ES2650621T3

ES2650621T3 - Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1

Info

Publication number: ES2650621T3
Application number: ES09783905.4T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Werner; Bärbel ROTTHÄUSER; Christopher James Smith
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-09
Publication date: 2018-01-19
Anticipated expiration: 2029-10-09
Also published as: PE20120060A1; RS56632B1; JP5731981B2; IL254465A0; US20170281733A1; EP2349324A2; BRPI0920881A2; HUE048608T2; AU2009305472B2; IL212258A; TWI494121B; DK2349324T3; HK1244701A1; SI2349324T1; IL212258A0; KR101939557B1; US10117909B2; ECSP11010986A; ES2992698T3; US20190192635A1

Abstract

Medicamento que comprende una primera composición farmacéutica y una segunda composición farmacéutica, y en caso dado al menos otra composición farmacéutica, que comprenden respectivamente 100 U/ml de Gly(A21)- Arg(B31)-Arg(B32)-insulina humana y 20 a 150 μg/ml de desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y contienen Gly(A21)- Arg(B31)-Arg(B32)-insulina humana y desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 en diferentes proporciones ponderales, referidas al peso total de la composición.

Description

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producto activo a administrar. De esta manera se selecciona una composición farmacéutica que contiene la proporción deseada.

Teóricamente, para cada una de las proporciones, deseadas desde el punto de vista terapéutico, de fracciones ponderales de al menos una insulina respecto a al menos un agonista de GLP-1, se podía poner a disposición una composición farmacéutica para obtener una dosificación óptima según demanda para ambos productos activos para cada paciente.

En la presente invención es suficiente un número determinado de composiciones farmacéuticas para obtener las dosificaciones para ambos productos activos necesarias en la práctica. Para cada paciente se determina un determinado intervalo de dosificación dentro de un rango razonable desde el punto de vista terapéutico para cada uno de ambos productos activos. En este caso, la dosis a administrar para un determinado paciente debe oscilar esencialmente dentro de este intervalo de dosificación, sin que se presente una sobre-o una subdosificación.

Sorprendentemente se descubrió que las acciones sinérgicas de la combinación de una insulina (Gly(A21)-Arg(B31)Arg(B32)-insulina humana) y de un agonista de GLP-1 (desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2) sobre la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo se presentan en un intervalo de concentración de agonista de GLP-1 de un orden de magnitud (factor 10). Ya que la cantidad de insulina se debe adaptar primeramente al paciente individual, y dosificar de manera precisa, el intervalo de concentración sinérgico del agonista de GLP-1 permite que una composición farmacéutica según la invención, que contiene una proporción de al menos una insulina respecto a al menos un agonista de GLP-1, cubra un intervalo terapéutico de dosificaciones de insulina, junto con la correspondiente cantidad sinérgica de agonista de GLP-1. La proporción se puede seleccionar de modo que a cada dosificación de insulina deseada corresponda una dosificación de al menos un agonista de GLP-1 que se sitúa dentro del intervalo deseado, por ejemplo del intervalo sinérgico. Como se ha explicado anteriormente, las proporciones de la primera, segunda, y en caso dado de al menos otra composicion de medicamento, se pueden seleccionar además de modo que las proporciones aumenten de la primera respecto a la segunda, y en caso dado respecto a la otra composición, al menos una. Si la dosificación de GLP-1 en la dosificación de insulina deseada de una composición (por ejemplo de la primera composición) está fuera (generalmente por encima) del intervalo de dosificación deseado del agonista de GLP-1, la siguiente composición (por ejemplo la segunda composición) u otra composición se selecciona con una mayor proporción de al menos una insulina respeto a al menos un agonista de GLP-1 para la aplicación, en la que la cantidad de agonista de GLP-1 en la dosis de insulina deseada se sitúa en el intervalo deseado. Las proporciones de la primera, segunda, y en caso dado al menos otra composición de medicamento se pueden seleccionar además de modo que los intervalos de dosificaciones de insulina, que correspoden a las dosificaciones de al menos un agonista de GLP-1 deseadas, se conecten o/y se solapen. Preferentemente, los intervalos se solapan. Solapamiento significa en especial que se pueden seleccionar al menos dos composiciones, que contienen, con la dosificación de al menos una insulina deseada, respectivamente una cantidad de al menos un agonista de GLP-1, que se sitúa dentro del intervalo de dosificación deseado.

A modo de ejemplo, son suficientes 3 composiciones para ajustar la dosis de al menos una insulina para un paciente individual a un valor seleccionado a partir del intervalo de 15 a 80 unidades de insulina, y dosificar simultáneamente a los los agonistas de GLP-1 con una cantidad dentro del intervalo de 10 a 20 µg (véase ejemplo 11).

Del mismo modo se puede poner a disposición un medicamento según la invención, en el que la proporción se selecciona de modo que, para a dosificación de agonista de GLP-1 deseada corresponda una dosificación de al menos una insulina, que se sitúa dentro del intervalo deseado, por ejemplo del intervalo sinérgico. Las proporciones de la primera, segunda, y en caso dado al menos otra composición de medicamento, se pueden seleccionar además de modo que los intervalos de dosificaciones de agonistas de GLP-1, que corresponden a las dosificaciones de al menos una insulina deseadas, se conecten o/y se solapen. Preferentemente, los intervalos se solapan. En este contexto, solapamiento significa en especial que se pueden seleccionar al menos dos composiciones, que contienen, con la dosificación de al menos una insulina deseada, respectivamente una cantidad de al menos un agonista de GLP-1, que se sitúa dentro del intervalo de dosificación deseado.

El medicamento según la invención contiene preferentemente como máximo 10 composiciones farmacéuticas como se definen anteriormente, de modo más preferente un máximo de 5, un máximo de 4, un máximo de 3 o 2 composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden contener al menos una insulina en fracciones ponderales idénticas o diferentes en cada caso. A modo de ejemplo, al menos dos de las composiciones según la invención pueden contener al menos una insulina en una fracción ponderal sensiblemente idéntica.

Es preferente que la primera, segunda, y en caso dado la otra composición, contengan al menos una insulina en una fracción ponderal sensiblemente idéntica, y al menos un agonista de GLP-1 en diferentes fracciones ponderales.

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Otro objeto según la invención es un kit que comprende un medicamento según la invención. El kit según la invención puede ser determinado para la aplicación a través de personal médico, o a través de no profesionales en medicina, en especial el propio paciente o personas auxiliares, como parientes. En el kit según la invención, las composiciones farmacéuticas aisladas, que comprenden el medicamento según la invención, están reunidas en envases separados, de modo que el paciente puede seleccionar composiciones adaptadas a la actual necesidad, y administrar una cantidad correspondiente a la demanda. El kit según la invención comprende, por ejemplo, el medicamento según la invención en forma de un juego de jeringas, ampollas de vidrio y/o lápices, que contienen una composición según la invención.

El medicamento según la invención se puede administrar por diversas vías. El medicamento se puede administrar por vía parenteral. El medicamento se puede inyectar, pudiéndose emplear sistemas de inyección con o sin aguja. Además, el medicamento se puede administrar por inhalación. En este caso se pueden inhalar composiciones líquidas, o se pueden inhalar las composiciones en forma de polvo. Además, el medicamento según la invención se puede administrar por spray, en especial spray nasal. Además, el medicamento según la invención se puede administrar a través de un sistema transdérmico. El especialista conoce estos métodos de administración y puede formular el medicamento según la invención de modo que se pueda administrar eficazmente a través de estos métodos de administración. Es preferente que las composiciones del medicamento según la invención sean líquidas. Además es preferente que el medicamento según la invención se administre por vía parenteral, en especial que se inyecte.

Otro objeto de la presente invención es un dispositivo para la administración del medicamento según la invención. Este dispositivo comprende las composiciones farmacéuticas, que están contenidas en el medicamento según la invención, en depósitos separados, y posibilita la dosificación de las composiciones farmacéuticas independientemente entre sí. El dispositivo según la invención puede ser un dispositivo para la administración parenteral. El dispositivo según la invención puede ser un dispositivo para la inyección con o sin aguja. El dispositivo puede ser además un dispositivo para inhalación, inhalándose composiciones líquidas, o las composiciones se pueden inhalar en forma de polvo. Además, el dispositivo puede ser un dispositivo para la administración de un spray, en especial de un spray nasal. Además, el dispositivo puede ser un sistema de administración transdérmico. Es preferente que el dispositivo según la invención sea un dispositivo para la administración parenteral, en especial un dispositivo de inyección.

“Confección“ es un concepto que es conocido por el especialista y se denomina tratamiento final, por ejemplo porcionado y envasado de medicamentos para empleo por el consumidor final, en la farmacología. En la presente invención, “confeccionado“ o “confección“ significa en especial que las composiciones farmacéuticas según la invención están envasadas en una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de manera apropiada, para posibilitar la selección descrita de al menos una de las composiciones del medicamento según la invención para la dosificación deseada de al menos una insulina y de al menos un agonista de GLP-1. En especial está prevista una administración parenteral, preferentemente una inyección, de modo más preferente para la inyección subcutánea. Un envase apropiado es, por ejemplo, una jeringa o un recipiente de vidrio con un cierre apropiado, del cual se pueden extraer dosis aisladas, eficaces desde el punto de vista terapéutico, en caso necesario. Son igualmente apropiadas lápices de inyección (“lápices“, “pens“) para la administración de insulina, que comprenden un depósito (por ejemplo un patrón cartucho), que contiene una composición farmacéutica según la invención.

“Formular“ o “formulación“ es un concepto que es conocido por el especialista y, en el campo de la farmacología, designa la producción de medicamentos y composiciones farmacológicas, y el preparado con substancias auxiliares. En la presente solicitud, “Formular“ o “formulación“ significa en especial que la composición según la invención se pone a disposición en una forma apropiada, que posibilita una administración de una cantidad de productos activos eficaz desde el punto de vista terapéutico. En especial está prevista una formulación para la administración parenteral, preferentemente para la inyección, de modo más preferente para la inyección subcutánea.

En este caso, el concepto "agonista de GLP-1" incluye GLP-1, análogos y derivados de los mismos, exendina-3, y análogos y derivados de los mismos, exendina-4 y análogos y derivados de los mismos. Las composiciones según la invención comprenden uno o varios, seleccionados independientemente entre sí, a partir de grupo constituido por péptidos-1 tipo glucagón (GLP-1), análogos y derivados de GLP-1, exendina-3, análogos y derivados de exendina-3, exendina-4, análogos y derivados de exendina-4 y sales tolerables farmacológicamente. Además se incluyen substancias que presentan la actividad biológica de GLP-1.

Se describen análogos y derivados de GLP-1, por ejemplo, en el documento WO 98/08871, se pueden encontrar exendina-3, análogos y derivados de exendina-3, exendina-4 y análogos y derivados de exendina-4, en los documentos WO 01/04156, WO 98/30231, US 5,424,286, en la solicitud EP 99 610043.4, en el documento WO 2004/005342 y el documento WO 04/035623. Estos documentos están incluidos en este caso mediante referencia. La exendina-3, exendina-4, descritas en estos documentos, y los análogos y derivados de las mismas descritos en los mismos, se pueden emplear como agonistas de GLP-1 en las composiciones de la presente invención. Del

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mismo modo se puede emplear cualquier combinación de exendina-3, exendina-4, descritas en estos documentos, y de los análogos y derivados descritos en los mismos, como agonistas de GLP-1. El agonista de GLP-1, al menos uno, se selecciona preferentemente a partir del grupo constituido por exendina-4, análogos y derivados de exendina4, y sales tolerables desde el punto de vista farmacológico.

Otro agonista de GLP-1 preferente es un análogo de exendina-4 seleccionado a partir del grupo constituido por:

H-desPro36-exendina-4-Lys6-NH2,

H-des(Pro36,37)-exendina-4-Lys4-NH2, H-des(Pro36,37)-exendina-4-Lys5-NH2, y sales de los mismos tolerables desde el punto de vista farmacológico. Otro agonista de GLP-1 preferente es un análogo de exendina-4 seleccionado a partir de un grupo constituido por: desPro36 [Asp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [IsoAsp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [Met(O)14, Asp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [Met(O)14, IsoAsp28]exendina-4 (1-39),

desPro36 [Trp(O2)25, Asp28]exendina-2 (1-39), desPro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28]exendina-2 (1-39),

desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25, Asp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25, IsoAsp28]exendina-4 (1-39), y sales de los mismos tolerables desde el punto de vista farmacológico. Otro agonista de GLP-1 preferente es un análogo de exendina-4 seleccionado a partir de un grupo como se describe en el anterior párrafo, en los que se ha añadido el péptido -Lys6-NH2 a los extremos de C de los análogos de

exendina-4. Otro agonista de GLP-1 preferente es un análogo de exendina-4 seleccionado a partir de un grupo constituido por: H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2

des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 exendina-4(1-39) -NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39) -NH2,

H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39) -NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25]exendina-4(1-39) -NH2,

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 Beagle macho, n = 6

 MW ± Sem  Placebo = placebo de Lantus  AVE0010 (10 µg/kg s.c.) Resultado: los datos se representan en la fig. 3. AVE0010 impide casi completamente el aumento de glucosa en

sangre postprandial inducido por OGTT. No se observa una acción sobre la concentración de glucosa en la fase postabsortiva. Este ejemplo muestra que la acción de AVE0010 sobre el aumento de glucosa en sangre postprandial inducido por OGTT es complementario a la acción hipoglucémica de insulina glargina en la fase postabsortiva.

Ejemplo 4 OGTT en perro: acción de una combinación de AVE0010-insulina glargina sobre el nivel de glucosa en sangre El ensayo se llevó a cabo según el protocolo descrito en el ejemplo 1

 OGTT reiterado (2g/kg p.o.)  Beagle macho, n = 6  MW ± Sem

 Placebo = placebo de Lantus  AVE0010 (10 µg/kg s.c.)  Insulina glargina (0.3 U/kg s.c.)  AVE+Lan (= premezcla de 10 µg/kg de AVE0010 y 0.3 U/kg de insulina glargina en una formulación) Resultado: los datos se representan en la fig. 4. La combinación actúa sobre el aumento de glucosa postprandial

como AVE0010 (véase ejemplo 3). El efecto hipoglucémico de insulina glargina en la fase postabsortiva está igualmente presente, pero debilitado (véase ejemplo 2). Éste es un efecto sinérgico de insulina glargina y AVE0010, ya que AVE0010 en sí misma no tiene ningún efecto sobre el nivel de glucosa, reducido de nuevo tras administración de glucosa, y la insulina glargina en sí misma no tiene ningún efecto sobre el nivel de glucosa postprandial.

Ejemplo 5

OGTT en perro: acción de una combinación de AVE0010-insulina glargina sobtre la insulina en plasma y el nivel de péptido C El ensayo se llevó a cabo según el protocolo descrito en el ejemplo 1

 OGTT reiterado (2g/kg p.o.)  Beagle macho, n = 6  MW ± Sem  Placebo = placebo de Lantus  AVE0010 (10 µg/kg s.c.)

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 Insulina glargina (0.3 U/kg s.c.)

 AVE+Lan (= premezcla de 10 µg/kg de AVE0010 y 0.3 U/kg de insulina glargina en una formulación)

El péptido C se libera en la transformación de proinsulina en insulina y sirve como marcador de la secreción de insulina de las células β del páncreas. En el ámbito de un ensayo de carga de glucosa sepuede determinar la reactividad del páncreas con ayuda del péptido C.

Resultado: los datos se representan en la fig. 5a y 5b. En el grupo de combinación, a la reducción de insulina postprandial sigue un nivel de insulina glargina postabsortivo elevado. Los niveles de péptido C de la combinación corresponden a la curva de insulina de AVE0010 durante las fases prandiales y de insulina glargina durante la fase postabsortiva.

Ejemplo 6

OGTT en perro: acción de una reducción de dosis de AVE0010 con diversas proporciones respecto a insulina glargina en la formulación de combinación.

El ensayo se llevó a cabo según el protocolo descrito en el ejemplo 1

 OGTT reiterado (2g/kg p.o.)

 Beagle macho, n =11/6/6/6

 MW ± Sem

 Control = placebo de Lantus

 AVE+Lan (= premezcla de 0.15 a 1.0 µg/kg de AVE0010 y 0.3 U/kg de insulina glargina en una formulación). En los ejemplos 2 a 5 se emplearon concentraciones de AVE0010 de 10 µg/kg.

Resultado: los datos se representan en la fig. 6. Una reducción de la dosis de AVE0010 de 10 µg/kg (véase en especial el ejemplo 4) a 1 µg/kg (es decir, en el factor 10), y el aumento de la proporción de insulina glargina respecto a AVE0010 resultante de la misma no influye en la actividad sinérgica de la combinación AVE0010 con insulina glargina (véase en especial el ejemplo 4). Solo con dosis de AVE0010 claramente menores, la acción de la combinación se aproxima a la acción de insulina glargina por separado (véase en especial la fig. 2). Por lo tanto, la dosis de AVE0010 puede variar al menos dentro de un orden de magnitud (es decir, al menos en el factor 10), sin que se pierda la acción sinérgica.

Ejemplo 7

Modelo: ratón db/db diabético resistente a insulina: comparación de la combinación de insulina glargina-AVE0010 con ambos productos activos individuales.

Animales

 Ratón db/db hembra

 Edad: 10-11 semanas

 Número por grupo: n = 10

Diseño de estudio

 Inyección individual subcutánea de placebo o de formulación de ensayo

 Toma de muestras de sangre para la determinación de glucosa de glucosa

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Clasificación en grupos

 Placebo (= formulación placebo de Lantus sin API)  AVE0010 (10 µg/kg s.c.)  Insulina glargina (5 IU/kg s.c.)  Combinación de AVE0010-insulina glargina (premezcla de 10 µg/kg de AVE0010 más 5 IU/kg de insulina

glargina s.c.) Ejemplo 8 Acción de una combinación de AVE0010-insulina glargina sobre la glucosa en sangre en el ratón db/db diabético El ensayo se llevó a cabo según el protocolo descrito en el ejemplo 7.

 Ratón db/db hembra, 10 semanas  n = 10, MW ± Sem  Vehículo = placebo de Lantus  AVE0010 (10 µg/kg sc)  Lantus (5 U/kg sc)  AVE0010-insulina glargina (= premezcla de AVE0010 10 µg/kg e insulina glargina 5 U/kg en una formulación) Resultado: los datos se representan en la fig. 7. La combinación de AVE0010-insulina glargina provocó en ratones

db/db diabéticos un descenso de la concentración de glucosa más rápido y más fuerte en comparación con ambos productos aislados. De este modo, la combinación de ratones db/db diabéticos se aproxima más estrechamente a la normoglucemia que cada uno de los productos activos por separado.

Ejemplo 9

Acción de una combinación de AVE0010-insulina glargina en el ensayo de tolerancia a la glucosa oral en el ratón db/db diabético El ensayo se llevó a cabo según el protocolo descrito en el ejemplo 7. Adicionalmente se llevó a cabo un OGTT (2

g/kg p.o. @ 30 min).  Ratón db/db hembra, 11 semanas  n = 10, MW ± Sem  Control = placebo de Lantus  AVE0010 (10 µg/kg sc)  Insulina glargina (5 U/kg sc)  AVE0010-insulina glargina (= premezcla de AVE0010 10 µg/kg e insulina glargina 5 U/kg en una formulación) Resultado: los datos se representan en la fig. 8. La combinación de AVE0010-insulina glargina conduce a una tolerancia a la glucosa significativamente mejorada y a niveles de glucosa postabsortivos menores. 22

Ejemplo 10

Acción de la combinación de AVE0010-insulina glargina sobre la apoptosis de células β inducida por citoquina y lipotoxicidad in vitro

 Línea celular de insulinoma INS-1 de rata

5  Incubación con el compuesto de ensayo para 5h

 Incubación ulterior con un mix de citoquina durante 22h(1 ng/mL IFN-γ + 4 ng/mL IL-1 β) o

 Incubación ulterior con FFA 0.5 mM durante 18h (palmitatos:BSA 3:1)

Como medida de la apoptosis se emplean la actividad de caspasa-3 y la fragmentación de los núcleos celulares, que se correlacionan con la apoptosis.

10 Resultado: los datos se representan en la fig. 9. AVE0010 o insulina glargina (=glargina, Glar) por separado impiden la apoptosis en ∼40-50%. La combinación de AVE0010 e insulina glargina impiden la apoptosis significativamente mejor. Debido a este efecto sinérgico, la combinación ocasiona una protección elevada frente a apoptosis inducida por citoquina y lipotoxicidad.

Ejemplo 11

15 El concepto "3 pens cover all" (fig. 10)

 3 lápices premezcla (lápices premezcla) con 3 diferentes proporciones predeterminadas:

: o Mezcla A: 100 U de insulina glargina + 66.66 µg de AVE0010 por mL

: o Mezcla B: 100 U de insulina glargina + 40 µg de AVE0010 por mL

: o Mezcla C: 100 U de insulina glargina + 25 µg de AVE0010 por mL

20  Empleo de 3 lápices premezcla: la tabla ejemplar en la fig. 10 parte de un intervalo terapéutico de 15 a 80 U por dosis de insulina glargina y 10 a 20 µg de AVE0010. Para un determinado paciente se determina, o bien se calcula previamente una dosis de insulina glargina a administrar. La dosis predeterminada se puede consultar en la columna izquierda. En tanto en las columnas MEZCLA A – MEZCLA C se cite una correspondiente dosis de AVE0010 en el intervalo entre 10 y 20 µg, se selecciona, dosifica y administra la correspondiente mezcla.

25 Los intervalos se solapan: por ejemplo, en el caso de una demanda de 26 a 30 U de insulina glargina se podría selecionar mezcla A o mezcla B (con una dosis más elevada de AVE0010). Se puede hacer establecer una analogiá para la mezcla B y C. Por ejemplo, si se determina una dosis de 50 U de insulina, se deben dosificar 0,5 ml de MEZCLA B o MEZCLA C. Esta dosis contiene 20 ug (MIX B), o bien 12,5 µg (MIX C) de AVE0010.

 Conclusión: suponiendo que se obtenga una acción de AVE0010 probable entre 10 y 15 µg y una acción

30 terapéutica entre 15 y 22 µg, casi todos los pacientes que toman dosis de insulina glargina de 15-80 U, pueden recibir igualmente dosis terapéuticas de AVE0010 entre 10 y 20 µg, si emplean uno de los tres lápices premezcla, que contienen tres diferentes proporciones de insulina glargina: AVE0010 (mezcla A, B o C). Debido al amplio intervalo de posibles proporciones de insulina glargina respecto a AVE0010 (véase ejemplo 6) con acción sinérgica, las proporciones en los lápices se pueden determinar de modo que para cada dosis de insulina

35 glargina esté contenida en al menos un lápiz una dosis sinérgica de AVE0010.

Ejemplo 12

Este ejemplo muestra de qué manera se puede formular una combinación de dos o más productos activos para que, en el caso de combinación de dos o más composiciones, ambos productos activos se puedan administrar en cualquier cantidad y en cualquier proporción respectivamente. En este caso se considera que al menos uno de los

40 productos activos no se debe diluir por la combinación (por ejemplo mediante mezclado directo antes de la administración).

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Producto activo A:: a mg/mL = (V3 · a + V2 · a) / (V3 + V2)

Producto activo B:: z mg/mL = V2. b / (V3 + V2)

V3 + V2 es el volumen total administrado. Del anterior cálculo resulta que la concentración de producto activo A se sitúa siempre en a mg/ml, es decir, es constante, independientemente de la proporción volumétrica V3/V2 que se dosifique.

Si se compara el ejemplo comparativo (véase punto 1) con el presente ejemplo según la invención, resulta que en el ejemplo según la invención se requiere un volumen total menor en el caso de una misma cantidad de dosificación de los productos activos A y B.

Para una dosis dada (cantidad de producto activo) del producto activo A es válido

en el ejemplo comparativo:: V1 · a mg

en el ejemplo según la invención:: (V3 · a + V2 · a) mg

10 Ya que en ambos casos la cantidad de producto activo debe ser igual, es válido

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y o

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En este caso, el volumen V2 en el que se introduce el producto activo B es igual en ambos casos.

El volumen total en el ejemplo comparativo asciende a: V1 + V2

El volumen total en el ejemplo según la invención asciende a: V3 + V2

20 Según la anterior ecuación, para el ejemplo según la invención es válido:

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Este volumen V1 es menor que el volumen V1 + V2 del ejemplo comparativo.

El producto activo B se diluye mediante la mezcla de la composición con producto activo A y B con la composición con producto A. Esta dilución es menor que la dilución de producto activo B en el ejemplo comparativo (es decir, 25 concentración b > concentración z > concentración y):

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imagen22siendo V2/ (V3 + V2) < t, y

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