B A A
103 B A A
104 nd B A
105 nd B A
106 A B A
107A C B A
107B nd nd nd
108 B A A
109 B C A
110 B B A
111 B B A
112 B B A
113 C C B
114 B A A
115 A A A
116 A A A
117 A A nd 118A A A nd 118B nd nd nd 119 A A nd 120A A A nd 120B A B nd 121A A A A 121B B A A 122 A A nd 123 A A nd nd = não determinado
[00476] A Tabela 1 resumiu a atividade biológica dos compostos. Observou-se que os Exemplos 1, 2, 4 a 8, 10 a 12, 14 a 20, 23, 36, 45, 47, 48, 96, 115, 116, 121A mostraram um valor deIC50 na faixa de 0,01 a 1 μM para todos os três ensaios e foram considerados potentes para inibir as enzimas PRMT5.
[00477] Uma atividade biológica ideal foi obtida nos Exemplos 124 a 167.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DA FÓRMULA I Fórmula I seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; ---- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio;
R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
2. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 1, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; ---- representa ligação simples ou dupla opcional; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1; o é 1 ou 2; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila e halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb, e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
3. COMPOSTO DA FÓRMULA IA seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio;
R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, ou SO2Ra, em que a C5-6 arila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano,
oxo, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3- 15 heteroarila, em que C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
4. COMPOSTO DA FÓRMULA IA, de acordo com a reivindicação 3, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1;
m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que a C5-6 arila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3- 15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3- 15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
5. COMPOSTO DA FÓRMULA IA, de acordo com a reivindicação 3, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que a C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e
C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, e em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila e C3- 15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3- 15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
6. COMPOSTO DA FÓRMULA IA, de acordo com a reivindicação 3, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro, cloro ou bromo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que a C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou
C1-6 alcóxi; Y1, Y2 e Y3 são independentemente selecionados dentre N ou CH; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila e C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa e SO2Ra, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb, anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-6 cicloalquila, C3-15 heterociclila e C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
7. COMPOSTO DA FÓRMULA IB seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1;
o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc,
N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3- 15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3- 15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
8. COMPOSTO DA FÓRMULA IB, de acordo com a reivindicação 7, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por
A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-5 alquila, em que a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-5 alquila ou halogênio, em que a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila e halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C;
R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3- 15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3- 15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
9. COMPOSTO DA FÓRMULA IB, de acordo com a reivindicação 7, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que a C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3- 15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3- 15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
10. COMPOSTO DA FÓRMULA IB, de acordo com a reivindicação 7, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por A ser selecionado dentre ou ; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 1; o é 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, fluoro ou cloro; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila, cloro, bromo, fluoro ou iodo; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por C6 arila, e em que a C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W é selecionado dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-4 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb,
OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, oxo, ciano, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S, ou O.
11. COMPOSTO DA FÓRMULA I, FÓRMULA IA OU FÓRMULA IB, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, caracterizado por ser selecionado dentre um grupo que consiste em: N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-
hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 1), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 2), N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1- hidroxietil)-7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 3), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 4), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 5), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 6), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 7), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 8), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metoxi-imidazo[1,2a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 9), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 10), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-
hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 11), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-isopropilimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 12), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 13), (S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 14), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 15), (S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 16), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 17), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 18), (S)-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 19), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 20), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-
hidroxipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 21), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 22), (S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)- N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 23), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 24), (S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 25), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 26), (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 27), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 28), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 29), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-
a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 30), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 31), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 32), (S)-6-(5-cloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 33), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 34), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 35), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 36), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 37), (S)-N2-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridina-2,6- dicarboxamida(Exemplo 38), (S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 39), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridina-2-
carboxamida (Exemplo 40), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 41), ((S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidina-2- carboxamida (Exemplo 42), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 43), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 44), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 45), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 46), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 47), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 48), (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 49), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-2-
carboxamida (Exemplo 50), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 51), (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 52), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 53), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 54), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 55), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 56), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 57), (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 58), (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 59), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-
carboxamida (Exemplo 60), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 61), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 62), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropyridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 63), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 64), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 65), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 66) (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 67), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 68), (S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 69), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-
a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 70), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 71), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 72), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 73), (S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 74), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 75), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 76), N-((2R,3R)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 77), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 78), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 79), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-
2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 80), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 81), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 82), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 83), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 84), (S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 85), (S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 86), 6-(difluorometil)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 87), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 88), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 89), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-
hidroxipropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida (Exemplo 90), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida (Exemplo 91), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 92), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 93), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 94), (R)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 95), N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 96), N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 97), 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 98), N-(3-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 99), N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-
hidroxibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida (Exemplo 100), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-5,6,7,8 tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 101), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 102), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 103), 6-ciclopropil-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 104), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 105), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 106), (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 107a) e (S)-N-((S)-3-(3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 107b) (Exemplos 107a e 107b), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 108), N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-
hidroxietil)-7-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 109), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 110), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 111), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fenil-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxamida (Exemplo 112), N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-7-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1, 2- a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 113), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 114), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 115), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1,4]oxazina-2-carboxamida (Exemplo 116), N-((2S,3S)-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2,3-di-hidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 117), 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida- Isômero 1 (Exemplo 118A),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 118B), N-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 119), R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 120A), (S)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 120B), (S)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 121A), (R)-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 121B), (R)-6-bromo-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 122), (S)-6-ciano-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo_123), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 124), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 125),
ácido (R)-2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (Exemplo 126), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperidine-1-carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 127), (S)-N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2,6-dicarboxamida (Exemplo 128), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperazina-1-carbonil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 129), (S)-N6-ciclo-hexil-N2-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2,6- dicarboxamida (Exemplo 130), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2- carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 131), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2- carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 132), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 133), N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2,6-dicarboxamida (Exemplo 134), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(piperazina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 135),
N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 136), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 137), (S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 138), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (Exemplo 139), (S)-6-(ciclo-hexanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 140), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 141), (S)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 142), (S)-6-(ciclobutanocarboxamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 143), (S)-6-(4-cianobenzamido)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 144),
6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 145), 6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 146), N-((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(isonicotinamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 147), N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida (Exemplo 148), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamido)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 149), 6-(ciclopentanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 150), 6-(ciclopropanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 151), 6-(ciclo-hexanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 152), 6-(ciclobutanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 153), (R)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-
carboxamida (Exemplo 154), N-((R)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 155), rac-(R)-6-(azetidina-1-carbonil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 156), (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)isoxazol- 3-carboxamida (Exemplo 157), 6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 158), (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxazol-2- carboxamida (Exemplo 159), (S)-N-(2-((3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5- carboxamida (Exemplo 160), N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)isoxazol-3-carboxamida (Exemplo 161), 6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 162), N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxazol-2-carboxamida (Exemplo 163),
N-(2-(((S)-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)tiazol-5-carboxamida (Exemplo 164), (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 165), (S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 166), e (S)-N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)-6-(pentafluoro-l6-sulfanoil)imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (Exemplo 167).
12. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-fármacos do mesmo, em que o processo é caracterizado por compreender reagir a Fórmula II e a Fórmula
III na presença de um reagente de acoplamento e um solvente para obter os compostos da Fórmula I, em que X, Y e Z da Fórmula III são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C, p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila, e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3- 15 heteroarila, em que a C5-6 arila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por C1-6 alquila; n é 0 a 1; A da Fórmula II é selecionado dentre ou n é 0 a 1; m é 0 a 2; o é 1 a 3;R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila, halogênio e combinações dos mesmos; R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por hidroxila, halogênio e combinações dos mesmos; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi A da Fórmula I é selecionado dentre ou ; ---- representa ligação simples ou dupla opcional;
n é 0 ou 1; m é 0 a 2; p é 1 ou 2; o é 1 a 3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre hidroxila ou halogênio; R7 e R12 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por C5-6 arila, e em que a C5-6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, hidroxila ou ciano; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c e R13d são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C1-6 alcóxi; X, Y e Z são independentemente selecionados dentre CR10, NR10, O ou S; W e B são independentemente selecionados dentre N ou C; R8 está ausente ou é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heteroarila ou C3-15 heterociclila; e R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros com 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que a C5-6 arila, C3-6 cicloalquila e o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 15 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)Rb ou anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que o anel heterociclila ou heteroarila saturado ou insaturado com 3 a 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por C(O)Rb, e em que Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C3-15 heterociclila ou C3-15 heteroarila, em que a C5-6 arila, a C3-6 cicloalquila e a C3-15 heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-6 alquila; ou Ra e Rb podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O.
13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo reagente de acoplamento ser selecionado dentre o grupo que consiste em cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida, hidroxibenzotriazol, ácido propano fosfônico e combinações dos mesmos.
14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo solvente ser um solvente aprótico polar selecionado dentre o grupo que consiste em DMF, dioxano, acetonitrila, THF e combinações dos mesmos.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto da Fórmula I, Fórmula Ia ou Fórmula
Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 15, em que a composição é caracterizada por estar na forma selecionada dentre o grupo que consiste em um tablete, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol e suspensão.
17. MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE VÁRIAS DOENÇAS, INCLUINDO CÂNCER E DOENÇAS INFECCIOSAS, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que sofre da distúrbio proliferativo ou câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 11, com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos a um indivíduo que precisa do mesmo.
18. USO DOS COMPOSTOS, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 11, ou da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado por se destinar ao tratamento e/ou prevenção de várias doenças, incluindo distúrbio proliferativo ou câncer; ou tratamento de câncer em conjunto com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos.
19. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER, em que o método é caracterizado por compreender administrar uma combinação dos compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou a composição, conforme definida na reivindicação 15, com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos a um indivíduo que precisa do mesmo.
20. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER, em que o método é caracterizado por compreender administrar uma combinação dos compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15, com outros agentes moduladores imunológicos clinicamente relevantes a um indivíduo que precisa do mesmo.
21. USO DOS COMPOSTOS, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15, caracterizado por se destinar ao tratamento de uma afecção mediada por PRMT5; tratamento e/ou prevenção de um distúrbio proliferativo ou câncer; ou tratamento de câncer em conjunto com outros agentes citotóxicos clinicamente relevantes ou agentes não citotóxicos.
22. MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA AFECÇÃO MEDIADA POR PRMT5 OU UM DISTÚRBIO PROLIFERATIVO OU CÂNCER, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que sofre da afecção mediada por PRMT5 ou o distúrbio proliferativo ou câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15.
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