ES2345726T3 - Bencimidazoles sustituidos con cromano y su uso como inhibidores de la bomba acida. - Google Patents
Bencimidazoles sustituidos con cromano y su uso como inhibidores de la bomba acida. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la que; -A-B- representa -C-CH2, -S-CH2-, -CH2-O- o -CH2-S-; X representa un átomo de oxígeno o NH; R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C7 y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo amino, un grupo alquil C1-C6-amino, y un grupo di(alquil C1-C6)amino; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C8, un grupo acilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6; R4, R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6; significando profármaco un compuesto de fórmula (I), en el que un grupo amina está remplazado por un derivado amida y que es capaz de convertirse en compuestos de fórmula (I) in vivo.
Description
\global\parskip0.960000\baselineskip
Bencimidazoles sustituidos con cromano y su uso
como inhibidores de la bomba ácida.
La presente invención se refiere a derivados de
bencimidazol sustituidos con cromano. Estos compuestos tienen
actividad inhibidora selectiva de la bomba ácida. La presente
invención también se refiere a una composición farmacéutica,
procedimiento de tratamiento y uso, que comprenden los anteriores
derivados para el tratamiento de patologías mediadas por la
actividad moduladora de la bomba ácida; en particular la actividad
inhibidora de la bomba ácida.
Ha sido bien establecido que los inhibidores de
la bomba de protones (PPI) son profármacos que experimentan un
reordenamiento químico catalizado por ácido que les permite inhibir
la H^{+}/K^{+}-ATPasa por unión covalente a sus
restos de cisteína (Sachs, G. y col., Digestive Diseases and
Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs y col., Annu Rev
Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305). Sin embargo,
a diferencia de los PPI, los antagonistas de la bomba ácida inhiben
la secreción ácida mediante inhibición competitiva reversible de
potasio de la H^{+}/K^{+}-ATPasa. SCH28080 es
uno de dichos inhibidores reversibles y se ha estudiado
extensivamente. Otros agentes más nuevos (revaprazan, soraprazan,
AZD-0865 y CS-526) han entrado en
ensayos clínicos que confirman su eficacia en seres humanos (Pope,
A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14,
323-5; Vakilo, N., Alimentary Pharmacology and
Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049). En general, se
halla que los antagonistas de la bomba ácida son útiles para el
tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedad
gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo
gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo,
úlcera péptica, úlcera gástrica; úlcera duodenal, úlceras inducidas
por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
(AINE), gastritis, infección por Helicobacter pylori,
dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de
Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo
(NERD), dolor visceral, cáncer, acidez gástrica, náuseas,
esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías
respiratorias o asma (a partir de ahora, mencionadas como
"enfermedades APA"; Kiljander, Toni O, American Journal of
Medicine, 2003, 115 (Supl. 3A), 65S-71S;
Ki-Baik Hahm y col., J. Clin. Biochem. Nutr., 2006,
38, (1), 1-8).
El documento WO04/054984 se refiere a algunos
compuestos, tales como derivados de
indan-1-il-oxi-bencimidazol,
como antagonistas de la bomba ácida.
Existe una necesidad de proporcionar nuevos
antagonistas de la bomba ácida que sean buenos fármacos candidatos
y aborden las necesidades no cumplidas por los PPI para tratar
enfermedades. En particular, los compuestos preferidos deben unirse
potentemente a la bomba ácida mostrando al mismo tiempo poca
afinidad por otros receptores y mostrar actividad funcional como
inhibidores de la secreción ácida en el estómago. Deben absorberse
bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables
y tener propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no
tóxicos. Además, el fármaco candidato ideal existirá en una forma
física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
En esta invención, ahora se ha descubierto que
la nueva clase de compuestos que tienen una estructura bencimidazol
sustituida con un resto cromano muestran actividad inhibidora de la
bomba ácida y propiedades favorables como fármacos candidatos, y
por tanto son útiles para el tratamiento de patologías mediadas por
la actividad inhibidora de la bomba ácida tales como enfermedades
APA.
La presente invención proporciona un compuesto
de la siguiente fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la
que;
-A-B- representa
-O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de oxígeno o NH;
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando
dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo
heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{6}, y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{6})amino; o
R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que
está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se
describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable para dicho compuesto.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se
describe en este documento, que comprende adicionalmente
otro(s) agente(s) farmacológicamente
activo(s).
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento
de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba
ácida, en un sujeto mamífero.
Los ejemplos de afecciones mediadas por la
actividad inhibidora de la bomba ácida incluyen, aunque sin
limitación, enfermedades APA. Además, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en
este documento, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de
la bomba ácida.
Preferiblemente, la presente invención también
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en
este documento, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedades
APA.
Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar buena biodisponibilidad, menos toxicidad, buena absorción,
buena distribución, buena semi-vida, buena
solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas diferentes de la
bomba ácida, menos interacción fármaco-fármacos, y
buena estabilidad metabólica.
En los compuestos de la presente invención:
Cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o los sustituyentes del grupo
heterocíclico de 4 a 6 miembros son un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, este grupo alquilo
C_{1}-C_{6} puede ser un grupo de cadena lineal
o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los
ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo y hexilo.
De estos, se prefiere alquilo C_{1}-C_{3};
metilo es más preferido para R^{1}, R^{4} R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} y se prefiere alquilo
C_{1}-C_{3} para R^{2}; metilo y etilo son
más preferidos para R^{2}.
Cuando R^{2} o R^{3} es un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o los sustituyentes de
R^{2} o R^{3} son un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, éste representa un grupo
cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, y los
ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo. De estos, se prefiere cicloalquilo
C_{3}-C_{5}; ciclopropilo es más preferido.
Cuando R^{2} o R^{3} es un grupo
heteroarilo, éste representa un anillo de 5 a 6 miembros que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y los
ejemplos incluyen, aunque sin limitación, 2-tienilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
2-furilo, 2-oxazolilo,
1-pirazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirazinilo y 2-pirimidinilo. De
estos, se prefiere un grupo heteroarilo que contenga al menos un
átomo de nitrógeno; 1 -pirazolilo y 2-piridilo son
más preferidos.
Cuando R^{2} y R^{3} tomados junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico
de 4 a 6 miembros, este grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros
representa un grupo heterocíclico saturado que tiene de tres a
cinco átomos en el anillo seleccionados entre átomo de carbono,
átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno diferentes
de dicho átomo de nitrógeno, y los ejemplos incluyen, aunque sin
limitación, un azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino.
De estos, se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, morfolino y
piperazinilo; pirrolidinilo es más preferido.
Cuando el sustituyente del grupo heterocíclico
de 4 a 6 miembros es un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, éste representa dicho grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
hidroxi, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un grupo
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
2-hidroxibutilo,
3-hidroxi-2-metilpropilo,
3-hidroxi-1-metilpropilo,
5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo.
De estos, se prefiere hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; hidroximetilo es más
preferido.
Cuando los sustituyentes del grupo heterocíclico
de 4 a 6 miembros son un grupo acilo
C_{1}-C_{6}, éste representa un grupo carbonilo
sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6},
y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un grupo formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo y hexanoilo. De estos, se
prefiere acetilo.
Cuando R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} o los sustituyentes de R^{1}; R^{2} y R^{3} son un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, éste representa el
átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y los ejemplos incluyen, aunque
sin limitación, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. De estos, se prefiere
alcoxi C_{1}-C_{3}; metoxi es más
preferido.
Cuando los sustituyentes de R^{2} o R^{3}
son un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, este grupo
alquilamino C_{1}-C_{6} representa un grupo
amino sustituido con dicho grupo alquilo
C_{1}-C_{6}. Los ejemplos incluyen, aunque sin
limitación, un metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
butilamino, isobutilamino, sec-butilamino,
terc-butilamino, n-pentilamino,
n-hexilamino. De estos, se prefiere alquilamino
C_{1}-C_{3}; metilamino es más preferido.
Cuando los sustituyentes de R^{2} o R^{3}
son un grupo di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, este grupo
di(alquil C_{1}-C_{6})amino
representa un grupo amino sustituido con dos de dichos grupos
alquilo C_{1}-C_{6}. Los ejemplos incluyen,
aunque sin limitación, un dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino,
diisobutilamino, dipentilamino, dihexilamino y
N,N-di(1-metilpropil)amino.
De estos, se prefiere
dialquil(C_{1}-C_{3})amino;
dimetilamino y dietil-amino son más preferidos.
Cuando R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7}, o
los sustituyentes de R^{2} o R^{3} son un átomo de halógeno,
éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, se
prefiere el flúor.
Cuando -A-B- es
-O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-, -A-
corresponde a -O- o -S- y -B- corresponde a -CH_{2}-.
Cuando -A-B- es
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S -, -A-
corresponde a -CH_{2}- y -B- corresponde a -O- o -S-.
El término "tratar" y
"tratamiento", como se usa en este documento, se refiere
a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluyendo
revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o
afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de
dicho trastorno o afección.
La clase preferida de compuestos de la presente
invención es aquellos compuestos de fórmula (I) o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, cada uno como se
describe en este documento, en los que:
- (a)
- -A-B- es -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
- (b)
- -A-B- es -O-CH_{2}-; o -CH_{2}-O-;
- (c)
- -A-B- es -CH_{2}-O-;
- (d)
- X es un átomo de oxígeno o NH;
- (e)
- X es un átomo de oxígeno;
- (f)
- R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
- (g)
- R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (h)
- R^{1} es un grupo metilo;
- (i)
- R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino, y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
- (j)
- es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
- (k)
- R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{3};
- (l)
- R^{2} es un grupo metilo o grupo etilo, estando dicho grupo metilo y dicho grupo etilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo metoxi;
- (m)
- R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino, y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
- (n)
- R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (o)
- R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
- (p)
- R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
- (q)
- R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, estando dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo piperazinilo y dicho grupo morfolino sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
- (r)
- R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{3};
- (s)
- R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
- (t)
- R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (u)
- R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3};
- (v)
- R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo;
- (w)
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
- (x)
- R^{5} es un átomo de hidrógeno;
- (y)
- R^{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
- (z)
- R^{6} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- (aa)
- R^{6} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- (bb)
- R^{7} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
- (cc)
- R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
- (dd)
- R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- (ee)
- R^{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
- (ff)
- R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; y
- (gg)
- R^{8} es un átomo de hidrógeno.
De estas clases de compuestos, también se
prefiere cualquier combinación entre (a) a (gg).
\newpage
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se
describe en este documento, en los que:
- (A)
- -A-B- es -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} y dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, estando dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo piperazinilo y dicho grupo morfolino sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
- (B)
- -A-B- es -O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y/o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
- (C)
- -A-B- es -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{3} es un átomo de hidrógeno;
- (D)
- -A-B- es -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo; R^{4}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{5} y R^{8} son un átomo de hidrógeno;
- (E)
- -A-B- es -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{4}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{5} y R^{8} son un átomo de hidrógeno.
Una realización de la invención proporciona un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la invención proporciona un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
- (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
- (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
- (-)-4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y
las sales de bases (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzate,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato,
sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato,
trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de adición de bases incluyen sales de
metales alcalinos, por ejemplo, sales de litio, sales de sodio y
sales de potasio; sales metales alcalino-térreos,
por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio;
sales de bases orgánicas, por ejemplo, sales de trietilamina, sales
de diisopropilamina y sales de ciclohexilamina; y similares. Las
sales preferidas son sales de metales alcalinos y las sales más
preferidas son sales de sodio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim,
Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando juntas
soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseada,
según sea apropiado. La sal puede precipitar en la solución y
recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del
disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde
completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen formas tanto no solvatadas como
solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para
describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la
invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se
emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el
disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido,
por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Se incluyen dentro del ámbito de la invención
complejos tales como clatratos, complejos de inclusión
fármaco-huésped en los que, en contraste con los
solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
También se incluyen complejos de fármacos que contienen dos o más
componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades
estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes
pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para
una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
una o más formas cristalinas. Estos polimorfos, incluyendo mezclas
de los mismos, también se incluyen dentro del ámbito de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos
o más estereoisómeros.
Se incluyen dentro del ámbito de la presente
invención todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula
(I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería,
y mezclas de una o más de las mismas.
La presente invención incluye todos los
compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados farmacéuticamente
aceptables en los que uno o más átomos están remplazados por átomos
que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
normalmente en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión
en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,
tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C
y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}CI, flúor, tales como de,
yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como
^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y
^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, y azufre, tales como
^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) isotópicamente
marcados, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de
fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,
^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, son
particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad
de incorporación y medio disponible de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas
terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, semi-vida aumentada in vivo o
necesidades reducidas de dosificación, y por tanto puede preferirse
en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N,
puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones
(PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente
marcados generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales
conocidas para los especialistas en la técnica o por procedimientos
análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos
usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del
reactivo no marcado previamente empleado.
También están dentro del ámbito de la invención
los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I).
Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden
tener poca o ninguna actividad farmacológica por su mismos pueden,
cuando se administran al interior o sobre el cuerpo, convertirse en
compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por
ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se conocen como
"profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el
uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery
Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y
Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E
B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención
pueden, por ejemplo, producirse remplazando funcionalidades
apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos
restos conocidos para los especialistas en la técnica como
"pro-restos" como se describe, por ejemplo, en
Design of Prodrugs de H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos
ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
- (i)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), compuestos en los que el grupo hidroxi está remplazado con un resto convertible en vivo en el grupo hidroxi. Dicho resto convertible in vivo en el grupo hidroxi significa un resto transformable in vivo en un grupo hidroxilo por, por ejemplo, hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo, una esterase. Ejemplos de dicho resto incluyen, aunque sin limitación, grupos éster y éter que pueden hidrolizarse fácilmente in vivo. Se prefieren los restos con el hidrógeno del grupo hidroxi remplazado con aciloxialquilo, 1-(alcoxicarboniloxi)alquilo, ftalidilo y aciloxialquiloxicarbonilo tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo.
- (ii)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino, un derivado amida preparado por reacción con un haluro de ácido adecuado o un anhídrido de ácido adecuado se ejemplifica como profármaco. Un derivado amida particularmente preferido como profármaco es -NHCO(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -NHCOCH(NH_{2})CH_{3} o similares.
Pueden encontrarse ejemplos adicionales de
grupos de remplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y
ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias
mencionadas anteriormente.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden
prepararse por los procedimientos descritos en los procedimientos
generales presentados a continuación o por los procedimientos
específicos descritos en la sección de ejemplos y la sección de
preparaciones, o por modificaciones rutinarias de los mismos. La
presente invención también abarca uno cualquiera o más de estos
procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además
de cualquier de los nuevos intermedios usados en los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por una diversidad de procedimientos bien conocidos para
la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se
muestra en los siguientes Procedimiento A a B.
Todos los materiales de partida en las
siguientes síntesis generales pueden estar disponibles en el mercado
u obtenerse por los siguientes Procedimiento C a D o procedimientos
convencionales conocidos para los especialistas en la técnica,
tales como los documentos WO 2000078751 y WO 2004054984 y cuyas
descripciones se incorporan en este documento por referencia.
Procedimiento
A
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
Esquema de Reacción
A
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B son
cada uno como se han definido anteriormente; Hal es un átomo de
halógeno, preferiblemente un átomo de bromo; Prot^{1} es un grupo
protector de hidroxi o un es un grupo protector de amino; Prot^{2}
es un es un grupo protector de nitrógeno; Lv es un grupo saliente;
R^{1a} es R^{1} como se ha definido anteriormente o R^{1} en
el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de
hidroxi; R^{2a} es R^{2} como se ha definido anteriormente,
R^{2} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo
protector de hidroxi, o R^{2} en el que el grupo amino o grupo
alquil C_{1}-C_{6}-amino está
protegido por un grupo protector de amino; R^{3a} es R^{3} como
se ha definido anteriormente, R^{3} en el que el grupo hidroxi
está protegido por un grupo protector de hidroxi, o R^{3} en el
que el grupo amino o grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino está protegido
por un grupo protector de amino; R^{4a} es R^{4} como se ha
definido anteriormente o R^{4} en el que el grupo hidroxi está
protegido por un grupo protector de hidroxi; R^{5a} es R^{5}
como se ha definido anteriormente o R^{5} en el que el grupo
hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi; R^{6a}
es R^{6} como se ha definido anteriormente o R^{6} en el que el
grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi;
R^{7a} es R^{7} como se ha definido anteriormente o R^{7} en
el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de
hidroxi; R^{8a} es R^{8} como se ha definido anteriormente o
R^{8} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo
protector de hidroxi; y se aplicará lo mismo a partir de ahora.
La expresión "grupo saliente", como se usa
en este documento, significa un grupo capaz de sustituirse por
grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi o aminas y los
ejemplos de dichos grupos salientes incluyen un átomo de halógeno,
un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo halogenoalquilsulfoniloxi y un
grupo fenilsulfoniloxi. De estos, se prefieren un átomo de bromo,
un átomo de cloro, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo
trifluorometilsulfoniloxi y un grupo
4-metilfenilsulfoniloxi.
La expresión "grupos protectores de
hidroxi", como se usa en este documento, significa un grupo
protector capaz de escindirse por diversos medios para producir un
grupo hidroxi, tales como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis
o fotolisis, y dichos grupos protectores de hidroxi se describen en
Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y
col. (John Wiley & Sons, 1999). Tales como, por ejemplo, grupos
alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,
alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo,
trialquil C_{1}-C_{4}-sililo o
trialquil
C_{1}-C_{4}-arilsililo, y grupos
alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}. Los grupos protectores de hidroxi
adecuados incluyen acetilo y
terc-butildimetilsililo.
La expresión "grupos protectores de amino o
nitrógeno", como se usa en este documento, significa un grupo
protector capaz de escindirse por diversos medios para producir un
grupo hidroxi, tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o
fotolisis, y dichos grupos protectores de amino o nitrógeno se
describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.
W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Tales como, por
ejemplo, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilo, trialquil
C_{1}-C_{4}-sililo,
fenilsulfoniloxi o grupos aralquilo. Los grupos protectores de amino
o nitrógeno adecuados incluyen bencilo,
terc-butoxicarbonilo y toluenosulfonilo.
Etapa
A1
En esta etapa, el compuesto (IV) se prepara por
formación de amida del grupo amino del compuesto de fórmula (II),
que está disponible en el mercado o puede prepararse por los
procedimientos descritos en el documento WO 2004054984, con
anhídrido de ácido (III).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido
propanoico. De estos disolventes, se prefiere ácido acético o la
reacción en ausencia de disolventes.
La reacción puede realizarse en presencia o
ausencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares
sobre la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse por igual
cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichas bases incluyen: aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetil-amino)piridina,
2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De éstas, se prefiere la reacción en ausencia de base.
La reacción puede realizarse en presencia de un
ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual
cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico; ácidos
sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico o ácido
toluenosulfónico. De estos, se prefiere el ácido sulfúrico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo time necesario para la reacción
también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24
horas.
Etapa
A2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se
prepara por sustitución de átomo de halógeno del compuesto de
fórmula (IV) con cianuro metálico.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Lo
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1-metilpirrolidin-2-ona
y triamida hexametilfosfórica. De estos disolventes, se prefiere
N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza en presencia de un
reactivo de cianuro metálico. No hay restricciones particulares
sobre la naturaleza del reactivo de cianuro metálico a emplear, y
aquí puede usarse por igual cualquier reactivo de cianuro metálico
habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichos reactivos de cianuro metálico incluyen: cianuro de
zinc(II), cianuro de cobre(I), cianuro potásico y
cianuro potásico. De estos, se prefiere cianuro de
zinc(II).
La reacción se realiza en presencia o ausencia
de un catalizador de paladio. No hay restricciones particulares
sobre la naturaleza del catalizador de paladio a emplear, y aquí
puede usarse por igual cualquier catalizador de paladio
habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichos catalizadores de paladio incluyen: metal paladio, cloruro de
paladio, acetato de paladio(II),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladiocloroformo,
cloruro de alilpaladio, dicloruro de
[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio,
dicloruro de
bis(tri-o-tolilfosfina)paladio,
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio,
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio,
o un catalizador producido en solución añadiendo un ligando en la
solución de reacción de estos. El ligando añadido en la solución de
reacción puede ser un ligando fosfórico tal como trifenilfosfina,
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
bis(2-difenilfosfinofenil) éter,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol,
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
1,4-bis(difenilfosfino)butano,
tri-o-tolilfosfina,
2-difenilfosfino-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
o
2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
De estos, se prefiere
tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
En esta reacción, pueden emplearse microondas
para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas en un
tubo sellado, la temperatura de la reacción puede ser de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC y habitualmente será
suficiente un tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 12 horas.
Etapa
A3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VI) se
prepara por reducción y ciclación del compuesto de fórmula
(V).
(V).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo. De estos disolventes, se prefiere la
reacción en ausencia de disolvente o etanol.
La reacción se realiza en presencia de un agente
reductor. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse por
igual cualquier agente reductor habitualmente usado en reacciones
de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen:
una combinación de metales, tales como zinc o hierro, y ácidos,
tales como ácido clorhídrico, ácido acético y complejo de ácido
acético-cloruro de amonio. De estos, se prefiere la
combinación de hierro y ácido acético.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
Etapa
A4
En esta etapa, el compuesto (VII) se prepara por
hidrólisis del grupo cianuro del compuesto de fórmula (VI) con una
base o un ácido.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales
como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como
dimetilsulfóxido y sulfolano; agua; o disolventes mezclados de los
mismos. De estos disolventes, se prefiere etilenglicol.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual
cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos,
tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido
potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico. De estos, se prefiere
el hidróxido potásico.
La reacción puede realizarse en presencia de un
ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual
cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como
ácido acético o ácido propiónico; ácidos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico. De estos, se
prefiere el ácido clorhídrico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 24
horas.
En esta reacción, pueden emplearse microondas
para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas en un
tubo sellado, la temperatura de reacción puede ser de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC y habitualmente será
suficiente un tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 12 horas.
Etapa
A5
En esta etapa, el compuesto (IX) se prepara por
amidación del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de
fórmula (VIII), que está disponible en el mercado o está descrito en
J. Org. Chem., 5935 (1990) y Canadian Journal of Chemistry, 2028
(1993) seguido de la introducción del grupo protector 2 (Prot^{2})
y la desprotección del grupo protector 1 (Prot^{1}). El compuesto
de fórmula (IX) puede prepararse, como alternativa, por el
siguiente Procedimiento E.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales
como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los
mismos. De estos, se prefiere la
N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza en presencia de una base.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base
habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De éstas, se
prefiere la trietilamina o diisopropiletilamina.
La reacción se realiza en presencia de un agente
de condensación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre
la naturaleza de los agentes de condensación usados, y aquí puede
usarse por igual cualquier agente de condensación habitualmente
usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de
condensación incluyen: haluros de
2-halo-1-alquilo
inferior piridinio, tales como yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
y tetrafluoroborato de
2-bromo-1-etilpiridinio
(BEP); diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida
(DPPA); cloroformiatos, tales como cloroformiato de etilo y
cloroformiato de isobutilo; fosforocianidatos, tales como
fosforocianidato de dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales
como N,N'-carbonildiimidazol (CDI);
derivados de carbodiimida, tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDCI); sales de iminio, tales como hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU) y hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH);
y sales de fosfonio, tales como hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) y hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBrop). De estos, se prefiere EDCI o HBTU.
Pueden emplearse reactivos, tales como
4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), y
1-hidroxibenzotriazol (HOBt), para esta etapa. De
estos, se prefiere HOBt.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48
horas.
Esta reacción se describe con detalle por T. W.
Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis,
369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan
en este documento por referencia. A continuación se ejemplifica una
reacción típica que implica el grupo protector de alcoxicarbonilo o
arilsulfonilo.
Los ejemplos del grupo protector de nitrógeno
haluro o anhídrido que se puede usar en la reacción anterior
incluyen cloruro de
4-metil-fenilsulfonilo, cloruro de
fenilsulfonilo o
di-terc-butil-dicarbonato;
de estos, se prefiere cloruro de 4-metilsulfonilo o
di-terc-butil-dicarbonato.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales
como dimetilsulfóxido y sulfolano; alcoholes, tales como metanol,
etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y
butanol; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se
prefiere la N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos de dichas bases incluyen:
hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio,
hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales
alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido
sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico;
carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio,
carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos, tales como hidrogencarbonato de litio,
hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; aminas,
tales como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU; amidas de
metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida
potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica,
diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de
litio y bis(trimetilsilil)amida potásica; o bases
mezcladas de las mismas. De éstas, se prefiere el hidruro sódico o
trietilamina.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; ácido carboxílico, tal como
ácido acético o ácido fórmico. De estos disolventes, se prefiere el
ácido acético o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de un
catalizador de paladio en gas hidrógeno. No hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del catalizador de paladio a
emplear, y aquí puede usarse por igual cualquier catalizador de
paladio habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos
de dichos catalizadores de paladio incluyen: metal paladio,
paladio-carbono, hidróxido de paladio. De estos, se
prefiere paladio-carbono o hidróxido de
paladio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24
horas.
Etapa
A6
En esta etapa, el compuesto (I) se prepara por
una reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (IX) y el
compuesto de fórmula (Xa) (A6-a) o la reacción de
sustitución usando el mismo material de partida y el compuesto de
fórmula (Xb) (A6-b), con la condición de que cuando
X es NH, esté disponible solamente el Procedimiento
A6-b. Los compuestos de fórmula (Xa) y (Xb) están
disponibles en el mercado o pueden prepararse por los procedimientos
descritos en el siguiente Procedimiento C, D o Synthesis 595
(1983).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; o disolventes
mezclados de los mismos. De estos, se prefiere el tetrahidrofurano o
tolueno.
La reacción se realiza en presencia de un agente
de condensación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre
la naturaleza de los agentes de condensación usados, y aquí puede
usarse por igual cualquier agente de condensación habitualmente
usados en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de
condensación incluyen: ésteres de di-alquilo
inferior de ácido azodicarboxílico, tales como azodicarboxilato de
dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y
azodicarboxilato de di-terc-butilo
(DTAD); azodicarboxamidas, tales como
N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA),
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD);
fosforanos, tales como (cianometileno)tributilfosforano
(CMBP) y (cianometileno)trimetilfosforano (CMMP). De estos,
se prefiere DIAD o ADDP.
Pueden emplearse reactivos de fosfina, tales
como trifenilfosfina, trimetilfosfina y tributilfosfina, para esta
etapa. De estos, se prefiere trifenilfosfina o tributilfosfina.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48
horas.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido
y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona; o
disolventes mezclados de los mismos. De estos disolventes, se
prefiere la N,N-dimetilacetamida o acetona.
La reacción se realiza en presencia o ausencia
de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual
cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos,
tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido
potásico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de
litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales
alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y
terc-butóxido potásico; carbonatos de metales
alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y
carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales
como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e
hidrogenocarbonato potásico; aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU; amidas de
metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida
potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica,
diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de
litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas,
se prefiere el hidruro sódico o carbonato potásico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
La reacción de desprotección se realiza normal y
preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la
condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a
algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales
como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como
dimetilsulfóxido y sulfolano; agua; o disolventes mezclados de los
mismos. De estos disolventes, se prefiere metanol, tetrahidrofurano,
agua, o disolventes mezclados de los mismos.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual
cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos,
tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido
potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico. De éstas, se prefiere
el hidróxido de litio o hidróxido sódico.
La reacción de desprotección puede tener lugar
sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de
reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de
reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza
del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en
general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente -100ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de
muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados.
Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las
condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será
suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 24 horas.
En el caso en el que R^{1a}, R^{2a},
R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{6a}, R^{7a}, R^{8a} tengan
un grupo hidroxi protegido, vendrá seguida la reacción de
desprotección para producir un grupo hidroxi. Esta reacción se
describe con detalle por T. W. Greene y col., Protective Groups in
Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas
descripciones se incorporan en este documento por referencia. A
continuación se ejemplifica una reacción típica que implica el
grupo protector terc-butildimetilsililo.
La desprotección de los grupos hidroxilo se
realiza con un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno,
complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina, o ión
fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
La reacción de desprotección se realiza normal y
preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la
condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a
algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque
sin limitación: alcohol, tal como metanol, etanol o disolventes
mezclados de los mismos.
La reacción de desprotección puede tener lugar
sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de
reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de
reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza
del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en
general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido
para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de
muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados.
Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las
condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será
suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 24 horas.
Procedimiento
B
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
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Esquema de Reacción
B
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción B, Alk es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente un grupo
metilo y se aplicará lo mismo a partir de ahora.
Etapa
B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XI) se
prepara por esterificación del compuesto de fórmula (VII), que
puede prepararse por la Etapa A4 del Procedimiento A, con el alcohol
correspondiente seguido de la introducción de Prot^{2} y la
desprotección del Prot^{1}. La introducción y desprotección de los
grupos protectores puede realizarse en las mismas condiciones que
las descritas en Etapa A5 del Procedimiento A.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales
como dimetilsulfóxido y sulfolano; cetonas, tales como acetona y
dietilcetona. De estos disolventes, se prefiere la reacción en
ausencia de disolventes.
La reacción puede realizarse en presencia de un
ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual
cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico; ácidos
sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico o ácido
toluenosulfónico; cloruro de ácido, tal como cloruro de oxalilo o
cloruro de tionilo. De estos, se prefiere el ácido clorhídrico o
cloruro de tionilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, se halla
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC.
El tiempo requerido para la reacción también puede variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la
temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de
partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de
que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas
anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de 5 minutos
a 24 horas.
Etapa
B2
En esta etapa, el compuesto (XII) se prepara por
reacción del compuesto de fórmula (XI) con el compuesto de fórmula
(Xa) o (Xb), que está disponible en el mercado o puede prepararse
por los procedimientos descritos en el siguiente Procedimiento C, D
o Synthesis 595 (1983). La reacción puede realizarse en las mismas
condiciones que las descritas en la Etapa A6 del Procedimiento
A.
Etapa
B3
En esta etapa, el compuesto (XIII) se prepara
por hidrólisis del compuesto de fórmula (XII). La reacción puede
realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa
A4 del Procedimiento A.
Etapa
B4
En esta etapa, el compuesto (I) se prepara por
amidación del compuesto de fórmula (XIII) con el compuesto de
fórmula (VIII). La reacción puede realizarse en las mismas
condiciones que las descritas en la Etapa A5 del Procedimiento
A.
Procedimiento
C
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (Xa-1) y (Xb-1) en las que A
es CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
C
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En el Esquema de Reacción C, Hal es un átomo de
halógeno, R^{alk} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y se aplicará lo mismo a partir de
ahora.
Etapa
C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVII) se
prepara por la reacción de Michael (C1-a) del
compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (XV), por
reacción de alquilación (C1-b) del compuesto de
fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (XVI), o por reacción de
acoplamiento (C1-c) del compuesto de fórmula (XIV)
con el compuesto de fórmula (XXIX) seguido de hidrogenación
(C1-d). Los compuestos de fórmula (XIV), (XV),
(XVI) y (XXIX) están disponibles en el mercado.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la
condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a
algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como
dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los mismos.
De estos, se prefiere la reacción en ausencia de disolvente.
La reacción se realiza en presencia de una base.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base
habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros
de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e
hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como
metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico;
carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio,
carbonato sódico y carbonato potásico; aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO, DBU e hidróxido de
benciltrimetilamonio; amidas de metales alcalinos, tales como amida
de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio,
diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio y
bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se
prefiere hidróxido de benciltrimetilamonio o metóxido sódico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48
horas.
Después del procedimiento anterior, se realiza
hidrólisis añadiendo un ácido en un disolvente para producir el
compuesto de fórmula (XIV), y puede realizarse en condiciones
habituales de hidrólisis. El ácido puede incluir, por ejemplo,
ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y
ácido sulfúrico. Es preferiblemente ácido clorhídrico. El
disolvente puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y terc-butanol; éteres tales como
éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoximetano y
dioxano; o disolventes mezclados de los mismos. Es preferiblemente
agua. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de
partida, el reactivo y el disolvente, sin embargo, es habitualmente
de 20ºC hasta temperatura de reflujo. El tiempo de reacción varía
dependiendo del compuesto de partida, el reactivo, el disolvente y
la temperatura de reacción, sin embargo, es habitualmente de 60
minutos a 24 horas.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido
y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona; agua; o
disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere el
agua.
La reacción se realiza en presencia de una base.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base
habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros
de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e
hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como
metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico;
carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio,
carbonato sódico y carbonato potásico; amidas de metales alcalinos,
tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica,
diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica,
diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de
litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas,
se prefiere el hidróxido sódico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 24
horas.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina,
N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido
y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos
disolventes, se prefieren acetonitrilo y tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de una base.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base
habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros
de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e
hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como
metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido
potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos
de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio,
hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; aminas,
tales como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina y DBU; y fluoruros
de tetraalquilamonio, tales como fluoruro de
tetra-n-butilamonio (TBAF). De
éstas, se prefiere TBAF.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72
horas.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
aromáticos, tales como tolueno; alcoholes, tales como metanol y
etanol; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético. De estos
disolventes, se prefieren los alcoholes y ácidos carboxíli-
cos.
cos.
La reacción se realiza en atmósfera de hidrógeno
y en presencia de un catalizador. Asimismo no hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del catalizador usado, y aquí puede
usarse por igual cualquier catalizador habitualmente usado en
reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores
incluyen: paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, platino y
níquel Raney. De estos catalizadores, se prefiere paladio sobre
carbono.
En el caso de que la hidrodeshalogenación (del
sustituyente "Hal" en el Esquema de Reacción C) sea un grave
problema, la reacción puede realizarse en presencia de un aditivo,
que reduce la actividad del catalizador empleado. El aditivo se
selecciona entre sustancias que se sabe que muestran efecto de
envenenamiento en algún grado contra el catalizador. Los ejemplos
de dichos aditivos incluyen: fuente de iones haluro, tal como
bromuro de tetra-n-butilamonio y bromuro sódico; y
sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido. De estos, se prefiere el
bromuro
sódico.
sódico.
La reacción puede tener un lugar en un amplio
intervalo de presiones, y la presión precisa no es crítica para la
invención. La presión preferida dependerá de factores tales como la
naturaleza de los materiales de partida, y el disolvente. Sin
embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una
presión de 1 atm. a aproximadamente 10 atm. La reacción puede tener
lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de
reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de
reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza
del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general,
es conveniente realizar la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. El tiempo requerido para
la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la presión de hidrógeno, la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que reacción
se realiza en las condiciones preferidas resumidas anteriormente,
habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30
minutos a aproximadamente 12 horas.
En el caso del compuesto de fórmula
(Xa-1) o (Xb-1) que tiene un grupo
hidroxi, si es necesario, la reacción puede conseguirse protegiendo
el grupo hidroxi.
La introducción del grupo protector de hidroxi
puede realizarse en una etapa apropiada antes de que la reacción se
vea afectada por el grupo hidroxi.
Esta reacción se describe con detalle por T. W.
Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis,
369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan
este documento por referencia. A continuación se ejemplifica una
reacción típica que implica el grupo protector
terc-butildimetilsililo.
Por ejemplo, cuando el grupo protector de
hidroxi es "terc-butildimetilsililo", esta etapa se
realiza por reacción con un grupo haluro protector de hidroxi en un
disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos del grupo haluro protector de
hidroxi que se puede usar en la reacción anterior incluyen cloruro
de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de
terc-butildimetilsililo, bromuro de
terc-butildimetilsililo, cloruro de acetilo, que se
prefieren.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de
metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e
hidróxido potásico, carbonatos de metales alcalinos tales como
carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico, y aminas
orgánicas tales como trietilamina, tributilamina,
N-metilmorfolina, piridina, imidazol,
4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina,
collidina, DBN y DBU. De éstas, se prefiere trietilamina, imidazol,
o piridina. Después del uso de una amina orgánica en forma líquida,
también sirve como disolvente cuando se usa con mucho exceso.
Aunque la temperatura de reacción difiere con la
naturaleza del compuesto de partida, el haluro y el disolvente,
habitualmente varía de 0ºC a 80ºC (preferiblemente de 0 a 30ºC).
Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción
o similares, varía de 10 minutos a 2 días (preferiblemente de 30
minutos a 1 día).
Etapa
C2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIIIa)
se prepara por reacción de Friedel Crafts (C2-a)
después de halogenación (C2-b) o por ciclación
(C2-c) del compuesto de fórmula (XVII) cuando
R^{alk} es un átomo de hidrógeno, o por ciclación ácida
(C2-d) del compuesto de fórmula (XVII) cuando
R^{alk} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la
condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a
algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,1,2,2-tetracloroetano y
1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales
como benceno, tolueno y nitrobenceno; disulfuro de carbono; o
disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere
diclorometano o disulfuro de carbono.
La reacción se realiza en presencia de un ácido.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido
habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichos ácidos incluyen: ácidos de Lewis, tales como BF_{3},
AlCl_{3}, AlBr_{3}, FeCl_{3}, AgCl, Znl_{2}, ZnCl_{2},
Fe(NO_{3})_{3},
CF_{3}SO_{3}Si(CH_{3})_{3},
Yb(CF_{3}SO_{3})_{3} y SnCl_{4}. De estos, se
prefiere AlCl_{3}.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente; habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
aminas, tales como nitrilos, tales como acetonitrilo y
benzonitrilo; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se
prefiere 1,2-dicloroetano o diclorometano.
La reacción se realiza en presencia de un agente
de halogenación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre
la naturaleza de los agentes de halogenación, y aquí puede usarse
por igual cualquier agente de halogenación habitualmente usado en
reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de
halogenación incluyen: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y
oxicloruro de fósforo. De estos, se prefiere el cloruro de
tionilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8
horas.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la
condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a
algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere
diclorometano o la ausencia de disolvente.
La reacción se realiza en presencia de un ácido.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido
habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichos ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, o ácido bromhídrico; ácidos, tales como ácido
trifluoroacético, o ácido polifosfórico. De estos, se prefiere el
ácido polifósforico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de un ácido, que funciona como disolvente y reactivo.
No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del ácido a
emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la
reacción y que pueda disolver el sustrato, al menos a algún grado.
Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido sulfúrico y ácido
trifluorometanosulfónico. De estos, se prefiere el ácido
trifluorometanosulfónico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5
horas.
Etapa
C3
En esta etapa, el compuesto
(Xa-1) se prepara por reducción del grupo carbonilo
del compuesto de fórmula (XVIIIa). En el caso de emplear el
reactivo reductor ópticamente activo, el compuesto de fórmula
(XVIIIa) resultante puede obtenerse en forma de un compuesto
ópticamente activo.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; o disolventes mezclados de los
mismos. De estos, se prefiere metanol o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de un agente
reductor. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse por
igual cualquier agente reductor habitualmente usado en reacciones
de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen:
borohidruros de metales, tales como borohidruro sódico, borohidruro
de litio y cianoborohidruro sódico; compuestos de hidruro, tales
como hidruro de litio y aluminio y hidruro de diisobutilaluminio; y
reactivos de borano, tales como complejo
borano-tetrahidrofurano, complejo
borano-sulfuro de dimetilo (BMS) y
9-borabiciclo[3,3,1]nonano
(9-BBN). De estos, se prefiere el borohidruro
sódico.
Con respecto a un agente reductor ópticamente
activo, asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse por
igual cualquier agente reductor habitualmente usado en reacciones
de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen: la
combinación de (S) o
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
y BMS; la combinación del catalizador de rutenio ópticamente activo
y gas hidrógeno. Los ejemplos del catalizador de rutenio ópticamente
activo incluyen:
dicloro[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(S)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina]rutenio(II),
dicloro[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(R)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina]rutenio(II).
El catalizador de rutenio se usa en presencia de una cantidad catalítica de terc-butóxido potásico. De estos, se prefiere la combinación de (S) o (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol y BMS.
El catalizador de rutenio se usa en presencia de una cantidad catalítica de terc-butóxido potásico. De estos, se prefiere la combinación de (S) o (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol y BMS.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8
horas.
Etapa
C4
En esta etapa, el compuesto de fórmula
(Xb-1) se prepara por halogenación del grupo hidroxi
del compuesto de fórmula (Xa-1).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones
particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la
condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a
algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina,
N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina; nitrilos, tales como acetonitrilo
y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y
sulfolano; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se
prefiere éter dietílico o
tetrahidrofurano.
tetrahidrofurano.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual
cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichas bases incluyen: aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De éstas, se
prefiere la piridina.
La reacción se realiza en presencia de un agente
de halogenación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre
la naturaleza de los agentes de halogenación usados, y aquí puede
usarse por igual cualquier agente de halogenación habitualmente
usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de
halogenación incluyen: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo,
pentacloruro de fósforo y oxicloruro de fósforo. De estos, se
prefiere el cloruro de
tionilo.
tionilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8
horas.
Procedimiento
D
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (Xa-2) y (Xb-2) en las que B
es CH_{2}.
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Esquema de Reacción
D
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción D, R^{c} y R^{d}
representan independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
Etapa
D1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XX) se
prepara por halogenación del grupo metilo del compuesto de fórmula
(XIX).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales
como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los
mismos. De estos, se prefiere tetracloruro de carbono o
1,2-dicloroetano.
La reacción se realiza en presencia de un agente
de halogenación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre
la naturaleza de los agentes de halogenación usados, y aquí puede
usarse por igual cualquier agente de halogenación habitualmente
usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de
halogenación incluyen: succinimidas, tales como
N-bromosuccinimida (NBS),
N-clorosuccinimida (NCS); bromo. De estos, se
prefiere
NBS.
NBS.
Pueden emplearse reactivos, tales como peróxido
de benzoilo y 2,2'-azobis(isobutironitrilo)
(AIBN) para esta etapa. De estos, se prefiere peróxido de
benzoilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
Etapa
D2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXII) se
prepara por reacción de formación de éter del compuesto de fórmula
(XX) con el compuesto de fórmula (XXI), que está disponible en el
mercado.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales
como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los
mismos. De estos, se prefiere N,N-dimetilformamida
o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de una base.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base
habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros
de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e
hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como
metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico;
amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida
sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida
potásica, diisopropilamida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio y
bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se
prefiere hidruro sódico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48
horas.
Etapa
D3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXIII)
se prepara por ciclación (Condensación de Dieckmann) del compuesto
de fórmula (XXII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; o disolventes mezclados de
los mismos. De estos, se prefiere el tolueno.
La reacción se realiza en presencia de una base.
Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de
las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base
habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: metales alcalinos, tales como litio y sodio;
hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro
sódico e hidruro potásico; amidas de metales alcalinos, tales como
amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de
litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio y
bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se
prefiere el sodio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
Etapa
D4
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIIIb)
se prepara por descarboxilación del compuesto de fórmula
(XXIII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales
como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como
dimetilsulfóxido y sulfolano; agua; o disolventes mezclados de los
mismos. De estos, se prefiere el
etanol.
etanol.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual
cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos,
tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido
potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico. De éstas, se prefiere
hidróxido sódico.
La reacción puede realizarse en presencia de un
ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la
naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual
cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácido carboxílicos, tales como
ácido acético o ácido propiónico; ácidos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido bromhídrico. De estos, se
prefiere el ácido clorhídrico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48
horas.
Etapa
D5
En esta etapa, el compuesto de fórmula
(Xa-2) se prepara por reducción del compuesto de
fórmula (XVIIIb). La reacción puede realizarse en las mismas
condiciones que las descritas en la Etapa C3 del Procedimiento
C.
Etapa
D6
En esta etapa, el compuesto de fórmula
(Xb-2) se prepara por halogenación del compuesto de
fórmula (Xa-2). La reacción puede realizarse en las
mismas condiciones que las descritas en la Etapa C4 del
Procedimiento C. Si el compuesto de fórmula (Xb-2)
tiene grupos hidroxi, se aplicará en una etapa apropiada la reacción
para introducir el grupo protector de hidroxi descrita en el
Procedimiento D.
Etapa
D7
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVI) se
prepara por reacción de formación de éter del compuesto de fórmula
(XXIV) con el compuesto de fórmula (XXV), que está disponible en el
mercado. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que
las descritas en la Etapa D2 del Procedimiento D.
Etapa
D8
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVII)
se prepara por hidrólisis del compuesto de fórmula (XXIV). La
reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las
descritas en la Etapa A4 del Procedimiento A.
Etapa
D9
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIIIb)
se prepara por ciclación (D9-a) del compuesto de
fórmula (XXVII) o por formación de haluro de ácido
(D9-b) seguida de reacción de Friedel Crafts
(D9-c) del compuesto de fórmula (XXVII). La
reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las
descritas en la Etapa C2 del Procedimiento C.
Procedimiento
E
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (IX).
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Esquema de Reacción
E
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Etapa
E1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVIII)
se prepara por la reducción y ciclación (E1-a) del
compuesto de fórmula (IV), que puede prepararse por la Etapa A1 del
Procedimiento A, seguido de la protección del átomo de nitrógeno
(E1-b). La reducción y la ciclación
(E1-a) puede realizarse en las mismas condiciones
que las descritas en la Etapa A3 del Procedimiento A y la
protección del átomo de nitrógeno puede realizarse en las mismas
condiciones que las descritas en la Etapa A5 del Procedimiento
A.
Etapa
E2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IX) se
prepara por la amidación del compuesto de fórmula (XXVIII) con el
compuesto de fórmula (VIIII) en atmósfera de monóxido de carbono
seguida de la desprotección del grupo protector 1 (Prot^{1}). La
desprotección del grupo protector (Prot^{1}) puede realizarse en
las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A5 del
Procedimiento A.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y cetonas, tales
como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, se prefiere el
tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de un
catalizador de paladio. No hay restricciones particulares sobre la
naturaleza del catalizador de paladio a emplear, y aquí puede usarse
por igual cualquier catalizador de paladio habitualmente usado en
reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores de
paladio incluyen: metal paladio, paladio-carbono,
acetato de paladio (II),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladiocloroformo,
dicloruro de
[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio,
dicloruro de
bis(tri-o-tolil-fosfina)paladio,
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio,
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio,
o un catalizador producido en solución añadiendo un ligando en la
solución de reacción de estos. El ligando añadido en la solución de
reacción puede ser un ligando fosfórico tal como
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
bis(2-difenilfosfinofenil) éter,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol,
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
1,4-bis(difenilfosfino)butano,
tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina,
2-difenilfosfino-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
o
2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
El anterior catalizador de paladio es preferiblemente
tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente
un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 72
horas.
Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios
en los procedimientos de preparación mencionados anteriormente
pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales,
tales como destilación, recristalización o purificación
cromatográfica.
Los compuestos de la invención pretendidos para
uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos
cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de
cargas sólidas, polvos, o películas por procedimientos tales como
precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por
pulverización, o secado por evaporación. Pueden usarse microondas o
radiofrecuencia para este propósito.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida a alta presión (HPLC)
quiral.
Como alternativa, puede seleccionarse
apropiadamente un procedimiento de resolución óptica de un racemato
(o un precursor recémico) a partir de procedimientos convencionales,
por ejemplo, cristalización preferencial, o resolución de sales
diastereoméricas entre un resto básico del compuesto de fórmula (I)
y un ácido ópticamente activo adecuado tal como ácido
tartárico.
Pueden administrarse solos o en combinación con
uno o más compuestos diferentes de la invención o en combinación
con uno o más fármacos diferentes (o en forma de cualquier
combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma
de una composición farmacéutica o formulación en asociación con uno
o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El
término "vehículo" o "excipiente" se usa en este documento
para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto o
compuestos de la invención. La elección del vehículo o excipiente
dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular
de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y
la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
el suministro de compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para
los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y
procedimientos para su preparación pueden hallarse, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack
Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar
ingestión, de modo que el compuesto entre en el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o
sublingual por lo cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo
directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o
polvos, grageas (incluyendo llenas de líquido), masticables, multi-
y nano-particulados, geles, solución sólida,
liposoma, películas (incluyendo muco-adhesivas),
óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas
formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o
duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua,
etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por
la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas de disolución rápida, disgregación rápida tales
como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6),
981-986 de Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimido,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede estar compuesto de
aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de
la forma de dosificación, más típicamente de aproximadamente el 5%
en peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma de
dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente
contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen
almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona,
polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón,
almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el
disgregante comprenderá de aproximadamente el 1% en peso a
aproximadamente el 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente
el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la forma de
dosificación.
Generalmente se usan aglutinantes para conferir
cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los
aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
y hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden
contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato
secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y
fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato
sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio
y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden
comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el
5% en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender de
aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 1% en peso del
comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico,
estearato de zinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato
de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente
comprenden de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el
10% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5% en peso a
aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen
antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y
agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta
aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en
peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de
aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10%
en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas para comprimido pueden comprimirse
directamente o por rodillo para formar comprimidos. Las mezclas
para comprimido o partes de las mezclas pueden, como alternativa,
granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse por
fusión, o extruirse antes de la formación de comprimidos. La
formulación final puede comprender una o más capas y puede
revestirse o no revestirse; incluso puede encapsularse.
La formulación de comprimidos se analiza en
"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman
y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y, N.Y, 1980 (ISBN
0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la
patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta
energía y partículas osmóticas y revestidas tienen que encontrarse
en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line,
25(2), 1-14 (2001). El uso de chicles para
conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO
00/35298.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente al torrente sanguíneo, en el músculo, o
en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración
parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal,
intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal,
intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos
adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de
aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de
infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente hasta un
pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9), pero, para algunas
aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de una
solución no acuosa estéril o en una forma seca a usar junto con un
vehículo adecuado tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas para los especialistas en la técni-
ca.
ca.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I)
usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse
por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la
incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden
formularse en forma de un sólido, semi-sólido, o
líquido tixotrópico para su administración en forma de un depósito
implantado que proporciona liberación modificada del compuesto
activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis
revestidas de fármaco y microesferas de PGLA.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse de forma tópica a la piel o la mucosa, es decir, por
vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este
propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
pomadas, polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas,
parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
Pueden incorporarse potenciadores de la penetración, véase, por
ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y
Morgan (Octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo,
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en
forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo,
en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de
componentes mixtos, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales
como fosfatidilcolina) desde un inhalado de polvos secos o en forma
de una pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado,
bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que
usa la electrohidrodinámica para producir una bruma fina), o
nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo, quitosana o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para
dispersar, solubilizar, o prolongar la liberación del activo, uno o
más propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal
como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido
oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación de polvo seco
o suspensión, el producto de fármaco se microniza hasta un tamaño
adecuado para su suministro por inhalación (típicamente menos de 5
micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de
trituración apropiado, tal como molienda en chorro espiral, molienda
en chorro de lecho fluido, procesamiento supercrítico de fluidos
para formar nanopartículas, homogeneización a elevada presión, o
secado por pulverización.
Pueden formularse cápsulas (hechas, por ejemplo,
de gelatina o HPMC), blísteres y cartuchos para su uso en un
inhalador o insuflador para que contengan una mezcla en polvo del
compuesto de la invención, un base en polvo adecuada tal como
lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como
l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La
lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato,
preferiblemente lo último. Otros excipientes adecuados incluyen
dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y
trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para su uso
en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una
bruma fina puede contener de aproximadamente 1 \mug a
aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por
accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de
aproximadamente 1 \mul a aproximadamente 100 \mul. Una
formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I),
propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los
disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de
propilenglicol incluyen glicerol y polieti-
lenglicol.
lenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados, tales como
mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina
sódica, a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para
administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para
administración inhalada/intranasal pueden formularse para que sean
de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo,
poli(DL-ácido láctico-coglicólico) (PGLA).
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, las unidades de dosificación se determinan mediante una
válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo
con la invención ajustan típicamente para administrar una dosis
medida o "ráfaga" que contenga de aproximadamente 1 a
aproximadamente 100 \mug del compuesto de fórmula (I). La dosis
diaria global típicamente estará en el intervalo de aproximadamente
50 \mug a aproximadamente 20 mg que puede administrarse en una
única dosis o, más habitualmente, en forma de dosis divididas en
todo el día.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un
supositorio, pesario, o enema. La manteca cacao es una base de
supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas
según sea apropiado.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación
modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos,
controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares soluble, tales como ciclodextrina y
derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen
polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para su uso en cualquiera de los modos mencionados
anteriormente de administración.
Se halla que complejos de
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de
no inclusión. Como alternativa para dirigir la formación de
complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un
aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente, o
solubilizante. Las más habitualmente usadas para estos propósitos
son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de
las cuales se hallan en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y
WO 98/55148.
En la medida en que puede ser deseable
administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para
el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está
dentro del alcance de la presente invención que pueden combinarse
convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una
de los cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en
forma de un kit adecuado para la coadministración de las
compo-
siciones.
siciones.
Por tanto, el kit de la invención comprende dos
o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las
cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
invención, y un medio para retener por separado dichas
composiciones, tal como un recipiente, frasco dividido, o envase de
lámina dividida. Un ejemplo de dicho kit es el envase blíster
familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y
similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones
diferentes a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar
las diferentes composiciones frente a otra. Para ayudar al
cumplimiento, el kit típicamente comprende directrices para su
administración y puede estar provisto de un llamado
recordatorio.
Para administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 300 mg dependiendo, por supuesto, del modo de
administración, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 100 mg y más preferiblemente en el intervalo
de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la
administración oral puede requerir una dosis diaria total de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras que una dosis
intravenosa puede requerir solamente de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en
dosis únicas o divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto
humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a
aproximadamente 70 kg. El médico será fácilmente capaz de
determinar las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este
intervalo, tales como bebés y ancianos.
Como se ha analizado anteriormente, un compuesto
de la invención muestra actividad inhibidora de la bomba ácida. Un
antagonista de la bomba ácida de la presente invención puede
combinarse de forma útil con otro compuesto farmacológicamente
activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos
diferentes, particularmente en el tratamiento de la enfermedad de
reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un antagonista de la bomba
ácida, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
anteriormente, puede administrarse simultánea, secuencial o
separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados
entre:
- (i)
- antagonistas del receptor de histamina H_{2}, por ejemplo, ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina;
- (ii)
- inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol;
- (iii)
- mezclas antiácidas orales, por ejemplo, Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
- (iv)
- agentes protectores de la mucosa, por ejemplo, polaprezinc, ecabet sódico, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, clorofilina-cobre y plaunotol;
- (v)
- agentes anti-gástricos, por ejemplo, vacuna anti-gastrina, itriglumida y Z-360;
- (vi)
- antagonistas 5-HT_{3}, por ejemplo, dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, azasetrón, ramosetrón, mitrazapina, granisetrón, tropisetrón, E-3620, ondansetrón y indisetrón;
- (vii)
- agonistas 5-HT_{4}, por ejemplo, tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxitriptán;
- (viii)
- laxantes, por ejemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
- (ix)
- agonistas GABA_{B}, por ejemplo, baclofeno y AZD-3355;
- (x)
- antagonistas GABA_{B}, por ejemplo, GAS-360 y SGS-742;
- (xi)
- bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo, aranidipina, lacidipina, falodipina, azeinidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, gallopamil, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudil;
- (xii)
- antagonistas de dopamina, por ejemplo, metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
- (xiii)
- antagonistas de taquiquinina (NK), particularmente antagonistas NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]di-azocino[2,1-g][1,7]naftridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S);
- (xiv)
- agentes para infección por Helicobacter pylori, por ejemplo, claritromicina, roxitromicina, rokitamicina, fluritromicina, telitromicina, amoxicilina, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicilato de bismuto;
- (xv)
- inhibidores de la óxido nítrico sintasa, por ejemplo, GW-274150, tilarginina, P54, guanidioetildisulfuro y nitroflurbiprofeno;
- (xvi)
- antagonistas del receptor vaniloide 1, por ejemplo, AMG-517 y GW-705498;
- (xvii)
- antagonistas del receptor muscarínico, por ejemplo, trospio, solifenacina, tolterodina, tiotropio, cimetropio, oxitropio, ipratropio, tiquizio, dalifenacina y imidafenacina;
- (xviii)
- antagonistas de calmodulina, por ejemplo, escualamina y DY-9760;
- (xix)
- agonistas del canal de potasio, por ejemplo, pinacidil, tilisolol, nicorandil, NS-8 y retigabina;
- (xx)
- agonistas beta-1, por ejemplo, dobutamina, denopamina, xamoterol, denopamina, docarpamina y xamoterol;
- (xxi)
- agonistas beta-2, por ejemplo, salbutamol; terbutalina, arformoterol, meluadrina, mabuterol, ritodrina, fenoterol, clenbuterol, formoterol, procaterol, tulobuterol, pirbuterol, bambuterol, tulobuterol, dopexamina y levosalbutamol;
- (xxii)
- agonistas beta, por ejemplo, isoproterenol y terbutalina;
- (xxiii)
- agonistas alfa 2, por ejemplo, clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
- (xxiv)
- antagonistas de endotelina A, por ejemplo, bosentán, atrasentán, ambrisentán, clazosentán, sitaxsentán, fandosentán y darusentán;
- (xxv)
- agonistas opiodes \mu, por ejemplo, morfina, fentanil y loperadmida;
- (xxvi)
- antagonistas opioides \mu, por ejemplo, naloxona, buprenorfina y alvimopán;
- (xxvii)
- agonistas de la motilina, por ejemplo, eritromicina, mitemcinal, SLV-305 y atilmotina;
- (xxviii)
- agonistas de grelina, por ejemplo, capromorelina y TZP-101;
- (xxix)
- estimulantes de la liberación de AchE, por ejemplo, Z-338 y KW-5092;
- (xxx)
- antagonistas de CCK-B, por ejemplo, itriglumida, YF-476 y S-0509;
- (xxxi)
- antagonistas de glucagón, por ejemplo, NN-2501 y A-770077;
- (xxxii)
- piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicilato de bismuto;
- (xxxiii)
- antagonistas del péptido tipo glucagón-1 (GLP-1), por ejemplo, PNU-126814;
- (xxxiv)
- antagonistas del canal de potasio activado por calcio de poca pequeña conductancia 3 (SK-3), por ejemplo, apamina, decualinio, atracurio, pancuronio y tubocurarina;
- (xxxv)
- antagonistas de mGluR5, por ejemplo, ADX-10059 y AFQ-056;
- (xxxvi)
- agonistas 5-HT3, por ejemplo, pumosetrag (DDP733);
- (xxxvii)
- agonistas de mGluR8, por ejemplo, (S)-3,4-DCPG y mGluR8-A.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de la bomba ácida y
otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención se
determinaron por los siguientes procedimientos. Los símbolos tienen
sus significados habituales en la memoria descriptiva:
- ml (mililitro(s)), \mul (microlitro(s)), kg (kilogramo(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), \mug (microgramo(s)), pmol (picomolar(es)), mmol (milimolar(es)), M (masa molar (m^{3}/mol)), mM (masa milimolar), \muM (masa micromolar), atm. (presión atmosférica estándar), r.p.m. (revoluciones por minuto), cuant., (rendimiento cuantitativo), nm (nanometro(s)), min. (minuto(s)), Nº Cat (número de catálogo).
Las vesículas gástricas porcinas para ensayos de
inhibición de la H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica
porcina se prepararon a partir de la membrana mucosa de estómagos
porcinos frescos por homogeneización con un homogeneizador de
politetrafluoroetileno (Teflón®) cerrado herméticamente en sacarosa
0,25 M a 4ºC. El sedimento bruto se retiró con centrifugación a
20.000 g durante 30 min. Después el sobrenadante se centrifugó a
100.000 g durante 30 min. El sedimento resultante se
re-suspendió en sacarosa 0,25 M, y después se
sometió a centrifugación en gradiente de densidad a 132.000 g
durante 90 min. Las vesículas gástricas se recogieron de la
superficie de contacto sobre una capa de sacarosa 0,25 M que
contenía Ficoll^{TM} PM400 (Amersham Biosciences) al 7%. Este
procedimiento se realizó en una habitación fría.
La inhibición de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina permeable a
iones se midió medido de acuerdo con el procedimiento modificado
descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37,
2231-2236.
Las vesículas aisladas se liofilizaron, y
después se mantuvieron en un congelador hasta su uso. Para el ensayo
enzimático, se reconstituyeron vesículas liofilizadas con
MgSO_{4} 3 mM que contenían Bis-tris 40 mM (pH
6,4 a 37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCl
5 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM y 1,0 \mug de vesículas
reconstituidas durante 30 minutos a 37ºC en 60 \mul finales de
mezcla de reacción (Bis-tris 40 mM, pH 6,4) con o
sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo
añadiendo dodecil sulfato sódico (SDS) al 10%. El fosfato
inorgánico liberado del ATP se detectó por incubación con una mezcla
de 1 parte de molibdato de amonio tetrahidrato 35 mM en acetato de
zinc hidrato 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0),
produciendo fosfomolibdato, que tiene densidad óptica a 750 nm.
La inhibición de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina impermeable
a iones se midió de acuerdo con el procedimiento modificado
descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37,
2231-2236.
Las vesículas aisladas se mantuvieron en un
congelador hasta su uso. Para el ensayo enzimático, las vesículas
se diluyeron con MgSO_{4} 3 mM que contenía Tris 5 mM (pH 7,4 a
37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCl
150 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM, valinomicina 15 \muM y
3,0 \mug de vesículas durante 30 minutos a 37ºC en 60 \mul
finales de mezcla de reacción (Tris 5 mM, pH 7,4) con o sin el
compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo añadiendo SDS
al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó incubando
con una mezcla de 1 parte de molibdato de amonio tetrahidrato 35 mM
en acetato de zinc hidrato 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al
10% (pH 5,0), produciendo fosfomolibdato, que tiene densidad óptica
a 750 nm. Los resultados de los valores de CI_{50} de la actividad
de inhibición para los compuestos de los Ejemplos se muestran en la
Tabla 1.
La Na^{+}/K^{+}-ATPasa renal
canina en polvo (Sigma) se reconstituyó con MgSO_{4} 3 mM que
contenía Tris 40 mM (pH 7,4 a 37ºC). La reacción enzimática se
realizó incubando NaCl 100 mM, KCl 2 mM, Na_{2}ATP 3 mM,
MgSO_{4} 3 mM y 12 \mug de enzima durante 30 minutos a 37ºC en
60 \mul finales de mezcla de reacción (Tris 40 mM, pH 7,4) con o
sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo
añadiendo SDS al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se
detectó incubando con una mezcla de 1 parte de molibdato de amonio
tetrahidrato 35 mM en acetato de zinc hidrato 15 mM y 4 partes de
ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), produciendo fosfomolibdato, que
tiene densidad óptica a 750 nm.
Se midió la secreción de ácido en ratas con la
luz gástrica prefundida de acuerdo con Watanabe y col. [Watanabe K
y col., J. Physiol. (Paris) 2000; 94:111-116]. Se
anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho, de 8
semanas de edad, privadas de alimento durante 18 horas antes del
experimento con acceso libre a agua, con uretano (1,4, g/kg, i.p.)
y se traqueotomizaron. Después de una incisión abdominal central, se
insertó una cánula de polietileno doble en la parte anterior del
estómago y se prefundió el estómago con solución salina (37ºC, pH
5,0) a una velocidad de 1 ml/min. Se determinó la producción de
ácido en el perfusado a intervalos de 5 minutos por titulación con
NaOH 0,02 M a pH 5,0. Después de la determinación de la secreción
basal de ácido durante 30 min., se estimuló la secreción de ácido
por una infusión intravenosa continua de pentagastrina (16
\mug/kg/h). Se administraron los compuestos de ensayo por una
inyección en embolada intravenosa o administración intraduodenal
después de que la secreción de ácido estimulada alcanzara una fase
plana. La secreción de ácido se controló después de la
administración.
Se evaluó la actividad de la inhibición de
secreción total de ácido desde 0 horas hasta 1,5 o 3,5 horas después
de la administración o la inhibición máxima después de la
administración.
Se usaron perros Beagle macho que pesaban 7 - 15
kg con saco de Heidenhain [Heidenhain R: Arch Ges Physiol. 1879;
19: 148-167]. Se permitió que los animales se
recuperaran de la cirugía durante al menos tres semanas antes de
los experimentos. Los animales se mantuvieron en un ritmo de
luz-oscuridad de 12 horas, alojados
individualmente. Recibieron pienso convencional una vez al día a las
11:00 a.m. y agua corriente ad libitum, y se dejaron en
ayunas durante una noche antes del experimento, con acceso libre a
agua. Se recogieron muestras de jugo gástrico en todo el
experimento por drenaje por gravedad cada 15 min. Se midió la acidez
en el jugo gástrico por titulación al punto final de pH 7,0. Se
estimuló la secreción de ácido por una infusión intravenosa
continua de histamina (80 \mug/kg/h). La administración oral o en
embolada intravenosa de los compuestos de ensayo se hizo 90 minutos
después de comenzar la infusión de histamina. La secreción de ácido
se controló después de la administración. La actividad se evaluó
por la inhibición máxima relativa al valor de control
correspondiente.
El compuesto del Ejemplo 2 mostró una buena
actividad inhibidora.
Se prepararon y cultivaron células HEK293S
transfectadas con el gen relacionado con el éter
a-go-go humano (HERG) dentro del
propio laboratorio. Puede suspenderse una pasta celular de células
HEK-293 que expresan el producto HERG en un volumen
de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7,5 a 25ºC con HCl 2
M que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM. Las células se
homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la potencia
máxima durante 20 segundos) y se centrifugaron a 48.000 g durante 20
minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió, se homogeneizó y se
centrifugó una vez más de la misma manera. El sobrenadante
resultante se desechó y se resuspendió el sedimento final (volumen
de 10 veces de tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la potencia
máxima durante 20 segundos. El homogeneizado de membrana se dividió
en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta su uso. Se usó una
alícuota para la determinación de la concentración de proteínas
usando un Kit Rápido de Ensayo de Proteínas (wako) y un lector de
placa Spectra max (Wallac). Toda la manipulación, la solución madre
y el equipo se mantuvieron en hielo en todo momento. Para ensayos
de saturación, se realizaron experimentos en un volumen total de
200 \mul. La saturación se determinó incubando 36 \mul de
[^{3}H]-dofetilida, y 160 \mul de
homogeneizados de membrana (20-30 \mug de
proteína, por pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente en
ausencia o presencia de dofetilida 10 \muM a concentraciones final
(4 \mul) para la unión total o no específica, respectivamente.
Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida al vacío
sobre papeles de filtro de fibra de vidrio impregnada en PEI usando
un recolector celular Skatron seguido de dos lavados con tampón
Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Se cuantificó la radiactividad unida al
receptor por recuento de centelleo líquido usando un contador
Packard LS.
Para el ensayo de competición, los compuestos se
diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocillos como diluciones
de 4 puntos en formato semilogarítmico. Todas las diluciones se
realizaron en DMSO primero y después se transfirieron a tampón Tris
50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM de
modo que la concentración final de DMSO llegara a ser igual al 1%.
Los compuestos se distribuyeron por triplicado en placas de ensayo
(4 \mul). Los pocillos con unión total y unión no específica se
establecieron en 6 pocillos como vehículo, y dofetilida 10 \muM a
concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a
5,6x la concentración final y esta solución se añadió a cada
pocillo (36 \mul). El ensayo se inició por la adición de perlas
YSi poli-L-lisina SPA (50 \mul, 1
mg/pocillo) y membranas (110 \mul, 20 \mug/pocillo). La
incubación se continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Las placas se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura
ambiente para que sedimentaran las perlas. Se cuantificó la
radiactividad unida al receptor por recuento en un lector de placa
Wallac
MicroBeta.
MicroBeta.
Se midió la permeabilidad de
Caco-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en
Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se cultivaron células Caco-2
sobre soportes de filtro (sistema de inserción de múltiples pocillos
Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los
compartimientos tanto apical y como basolateral y se preincubaron
las monocapas con 0,3 ml de tampón apical y 1,0 ml de tampón
basolateral pre-calentados durante 0,5 horas a 37ºC
en un baño de agua en de agitación a 50 ciclos/min. El tampón apical
constaba de Solución Salina Equilibrada de Hank,
D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico de
ácido 2-morfolinoetanosulfónico (MES) 20 mM,
CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón
basolateral constaba de Solución Salina Equilibrada de Hank,
D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico de
ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
(HERPES) 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al
final de la preincubación, se retiraron los medios y se añadió
solución de compuesto de ensayo (10 \muM) en tampón al
compartimiento apical. Los insertos se movieron a los pocillos que
contenían tampón basolateral fresco a 1 hora. Se midió la
concentración de fármaco en el tampón por análisis de CL/EM.
El caudal (F, masa/tiempo) se calculó a partir
de la pendiente de aparición cumulativa de sustrato sobre el lado
receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente (P_{ap}) se
calculó a partir de la siguiente ecuación.
en la que SA es el área superficial
para el transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen donante (0,3
ml), MD es la cantidad total de fármaco sobre el lado donante a
t=0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. La
integridad de la monocapa se determinó por transporte de amarillo
Lucifer.
Se incubaron los compuestos de ensayo (1 \muM)
con MgCl_{2} 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en tampón fosfato
potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC sobre la placa de 96 pocillos
profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo
no P450 y un grupo P450. Se añadió NADPH solamente a la mezcla de
reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de las muestras
del grupo P450 en los momentos puntuales 0, 10, 30, y 60 minutos,
donde el momento puntual 0 minutos indicaba el momento en que se
añadió NADPH en la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió
una alícuota de las muestras del grupo no P450 en los momentos
puntuales -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron
con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La
proteína precipitada se sedimentó por centrifugación en una
centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el
sobrenadante se midió por el sistema CL/EM/EM.
El valor de la semi-vida se
obtuvo representando el logaritmo natural de la proporción de área
de pico de los compuestos/patrón interno frente al tiempo. La
pendiente del trazo de mejor ajuste a través de los puntos produce
la velocidad de metabolismo (k). Esto se convirtió en un valor de
semi-vida usando las siguientes ecuaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron los compuestos de ensayo (1 \muM)
con MgCl_{2} 1 mM, NADP+ 1 mM, ácido isocítrico 5 mM, 1 U/ml de
deshidrogenasa isocítrica y 0,8 mg/ml de HLM en tampón fosfato
potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en varias placas de 384 pocillos.
En varios momentos puntuales, se retiró una placa del incubador y se
terminó la reacción con dos volúmenes de incubación de
acetonitrilo. La concentración de compuesto en el sobrenadante se
midió por el sistema CL/EM/EM. El valor de eliminación intrínseca se
calculó usando las siguientes ecuaciones:
En las que, k = - pendiente de
In(concentración) frente al tiempo
(min-1).
CYP1A2 Se precincuparon los compuestos de
ensayo (3 \muM) con CYP1A2 recombinante (Baculosome lote nº 21198
Invitrogen, 50 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH
7,4) y sonda Vivid blue 1A2 (Invitrogen) 10 \muM como sustrato
durante 5 minutos a 30ºC. La reacción se inició añadiendo una
solución del sistema A de regeneración de NADPH calentado, que
consta de NADP 0,50 mM y MgCl_{2} 10 mM, ácido
DL-isocítrico 6,2 mM y 0,5 U/ml de deshidrogenasa
isocítrica (ICD). Las placas se colocaron en el lector de placa a
30ºC y se tomaron lecturas cada 1,5 minutos, con una agitación de
10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de
onda de excitación/emisión fueron 408/465 nm, respectivamente.
CYP2C9 Se preincubaron los compuestos de
ensayo (3 \muM) con CYP2C9 recombinante (Baculosome lote nº 20967
Invitrogen, 50 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH
7,4) y sonda MFC (Gentest) 30 \muM como sustrato durante 5
minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del
sistema A de regeneración de NADPH calentado. Las placas se
colocaron en el lector de placa a 37ºC y se tomaron lecturas cada
2,0 minutos, con una agitación de 10 segundos entre cada lectura
durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión
fueron 408/535 nm, respectivamente.
CYP2C19 Se preincubaron los compuestos de
ensayo (3 \muM) con CYP2C19 recombinante (Baculosome lote nº
20795 Invitrogen, 5 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100
mM (pH 7,4) y sonda Vivid blue 2C19 (Invitrogen) 10 \muM como
sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo
una solución del sistema A de regeneración de NADPH calentado. Las
placas se colocaron en el lector de placa a 37ºC y se tomaron
lecturas cada 1,5 minutos con una agitación de 10 segundos entre
cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de
excitación/emisión fueron 408/465 nm, respectivamente.
CYP2D6 Se preincubaron los compuestos de
ensayo (3 \muM) con CYP2D6 recombinante (Baculosome lote nº 21248
Invitrogen, 20 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH
7,4) y sonda
3-[2-(N,N-dietil-N-metilamonio)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina
(AMMC) (Gentest) 1 \muM como sustrato durante 5 minutos a 37ºC.
La reacción se inició añadiendo una solución del sistema B de
regeneración de NADPH calentado, que consta de NADP 0,03 mM y
MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2 mM y 0,5
U/ml de ICD. Las placas se colocaron en el lector de placa a 37ºC y
se tomaron lecturas cada 2,0 minutos con una agitación de 10
segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de
onda de excitación/emisión fueron 400/465 nm, respectivamente.
CYP3A4 Se preincubaron los compuestos de
ensayo (3 \muM) con CYP3A4 recombinante (Baculosome lote nº 20814
Invitrogen, 5 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH
7,4) y sonda Vivid Red (Invitrogen) 2 \muM como sustrato durante
5 minutos a 30ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del
sistema A de regeneración de NADPH calentado. Las placas se
colocaron en el lector de placa a 30ºC y se tomaron lecturas a
intervalos mínimos con una agitación de 10 segundos entre cada
lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de
excitación/emisión fueron 530/595 nm, respectivamente. Se evaluó la
interacción fármaco-fármaco por la velocidad de
formación de metabolito calculado con una pendiente (tiempo frente a
unidades de fluorescencia) en la región lineal o el porcentaje de
inhibición por los compuestos de ensayo calculado por la siguiente
ecuación. % de inhibición = {(v_{0} - V_{i})/v_{o}}x100, en la
que v_{o} es una velocidad de la reacción de control (sin
compuestos de ensayo) y v_{i} es una velocidad de reacción en
presencia de compuesto de ensayo.
Se prepararon y cultivaron células HEK293S
transfectadas con el gen relacionado con el éter
a-go-go humano (HERG) dentro del
propio laboratorio. La metodología para la transfección estable de
este canal en células HEK puede encontrarse en cualquier otra parte
(Z.Zhou y col., 1998, Biophysical journal, 74,
230-241). En el día de la experimentación, las
células se recolectan de los matraces de cultivo y se almacenan en
forma de suspensión celular en una solución externa convencional
(véase a continuación para su composición), en atmósfera ambiental
de 23ºC. Las células se estudian entre 0,5-5 horas
después de la recolección.
Se estudian las corrientes HERG usando una
técnica de pinzamiento zonal convencional del modo de célula
completa. Durante el experimento, las células se prefunden con una
solución externa convencional de la siguiente composición: (mM)
NaCl, 130; KCl, 4; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; Glucosa, 10; HEPES,
5; pH 7,4 con NaOH. Los registros de células completas se hacen
usando un amplificador de pinzamiento zonal y pipetas zonales que
tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se llenan
con la solución interna convencional de la siguiente composición:
(mM); KCI, 130; MgATP, 5; MgCl_{2}, 1; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7,2
con KOH. Solamente aquellas células con resistencias de acceso por
debajo de 10 MOhm y resistencias de impermeabilidad sobre 1 GOhm se
aceptan para experimentación adicional. Se aplica una compensación
de resistencia en serie hasta un máximo del 80% son restar ninguna
filtración. Después de conseguir la configuración de célula completa
y tiempo suficiente para la diálisis celular con solución de pipeta
(>5 min.), se despolariza la membrana a partir de un potencial
de mantenimiento de - 80 mV a + 30 mV durante 1000 ms seguido de un
rampa de voltaje descendente (velocidad 0,5 mV ms^{-1}) de nuevo
al potencial de mantenimiento. Esta despolarización y rampa se
aplican a las células de forma continua cada 4 segundos (0,25 Hz).
Se mide la amplitud de la corriente del pico provocada a
aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas
respuestas de corriente provocadas estables de cambios mínimos en
la amplitud en la solución externa, se aplica el compuesto de ensayo
durante 10-20 minutos con dosificación múltiple en
una única célula. Las células también se exponen a una elevada dosis
de dofetilida (5 \muM), un bloqueante de IKr específico, para
evaluar la corriente endógena
insensible.
insensible.
Todos los experimentos se realizan a 23+/-1ºC.
Las corrientes de membrana provocadas se registran en línea en un
ordenador, se filtran a 500-1000 Hz (Bessel -3 dB) y
se muestrean a 1-2 KHz. Se examinarán la osmolaridad
y el cambio de pH inducidos por el compuesto de ensayo en la
solución externa a la concentración más elevada.
Se calcula la media aritmética de estos diez
valores de corriente del pico en condiciones de control y en
presencia de fármaco. El porcentaje de disminución de I_{N} en
cada experimento se obtiene por el valor de corriente normalizado
usando la siguiente fórmula: I_{N} = (I_{c} - I_{D})/(I_{c}
- I_{dof})x100, en la que I_{c} el valor de corriente
media en condiciones de control, I_{D} es el valor de corriente
media en presencia de compuesto de ensayo y I_{dof} es el valor de
corriente media en aplicación de dofetilida. Se realizan
experimentos diferentes y los datos combinados de la media
aritmética a partir de cada experimento se defines como el
resultado del estudio.
Se usaron ratas adultas de la variedad
Sprague-Dawley. Uno o dos días antes de los
experimentos se prepararon todas las ratas por canulación de la
vena yugular derecha con anestesia. La cánula se exteriorizó en la
nuca. Se extrajeron muestras de sangre (0,2-0,3 ml)
de la vena yugular a intervalos de hasta 24 horas después de
administraciones intravenosas u orales del como de ensayo. Las
muestras se congelaron hasta el análisis. La biodisponibilidad se
evaluó calculando el cociente entre el área bajo la curva (AUC) de
concentración plasmática después de la administración oral o
administración intravenosa.
Se usaron perros Beagle adultos. Se extrajeron
muestras de sangre (0,2-0,5 ml) de la vena cefálica
a intervalos de hasta 24 horas después de las administraciones
intravenosas u orales del compuesto de ensayo. Las muestras se
congelaron hasta el análisis. La biodisponibilidad se evaluó
calculando el cociente entre el área bajo la curva de la (AUC)
concentración plasmática después de la administración oral o
administración intravenosa.
La unión a proteínas plasmáticas del compuesto
de ensayo (1 \muM) se midió por el procedimiento de diálisis de
equilibrio usando un equipo de tipo placa de 96 pocillos. Se
impregnaron membranas de celulosa regenerada
Spectra-Por® (punto de corte de peso molecular
12.000-14.000, 22 mm x 120 mm) durante una noche en
agua destilada, después durante 20 minutos en etanol al 30%, y
finalmente durante 15 minutos en tampón de diálisis (solución
salina tamponada con fosfato de Dulbecco, pH 7,4). Se usó plasma
humano, de ratas Sprague-Dawley, y perros Beagle.
Se ensambló el equipo de diálisis y se añadieron 150 \mul de
plasma fortificado con compuesto a un lado de cada pocillo y 150
\mul de tampón de diálisis al otro lado de cada pocillo. Después
de 4 horas de incubación a 37ºC durante 150 r.p.m., se muestrearon
alícuotas de plasma y tampón. Se extrajeron el compuesto y el
tampón del plasma con 300 \mul de acetonitrilo que contenía
compuestos de patrón interno para el análisis. La concentración del
compuesto se determinó con análisis CL/EM/EM.
La fracción del compuesto no unido se calculó
por la siguiente ecuación:
en la que [plasma]_{eq} y
[tampón]_{eq} son las concentraciones del compuesto y el
tampón en plasma,
respectivamente.
Se determinó la solubilidad acuosa en los medios
(a)-(c) por el siguiente procedimiento:
Se agitaron cámaras Whatman
mini-UniPrep (Clifton, NJ, Estados Unidos) que
contenían más de 0,5 mg de compuesto y 0,5 ml de cada medio durante
una noche (durante 8 horas) a temperatura ambiente. Todas las
muestras se filtraron a través de una membrana de Difluoruro de
Polivinilideno (PVDF) de 0,45 \mum en el émbolo Whatman
mini-UniPrep antes del análisis. Los filtrados se
ensayaron por HPLC.
<medio>(a) Fluid gástrico simulado sin
enzima (SGN) a pH 1,2: Disolver 2,0 g de NaCl en 7,0 ml de HCl 10 M
y suficiente agua para componer 1000 ml; (b) Solución salina
tamponada con fosfato (PBS) a pH 6,5: Disolver 6,35 g de
KH_{2}PO_{4}, 2,84 g de Na_{2}HPO_{4} y 5,50 g de NaCl en
agua suficiente para componer 1000 ml, ajustar el pH a 6,5; (c)
3,94 mg de taurocolato sódico (NaTC) y 1,06 mg de
1-palmitoil-2-oleil-L-fosfatidilcolina
(POPC) en 1 ml de PBS (pH 6,5).
Los compuestos ensayados (1 \muM) se incubaron
estáticamente con hepatocitos humanos a 37ºC en aire al 95%/CO_{2}
al 5% con densidad celular diana de 0,5 x 10^{6} células/ml y un
volumen total de 50 \mul. La incubación se detuvo en cada momento
puntual por la adición de acetonitrilo (ACN) enfriado en hielo. Las
alícuotas de las muestras se mezclaron con ACN al 10% que contenía
un patrón interno para el análisis de CL/EM/EM. Después de sonicar
las muestras durante 10 minutos, las muestras se centrifugaron a
2.000 rpm durante 15 minutos, y después el sobrenadante se
transfirió a las otras placas para el análisis. Las concentraciones
de compuesto en el sobrenadante se midieron por el sistema
CL/EM/EM.
Las velocidades de desaparición de los
compuestos ensayados se obtuvieron representando el logaritmo común
de la proporción de área de pico de los compuestos/patrón interno
frente al tiempo. La pendiente del trazo de mejor ajuste a través
de los puntos produjo la velocidad de metabolismo (k_{e}). Este
valor se modificó a escapa para tomar el peso hepatocelular,
hepático y corporal en cuenta para dar un valor de eliminación
intrínseco (CL_{int}) en ml/min/kg como se ilustra en la Ecuación
1. La eliminación hepática (CL_{h}) se predijo a partir de este
valor de eliminación intrínseco usando el modelo de tubo paralelo
como se muestra en la Ecuación 2. La eliminación predicha dividida
por el flujo sanguíneo hepático (Q_{h}) produjo la proporción de
extracción (E_{h}) (Ecuación 3).
En las que, "g peso hígado/kg peso
corporal" es 21, "células/g hígado" es 1,2 x 10^{8}, "ml
incubación/cantidad de células en incubación" es 2,0 x
10^{-6}, y Q_{h} es 20 ml/min/kg.
Suponiendo que el metabolismo hepático es la vía
principal de eliminación del fármaco, la exposición sistémica
(AUC_{po}) después de la administración oral se calcula usando la
Ecuación 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El potencial fototóxico se midió completamente
de acuerdo con el procedimiento descrito en las OECD Guidelines for
the Testing of Chemicals 432 (2002). Se usaron clorpromazina (CPZ) y
n-Dodecil Sulfato Sódico (SDS) como controles
positivo y negativo, respectivamente.
Se sembraron células Balb/3T3, clon 3.1 (ATCC,
CCL-163) en placas de 96 pocillos (Nunc, 167008) a
una densidad de 1x104 células/pocillo. Las células se incubaron en
condiciones convencionales (37ºC, atmósfera humidificada de aire al
95% y CO_{2} al 5%) dentro medio de cultivo-DMEM
(GIBCO; nº cat 11885-084) durante 24 horas. Después
de la incubación, se desechó el medio de
cultivo-DMEM y las células se lavaron cuidadosamente
con 150 \mul de Solución Salina Equilibrada de Earle (EBSS;
Sigma, nº cat E3024), después se añadieron 100 \mul de solución
del compuesto de ensayo en EBSS o control de disolvente (EBSS que
contenía dimetilsulfóxido al 1% o etanol al 1%). La placa se
preparó por duplicado. Todas las placas se incubaron en condiciones
convencionales durante 60 min. en la oscuridad. Una de las placas
duplicadas se usó para la determinación de la citotoxicidad (-Irr)
y se mantuvo a temperatura ambiente en la oscuridad durante 50 min.
Para la determinación de la fotocitotoxicidad (+Irr), la otra se
expuso al simulador solar (irradiación UVA: 1,7 mW/cm^{2}; SOL500,
Dr. Honle UV Technology, Alemania) durante 50 min. (dosis UVA = 5
julios/cm^{2}). Después se desecharon las soluciones de las dos
placas y se lavaron inmediatamente con 150 \mul de EBSS con
cuidado. Las células se incubaron adicionalmente con 150
\mul/pocillo de medio DMED durante 18 - 22 h.
Después de la incubación, se desechó el medio de
cultivo, se lavaron las células cuidadosamente con 150 \mul de
EBSS y después se incubaron inmediatamente con 100 \mul/pocillo de
una solución de 50 \mug/ml de rojo neutro (NR) (clorhidrato de
3-amino-7-dimetilamino-2-metilfenazina,
Kanto Chemical Co., Inc., Japón) en DMEM sin suero durante 3 horas
en las condiciones convencionales. Después de la incorporación del
rojo neutro en los lisosomas celulares, se desechó el medio
NR-DMED y las células se lavaron cuidadosamente con
150 \mul de EBSS. Se añadieron exactamente 150 \mul de
etanol/ácido acético/agua (50:1:49) a cada pocillo de la placa y se
realizó la extracción durante 10 minutos por agitación suave a
temperatura ambiente. Después se midió la densidad óptica (DO) del
extracto NR a 540 nm usando a espectrofotómetro (lector de placa,
POLARstar OPTIMA; BMG Labtechnologies, Alemania). Los valores de DO
se usaron para calcular el valor de fotoefecto medio (MPE) usando
el software "3T3 NRU Phototox" proporcionado por OECD (Versión
2.0, Federal Institute for Risk Assessment, Alemania). Los
resultados para el control (CPZ y SDS) se usaron para asegurar la
calidad del ensayo.
Un valor de MPE < 0,1 se evaluó como
"no-fototoxicidad"; un valor de MPE \geq 0,1
y < 0,15 se evaluó como "fototoxicidad probable" y un valor
de MPE \geq 0,15 se evaluó como "fototoxicidad".
Los siguientes ejemplos se proporcionan a objeto
de ilustración adicional solamente y no se pretende que sean
limitaciones de la invención descrita. Salvo que se indique de otro
modo en los siguientes ejemplos, las condiciones experimentales
generales son las siguientes: todas las operaciones se realizaron a
temperatura ambiente o ambiental, es decir, en el intervalo de
18-25ºC; la evaporación del disolvente se realizó
usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura de baño
de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron por cromatografía en
capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se dan para ilustración
solamente; los puntos de fusión (pf) dados están sin corregir (el
polimorfismo puede provocar diferentes puntos de fusión); la
estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se
aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: CCF (placas
de CCF pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254}
de Merck o placas de CCF pre-revestidas con gel
NH_{2} (un gel de sílice revestido con amina) F_{254s} de de
Merck), espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética
nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o
microanálisis. Los rendimientos se dan para propósitos ilustrativos
solamente. La cromatografía ultrarrápida en columna se realizó
usando Biotage KP-SIL (40-63
\mum), Biotage KP-NH (un gel de sílice revestido
con amina) (40-75 \muM), gel amino Fuji Silysia
(30-50 \mum) o gel de sílice 300HG (Wako
40-60 \muM). Las reacciones con microondas se
realizaron usando Personal Chemistry Emrys Optimizer o Biotage
Initiator. Las CCF preparativa se realizó usando placas de CCF
pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254} de
Merck (grosor de 0,5 o 1,0 mm). Todos los datos de masa se
obtuvieron en datos espectrales de masa de baja resolución (IEN)
usando ZMD^{TM} o ZQ^{TM} (Waters) y espectrómetro de masas.
Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL
JNM-LA 270) o 300 MHz (espectrómetro JEOL
JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99,8%) o
dimetilsulfóxido (99,9%) como disolvente a menos que se indique
otra cosa, con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno
en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas
son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, dd =
doblete de dobletes, a. = ancho, etc. Los espectros IR se midieron
por un espectrómetro de infrarrojos con transformada de Fourier
(Shimazu FTIR-8300). Las rotaciones ópticas se
midieron usando un Polarímetro Digital JASCO
DOP-370 y P-1020 (Japan
Spectroscopic CO, Ltd.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
1
A una solución de
4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]anilina
(33,0 g, 102 mmol, documento WO 2004054984) y anhídrido acético
(14,5 ml, 153 mmol) en ácido acético (90 ml) se añadió ácido
sulfúrico concentrado (2 gotas) a 70ºC. La mezcla se agitó a 70ºC
durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añadió agua (800 ml), y el precipitado formado se recogió por
filtración, y se lavó con éter diisopropílico dando el compuesto
del título en forma de un sólido pardo (30,9 g, 83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,69
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,47-7,38 (m,
5H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H),2,16(s, 3H)
ppm.
EM (IEN) m/z: 365 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Una mezcla de
N-{4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida
(6,5 g, 17,8 mmol, Etapa 1), cianuro de zinc (4,18 g, 35,6 mmol), y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,06 g, 1,78 mmol)
en N,N-dimetilformamida (100 ml) se calentó hasta
170ºC durante 20 minutos en el sintetizador de microondas (Biotage,
Emrys Optimizer). Después de enfriar a temperatura ambiente, la
suspensión se filtró, y se lavó con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío. El sólido residual
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) produciendo el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (5,5 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,92
(s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,39 (s,
1H), 5,21 (s, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm.
EM (IEN) m/z: 312 (M+H)+ 310
(M-H)^{-}.
Etapa
3
Una mezcla de
N-{4-ciano-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida
(5,5, g, 17,7 mmol, Etapa 2) y polvo de hierro (2,96 g, 53,0 mmol)
en ácido acético (90 ml) se llevó a reflujo con agitación durante 2
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró
al vacío. El residuo se vertió en agua, y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo/metanol (20:1). Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, y se concentraron al vacío produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido pardo (3,82 g, 82%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta: 7,64 (s, 1H), 7,64-7,27 (m, 6H), 7,19
(s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
ppm.
ppm.
EM (IEN) m/z: 264 (M+H)+ 262
(M-H)^{-}.
Etapa
4
Una solución de
2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
(3,82 g, 14,5 mmol, Etapa 3) e hidróxido potásico (85%, 10,2 g,
15,4 mmol) en etilenglicol (50 ml) se calentó hasta 170ºC durante 20
minutos en el sintetizador de microondas (Biotage, Emrys
Optimizer). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (pH = 3). El
sólido precipitado se recogió por filtración produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,83 g, 93%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta: 12,68 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H),
7,64-7,01 (m, 7H), 5,33 (s, 2H), 2,50 (s,
3H)
ppm.
ppm.
EM (IEN) m/z: 283 (M+H)+ 281
(M-H)^{-}.
Etapa
5
Una mezcla de ácido
2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(5,0 g, 17,7 mmol, Etapa 4), clorhidrato de dimetilamina (4,33 g,
53,1 mmol), hexafluorofosfato de
2-[1H-benzotriazol-1-il]-1,1,3,3-tetrametiluronio
(10,1 g, 26,6 mmol), y trietilamina (10,7 g, 106 mmol) en
N,N-dimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo/metanol (20:1), y se lavó con solución acuosa saturada de
cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución
de acetato de etilo solamente a acetato de etilo:metanol 5:1)
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(4,90 g, 89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
7,47-7,23 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,22
(s, 2H), 2,95 (s a, 6H), 2,54 (s, 3H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 310 (M+H)+ 308
(M-H)^{-}.
Etapa
6
A una suspensión de
N,N,2-trimetil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(928 mg, 3,0 mmol, Etapa 5) en N,N-dimetilformamida
(20 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 180 mg,
4,50 mmol) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante
30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. A la mezcla
se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (572
mg, 3,00 mmol) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua, y
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución
de diclorometano solamente a acetato de etilo solamente) produciendo
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,00 g,
72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,80
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,40-7,22 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,11
(s a, 3H), 2,89 (s a, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm.
EM (IEN) m/z: 464 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
7
Una mezcla de
N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(350 mg, 0,756 mmol, Etapa 6) e hidróxido de paladio al 20% (1,20
g) en ácido acético (20 ml) se agitó en gas hidrógeno (4
atmósferas) durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través
de una capa de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(gradiente de elución de acetato de etilo solamente a acetato de
etilo:metanol 5:1) produciendo el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (131 mg, 36%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,82
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92
(s, 1H), 3,14 (s a, 3H), 3,01 (s a, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
ppm (no se observó -OH).
EM (IEN) m/z: 374 (M+H)+ 372
(M-H)^{-}.
Etapa
8
Etapa
8-1
A una solución de
5,7-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(14,2 g, 77,0 mmol, documento US 20050038032) en metanol (200 ml)
se añadió borohidruro sódico (3,50 g, 92,5 mmol) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y se
evaporó para retirar metanol. El residuo se inactivó con agua, y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluyente) produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (9,64 g,
67%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
6,47-6,36 (m, 2H), 5,05-4,97 (m,
1H), 4,36-4,20 (m, 2H), 2,16-1,92
(m, 3H) ppm.
Etapa
8-2
A una mezcla agitada de
4-hidroxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(110 mg, 0,294 mmol, Etapa 7),
5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
(164 mg, 0,884 mmol, Etapa 8-1) y trifenilfosfina
(232 mg, 0,884 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) (179 mg, 0,884 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano gradiente de
elución de 1:20 a 10:1) produciendo una mezcla del compuesto del
título y óxido de trifenilfosfina (280 mg, bruto) en forma de un
sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,81
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07
(s, 1H), 6,54-6,22 (m, 2H), 5,93 (s a, 1H), 4,40 (t,
J = 10,8 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,15 (s a, 3H), 3,03
(s a, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40-2,21 (m,
1H), 2,19-1,73 (m, 1H) ppm.
EM (IEN) m/z: 542 (M+H)^{+}, 540
(M-H)^{-}.
Etapa
9
A una solución de
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(280 mg, bruto, Etapa 8) en tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (4
ml) se añadió hidróxido sódico (165 mg, 4,1 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora,
la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de
dihidrogenofosfato sódico, y se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución
de diclorometano solamente a acetato de etilo:metanol 10:1)
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (74
mg, 65% para 2 etapas).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,27
(s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,51-6,33 (m, 2H),
5,87-5,69 (m, 1H), 4,41-4,25 (m,
2H), 3,10 (s a, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,44-2,34 (m,
1H), 2,14-1,98 (m, 1H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 388 (M+H)+, 386
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Ejemplo
3
La fracción 1 (582 mg) y la fracción 2 (562 mg)
se prepararon a partir de
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,1,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
racémica (1,63 g, Etapa 9 en el Ejemplo 1) por HPLC del siguiente
modo.
- Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (95/5/0,1)
- Caudal: 18,9 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -101,1º (c= 1,00, Metanol)
- tiempo de retención: 14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23}= +104,2º (c= 1,00, Metanol)
- tiempo de retención: 18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguiente es el procedimiento alternativo
para sintetizar
(-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,
2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida.
Etapa
1
Una mezcla de
N-{4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida
(120 g, 329 mmol, Etapa 1 en el Ejemplo 1) y polvo de hierro (55,1
g, 986 mmol) en ácido acético (500 ml) se calentó a reflujo con
agitación durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de
etilo (1,5 l). Los precipitados resultantes se filtraron a través
de una capa de Celite, y se lavaron con acetato de etilo (500 ml).
El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se diluyó con
acetato de etilo (200 ml). Se añadió salmuera (800 ml) a la mezcla
orgánica, los precipitados blancos resultantes se recogieron por
filtración, y se lavaron con agua (200 ml) y éter dietílico (200
ml). El sólido blanco se disolvió con diclorometano/metanol (10:1,
1,0 l), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El
sólido se trituró con éter dietílico (300 ml), se recogió por
filtración, y se secó al vacío produciendo el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (54,7 g, 53%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta: 7,63-7,28 (m, 7H), 5,38 (s, 2H), 2,69
(s, 3H) ppm. (no se observó NH).
EM (IEN) m/z: 317 (M+H)+, 315
(M-H)^{-}.
Etapa
2
A una suspensión de
6-bromo-2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol
(79,2 g, 250 mmol, Etapa 1) en N,N-dimetilformamida
(500 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 12,0 g,
300 mmol) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante
20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. A la mezcla
se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo
(47,6 g, 250 mmol) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con
agua (800 ml), y los precipitados blancos se recogieron por
filtración, se lavaron con éter diisopropílico (500 ml), y se
secaron al vacío a 70ºC durante 7 horas produciendo el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (116 g, 98%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta: 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
7,53-7,34 (m, 7H), 7,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,28
(s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm.
EM (IEN) m/z: 471 (M+H)^{+}, 469
(M-H)^{-}.
Etapa
3
Una mezcla de
6-bromo-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol
(53,0 g, 112 mmol, Etapa 2) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25,9 g, 22,4
mmol) en solución de tetrahidrofurano de dimetilamina 2 M (580 ml)
se agitó a 65ºC en gas monóxido de carbono (1 atmósfera) durante 32
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó
con acetato de etilo (600 ml). La mezcla orgánica se lavó con
solución acuosa saturada de cloruro de amonio (800 ml) y salmuera
(500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (hexano:acetato de etilo gradiente de elución de 1:2 a
1:3) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (21,8 g, 42%).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron
idénticos a la Etapa 6 en el Ejemplo 1.
Etapa
4
Una mezcla de
N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(29,0 g, 62,6 mmol, Etapa 3) y paladio al 10% sobre carbono (6,0 g)
en tetrahidrofurano (200 ml) se agitó en gas hidrógeno (1
atmósfera) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron
otros 4,0 g de paladio al 10% sobre carbono, y la mezcla se agitó
en gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 6
horas adicionales. La mezcla resultante se filtró a través de una
capa de Celite, y el filtrado se concentró al vacío produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (23,0 g, 98%).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron
idénticos a la Etapa 7 en el Ejemplo 1.
Etapa
5
Una solución de
3,5-difluorofenol (35,5 g, 273 mmol) y propiolato de
metilo (25,0 ml, 300 mmol) en acetonitrilo (109 ml) se añadió a una
solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
(solución comercial 1,0 M, 109 ml, 109 mmol) a temperatura ambiente
durante un periodo de 2 horas. Después de la adición completa de la
solución, la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción
se diluyó con tolueno (350 ml) y la mezcla orgánica se lavó dos
veces con agua (250 ml x 2), se secó sobre sulfato de magnesio, y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel amino (hexano:acetato de etilo = 3:2 como
eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo (60,0 g, cuant. 1:1 mezcla de isómeros cis y
trans).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,72
(d, J = 10,8 Hz, 0,5H), 6,83 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H),
6,74-6,49 (m, 3H), 5,68 (d, J = 10,8 Hz,
0,5H), 5,28 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 3,76 (s, 3H) ppm.
Etapa
6
Una mezcla de
3-(3,5-difluorofenoxi)acrilato de metilo
(60,0 g, 280 mmol, Etapa 5), y paladio al 10% sobre carbono (1,0 g)
en metanol (300 ml) se agitó en gas hidrógeno (1 atmósfera) a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de una capa de Celite, y se lavó con tolueno (100
ml). El filtrado se concentró al vacío produciendo el compuesto del
título (61,0 g, cuant.) en forma de un aceite incoloro, que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
6,56-6,21 (m, 3H), 4,21 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,74
(s, 3H), 2,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H) ppm.
Etapa
7
Una mezcla de
3-(3,5-difluorofenoxi)propanoato de metilo
(11,6 g, 53,7 mmol, Etapa 6) y ácido trifluorometanosulfónico (23,2
ml, 2,0 mUg de sustrato) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
agua (120 ml), y se extrajo con tolueno (120 ml). La fase orgánica
se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato potásico (50
ml), agua (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla
orgánica se concentró al vacío produciendo el compuesto del título
(8,75 g, 88%) en forma de un sólido blanco, que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
6,51-6,40 (m, 2H), 4,55-4,50 (m,
2H), 2,86-2,75 (m, 2H) ppm.
Etapa
8
A una mezcla de solución 1 M de
(S)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
tolueno (5,43 ml, 5,43 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml) se añadió
solución 2 M en tetrahidrofurano de complejo
borano-sulfuro de metilo (29,8 ml, 59,7 mmol) a 0ºC
y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió
una solución de
5,7-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(10,0 g, 54,3 mmol, Etapa 7) en tetrahidrofurano (70 ml) a 0ºC
durante un periodo de 1 hora, y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con
metanol (50 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 4:1 como eluyente) produciendo sólidos blancos brutos (8,85
g, 86%ee). Los sólidos se recristalizaron en hexano (300 ml) dando
el compuesto del título en forma de un cristal en aguja incoloro
(5,90 g, 58%, >99%ee).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron
idénticos a los del racemato (Etapa 8-1 en el
Ejemplo 1). Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} =
+143,6º (c= 1,00, Metanol).
Etapa
9
A una mezcla agitada de
4-hidroxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(21,2 g, 56,8 mmol, Etapa 4),
(+)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
(15,86 g, 85,1 mmol, Etapa 8) y tributilfosfina (22,9 g, 113 mmol)
en tolueno (840 ml) se añadió
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) (19,3 g, 76,5 mmol)
a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una
capa de Celite y se lavó con acetato de etilo (300 ml). El filtrado
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano gradiente de
elución de 1:20 a 20:1) produciendo sólidos brutos (27,0 g). Los
sólidos se recristalizaron en 2-propanol (130 ml)
dando el compuesto del título en forma de un cristal incoloro (23,2
g, 75%, >99%ee)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron
idénticos a los del racemato (Etapa 8-2 en el
Ejemplo 1).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= -80,4º (c = 0,50, Metanol).
Etapa
10
A una solución de
(-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(24,2 g, 44,7 mmol, Etapa 9) en tetrahidrofurano (65 ml) y
2-propanol (220 ml) se añadió solución acuosa 2M de
hidróxido sódico (220 ml, 440 mmol) a temperatura ambiente. Después
de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se
diluyó con acetato de etilo (1,20 l) y se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (500 ml). La solución orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel amino (acetato de
etilo:metanol gradiente de elución de 50:1 a 20:1) produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (15,2 g, 87%,
>99%ee).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron
idénticos a los del racemato (Etapa 9 en el Ejemplo 1).
La rotación óptica y el tiempo de retención
fueron idénticos a los anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
1
Una mezcla de ácido
2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(10,0 g, 35,4 mmol, Etapa 4 en el Ejemplo 1), y cloruro de tionilo
(5,2 ml, 7,1 mmol) en metanol (300 ml) se agitó a 80ºC durante 3
horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con
solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo
se diluyó con metanol, se filtró para retirar el precipitado, y el
filtrado se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con
diclorometano dando el compuesto del título en forma de un sólido
pardo (29,8 g, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
EM (IEN) m/z: 297 (M+H)+ 295
(M-H)^{-}.
Etapa
2
Una mezcla de
2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxilato
de metilo (29,8 g, bruto, Etapa 1),
di-terc-butil-dicarbonato
(69 g, 315 mmol), 4-dimetilaminopiridina (366 mg,
3,0 mmol) y trietilamina (100 ml, 717 mmol) en
N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo,
y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (acetato de etilo:hexano gradiente de elución de 1:20
a 3:2) produciendo el compuesto del título (12,1 g, bruto) en forma
de un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 8,29
(s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H),
7,40-7,31 (m 3H), 5,37 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,86
(s, 3H), 1,73 (s, 9H) ppm.
EM (IEN) m/z: 397 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Una mezcla de
2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato
de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo
(12,1 g, bruto, Etapa 2) e hidróxido de paladio al 20% (6,0 g) en
tetrahidrofurano (250 ml) se agitó en gas hidrógeno durante 2
horas. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de
Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con
hexano/éter dietílico (10:1) dando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (3,02 g, 28% para 3 etapas).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
10,38 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,87 (s,
3H), 1,73 (s, 9H) ppm.
EM (IEN) m/z: 307 (M+H)+ 305
(M-H)^{-}.
Etapa
4
A una mezcla agitada de
4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato
de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo
(1,50 g, 4,90 mmol, Etapa 3),
5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
(1,82 g, 9,79 mmol, Etapa 8-1 en el Ejemplo 1) y
trifenilfosfina (2,57 g, 9,79 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1,98 g, 4,90 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y se añadió
solución acuosa 4 M de hidróxido de litio (20 ml, 80 mmol) a la
mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas a
80ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se
disolvió con agua, se lavó con acetato de etilo, y se acidificó (pH
= 6) con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. El sólido
precipitado se filtró, y se secó al vacío produciendo el compuesto
del título en forma de un sólido blanco
\hbox{(1,67 g, bruto),
que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta: 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,79 (t, J = 10,8 Hz,
1H), 6,66 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 5,99 (s a, 1H),
4,39-4,17 (m, 2H), 2,46 (s, 3H),
2,28-2,05 (m, 2H) ppm (no se observaron -COOH y
-NH).
EM (IEN) m/z: 361 (M+H)^{+}, 359
(M-H)^{-}.
Etapa
5
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco (70 mg, rendimiento del 56% para 3 etapas) a
partir de ácido
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(100 mg, bruto, Etapa 4) y pirrolidina (59 mg, 0,832 mmol) de la
misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,33
(s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,47-6,07 (m, 2H),
5,90-5,66 (m, 1H), 4,40-4,18 (m,
2H), 3,73-3,40 (m, 4H), 2,48 (s, 3H),
2,37-2,22 (m, 1H), 2,1-1,78 (m, 5H)
ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 414 (M+H)^{+}, 412
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Ejemplo
6
La fracción 1 (152 mg) y la fracción 2 (146 mg)
se prepararon a partir de
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol
recémico (0,35 g, Etapa 5 en el Ejemplo 4) por HPLC del siguiente
modo.
- Columna: CHIRALPAKAD-H (20 mm x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/iso-Propanol/Dietilamina (85/15/0,1)
- Caudal: 20 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +105,0º (c = 0,50, Metanol)
- tiempo de retención: 12 min.
- ^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -106,5º (c = 0,50, Metanol)
- tiempo de retención: 14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 40% para 3 etapas) a
partir de ácido
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(100 mg, bruto, Etapa 4 en el Ejemplo 4) y
2-(metilamino)etanol (63 mg, 0,83 mmol) del mismo modo que en
la Etapa 5 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta: 6,91
(s a, 2H), 6,49-6,23 (m, 2H),
5,88-5,65 (m, 1H), 4,37-4,11 (m,
2H), 3,99-3,60 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,41 (s, 3H),
2,36-2,17 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H)
ppm (no se observaron -OH y -NH):
EM (IEN) m/z: 418 (M+H)+ 416
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco (10 mg, rendimiento del 13% para 3 etapas) a
partir del ácido
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(100 mg, bruto, Etapa 4 en el Ejemplo 4) y
N,N,N-trimetil-1,2-etanodiamina
(45 mg, 0,44 mmol) del mismo modo que en la Etapa 5 del Ejemplo
1.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta: 7,27
(s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,50-6,31 (m, 2H), 5,76 (s a,
1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 3,76-3,32
(m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,61 -1,94 (m, 10H) ppm (no se
observó -NH).
EM (IEN) m/z: 445 (M+H)^{+}, 443
(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
9
Etapa
1
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco en un rendimiento del 67% (5,68 g) a partir de
N,N,2-trimetil-4-[(fenilmetil)
oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(6,4 g, 20,7 mmol, Etapa 5 en el Ejemplo 1) y
di-terc butil-dicarbonato (6,77 g,
31,0 mmol) del mismo modo que en la Etapa 2 del Ejemplo 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta: 7,64
(s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m,
3H), 6,83 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,97 (s a, 6H), 2,83 (s, 3H), 1,69
(s, 9H) ppm;
EM (IEN) m/z: 410 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco en un rendimiento del 92% (4,10 g) a partir de
6-[(dimetilamino)carbonil]-2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (5,68 g, 13,9 mmol, Etapa 1) e
hidróxido de paladio al 20% (2,4 g) del mismo modo que en la Etapa 3
del Ejemplo 4. ^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta:10,39 (s,
1H), 7,56 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,13 (s a, 3H), 3,04 (s a, 3H),
2,82 (s, 3H), 1,69 (s, 9H) ppm.
EM (IEN) m/z: 320 (M+H)^{+}, 318
(M-H)^{-}.
Etapa
3
Etapa
3-1
El compuesto del título se preparó en forma de
un aceite negro con rendimiento cuantitativo (0,9 g) a partir de
5-fluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(0,9 g, 5 mmol, documento GB 2355264) del mismo modo que en la
Etapa 8-1 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,25-7,11 (m, 1H), 6,75-6,60 (m,
2H), 5,13-5,02 (m, 1H), 4,40-4,18
(m, 2H), 2,25-1,95 (m, 3H) ppm.
Etapa
3-2
A una mezcla agitada de
6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,00 g, 3,13 mmol, Etapa 2),
5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
(948 mg, 5,64 mmol, Etapa 3-1) y trifenilfosfina
(2,57 g, 9,79 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) (1,98 g, 4,90 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano
(30 ml) y metanol (15 ml), y se añadió hidróxido sódico (750 mg,
18,8 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se inactivó con
solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato sódico, y se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(diclorometano solamente después acetato de etilo:metanol 10:1 como
eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (510 mg, 50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
7,20-7,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64
(d, J,= 8,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,76 (s a, 1H),
4,28-4,07 (m, 2H), 3,04 (s a, 6H), 2,38 (s, 3H),
2,29-2,18 (m, 1H), 2,04-1,90 (m,
1H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 370 (M+H)^{+}, 368
(M-H)''.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Ejemplo
11
La fracción 1 (126 mg) y la fracción 2 (114 mg)
se prepararon a partir de
4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,1,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
racémica (510 mg, Etapa 3-2 en el Ejemplo 9) por
HPLC del siguiente modo.
- Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (90/10/0,1)
- Caudal: 20,0 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -106,8º (c = 0,50, Metanol)
- tiempo de retención: 7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +103,6º (c = 0,50, Metanol)
- tiempo de retención: 9 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco (58 mg, rendimiento del 53% para 2 etapas) a
partir de
6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,313 mmol, Etapa
2 en el Ejemplo 9) y
3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
(141 mg, 0,939 mmol) del mismo modo que en la Etapa
3-2 del Ejemplo 9: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta: 7,22-7,12 (m, 3H),
6,90-6,75 (m, 3H), 5,62-5,57 (m,
1H), 4,29-4,08 (m, 2H), 3,12-2,95
(m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,28-2,07 (m, 2H) ppm (no se
observó -NH).
EM (IEN) m/z: 352 (M+H)+, 350
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Etapa
1-1
A una solución de hidróxido sódico (3,2 g, 79
mmol) en agua (16 ml) se añadió
2-fluoro-5-metilfenol
(5,0 g, 40 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la
solución durante 5 minutos, se añadió ácido
3-yodopropiónico (7,9 g, 40 mmol) a la solución
amarilla pálida, y la mezcla se calentó a reflujo con agitación
durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se
vertió en solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (100 ml) a 0ºC,
y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 2). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución
de hexano/acetato de etilo 3:1 a acetato de etilo solamente). El
sólido amarillo pálido resultante se trituró con hexano, se recogió
por filtración, y se secó al vacío produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo pálido (2,45 g, 31%).
^{1}H RMN(CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta: 6,95 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,9, 2,0
Hz, 1H), 6,75-6,66 (m, 1H), 4,30 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm. (no se observó
-OH).
Etapa
1-2
Una mezcla de ácido
3-(2-fluoro-5-metilfenoxi)propanoico
(2,45 g, 12,4 mmol, Etapa 1-1) en ácido
polifosfórico (35 g) se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (150
ml), y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 2). Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,30 g,
cuant.).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,15
(dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 4,59 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H) ppm.
Etapa
1-3
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco en un rendimiento del 93% (2,16 g) a partir de
8-fluoro-5-metil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(2,30 g, 12,8 mmol, Etapa 1-2) del mismo modo que en
la Etapa 8-1 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 6,94
(dd, J = 11,2, 7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H),
4,90-4,82 (m, 1H), 4,47-4,36 (m,
1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 2,38 (s, 3H)
2,15-2,00 (m, 2H) 1,85-1,75 (m, 1H)
ppm.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco en un rendimiento del 32% (38 mg) a partir de
6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,31 mmol, Etapa 2 en
el Ejemplo 9) y
8-fluoro-5-metilcroman-4-ol
(0,23 g, 1,2 mmol, Etapa 1-3) del mismo modo que en
la Etapa 3-2 del Ejemplo 9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 9,61
(s a, 1H), 7,45-7,22 (m, 1H),
7,08-6,90 (m, 2H), 6,75-6,60 (m,
1H), 5,70-5,50 (m, 1H), 4,43-4,05
(m, 2H), 3,11 (s a, 6H), 2,55 (s, 3H) 2,50-2,33 (m,
1H), 2,28-2,05 (m, 1H), 2,20 (s, 3H)
ppm.
ppm.
EM (IEN) m/z: 384 (M+H)^{+}, 382
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Etapa
1-1
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco en un rendimiento del 37% (4,6 g) a partir de
2,5-difluorofenol (8,0 g, 61 mmol) del mismo modo
que en la Etapa 1-1 del Ejemplo 13.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,10-6,95 (m, 1H), 6,80-6,68 (m,
1H), 6,67-6,55 (m, 1H), 4,29 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
2,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ppm. (no se observó -OH).
Etapa
1-2
El compuesto del título se preparó en forma de
un aceite pardo en un rendimiento del 91% (3,8 g) a partir del
ácido 3-(2,5-difluorofenoxi)propanoico (4,6
g, 23 mmol, Etapa 1-1) del mismo modo que en la
Etapa 1-2 del Ejemplo 13.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
7,30-7,18 (m, 1H), 6,72-6,60 (m,
1H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ppm.
Etapa
1-3
El compuesto del título se preparó en forma de
un aceite pardo en un rendimiento del 91% (3,3 g) a partir de
5,8-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(3,8 g, 21 mmol, Etapa 1 -2) del mismo modo que en la Etapa
8-1 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
7,05-6,93 (m, 1H), 6,62-6,52 (m,
1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,47-4,38
(m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H),
2,33-2,03 (m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco en un rendimiento del 48% (87 mg) a partir de
6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (150 mg, 0,47 mmol, Etapa 2 en
el Ejemplo 9) y
5,8-difluorocroman-4-ol
(0,26 g, 1,4 mmol, Etapa 1-3) del mismo modo que en
la Etapa 3-2 del Ejemplo 9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta:
7,33-7,18 (m, 1H), 7,08-6,90 (m,
2H), 6,58-6,48 (m, 1H), 5,90-5,75
(m, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 3,12 (s a, 3H), 3,06 (s
a, 3H), 2,52 (s, 3H) 2,44-2,34 (m, 1H),
2,18-2,00 (m, 1H) ppm (no se observó -NH.).
EM (IEN) m/z: 388 (M+H)^{+}, 386
(M-H)^{-}.
Los siguientes Ejemplos 15 a 21 se prepararon de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla agitada de
4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato
de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo
(1,33 g, 4,34 mmol, Etapa 3 en el Ejemplo 4),
(+)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
(1,82 g, 9,79 mmol, Etapa 8 en el Ejemplo 2) y trifenilfosfina
(2,28 g, 8,69 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió azodicarboxilato
de diisopropilo (DIAD) (1,76 g, 8,70 mmol) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol
(20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y a la mezcla se añadió solución
acuosa 4 M de hidróxido de litio (18,0 ml, 90,0 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 1 hora a 80ºC, la mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió con agua
(200 ml), se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M
(50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de acetato de
etilo solamente a acetato de etilo:metanol con un 1% en peso de
ácido acético = 3:1) produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,15 g, 73%, >99%ee).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron
idénticos a los del racemato (Etapa 4 en el Ejemplo 4).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= -78,7º (c = 0,50, Metanol).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido blanco (132 mg, 79%) a partir del ácido
(-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(150 mg, Etapa 1) y clorhidrato de azetidina (117 mg, 1,25 mmol)
del mismo modo que en la Etapa 5 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,40
(s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,42-6,25 (m, 2H),
5,87-5,62 (m, 1H), 4,46-3,94 (m,
6H), 2,51 (s, 3H), 2,42-2,19 (m, 3H),
2,19-1,78 (m; 1H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 400 (M+H)^{+}, 398
(M-H)^{-}.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= -98,0º (c = 1,00, Metanol).
Los siguientes Ejemplos 23 y 24 se prepararon a
partir del ácido
(-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(Etapa 1 en el Ejemplo 22) y las diversas aminas correspondientes
de acuerdo con el procedimiento descrito en Etapa 5 del Ejemplo
1.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El siguiente Ejemplo 25 se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin
limitación, patentes expedidas, solicitudes de patente, y artículos
de revistas, citadas en esta solicitud se incorporan cada una en
este documento por referencia en su totalidad.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente
con referencia a las realizaciones descritas, los especialistas en
la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos
detallados son solamente ilustrativos de la invención. Debe
entenderse que pueden hacerse diversas modificaciones sin alejarse
del espíritu de la invención. Por consiguiente, la invención está
limitada solamente por las siguientes reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la
que;
-A-B- representa
-C-CH_{2}, -S-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
X representa un átomo de oxígeno o NH;
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando
dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo
heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-amino, y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{6})amino; o
R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que
está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo acilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
significando profármaco un compuesto de fórmula
(I), en el que un grupo amina está remplazado por un derivado amida
y que es capaz de convertirse en compuestos de fórmula (I) in
vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X es un átomo de oxígeno;
R^{2} y R^{3} son independientemente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, estando dicho grupo
alquilo C_{2}-C_{6} y dicho grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} sin sustituir o sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{1}-C_{7} y un grupo di(alquil
C_{1}-C_{6})amino; o R^{2} y R^{3}
tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo
o un grupo morfolino, estando dicho grupo azetidinilo, dicho grupo
pirrolidinilo, dicho grupo piperazinilo y dicho grupo morfolino sin
sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo acilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} es un átomo
de hidrógeno.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
-A-B- es -O-CH_{2}- o
-CH_{2}-O-;
X es un átomo de oxígeno;
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir
o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y/o R^{2} y
R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman un grupo pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido
con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un
grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{8} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre:
- 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
- 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
- 4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre:
- (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-methy4-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
- (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
- (-)-4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, que comprende adicionalmente otro(s)
agente(s) farmacológicamente activo (s).
agente(s) farmacológicamente activo (s).
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5 para el tratamiento de una afección mediada por la actividad
inhibidora de la bomba ácida en un sujeto mamífero incluyendo un
ser humano.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha
afección es enfermedad gastrointestinal, enfermedad
gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD),
enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera
gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis,
infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia
funcional, síndrome de Zollinger-Ellison,
enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer,
acidez gástrica, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación,
trastornos de las vías respiratorias o asma.
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