KR101829706B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염 - Google Patents

Abstract

본 발명은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및 치료용도를 갖는 화합물로서 액상 안정성과 고체상 안정성, 수용해도, 석출 안정성, 흡습성이 모두 우수한 화학식 1로 표시되는 화합물의 피돌레이트 염 및 말레이트 염, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 산부가염 {Acid addition salts of (S)-4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide}

본 발명은 안정성과 용해도가 우수한 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드[(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide]는 분자량 387.39를 갖는 의약 활성성분이다.

[화학식 1]

이 화합물은 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식과 같은(이들로 한정하진 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및 치료용도를 갖는 의약의 원료물질이다.

국제특허 제WO2007072146호에는 산 펌프 저해제(H+ K+ ATPase inhibitor)로서 작용하는 크로메인(Chromane)으로 치환된 벤즈이미다졸 유도체들이 개시되어 있다. 또한, 국제특허 제WO2016117814호에는 상기 화학식 1의 신규 결정형 및 그 제법이 공지되어 있다. 특히, 상기 특허에는 장기 및 가혹 보관 조건 하에서 안정하고, 경시 변화에 의한 결정전이가 관찰되지 않으며. 광 안정성이 우수하고, 흡습성 및 정전기 유발이 낮아 제제 제조에 유리한 상기 화학식 1 화합물의 결정성 유리염기가 개시되어 있다.

상기 화합물은 수용해도가 매우 낮고 (0.02 mg/ml, pH 6.8) 산성 조건에서 용해도가 증가(0.7 mg/ml, pH 3.0)하나 그 효과가 크지 않으며, 산성 조건하에서 분해산물이 증가하여 안정성이 좋지 않기 때문에 염의 선택에 제약이 따른다. 또한 용해도 개선을 위해 계면활성제 등 가용화제를 사용할 경우 과량의 부형제가 필요하여 어려움이 따른다.

한편, 유리염기 혹은 결정성 산부가염으로는 제제적으로 의미 있는 수용해도를 확보할 수 없으며, 특히 주사제형을 고려할 때 용해속도(Dissolution rate) 외에 혈장 pH에서 석출되지 않도록 석출 안정성을 확보해야만 하므로 속도론적 용해도와 열역학적 용해도(kinetic and thermodynamic solubility)의 충분한 확보가 모두 중요하다. 다만, 열역학적 안정성이 떨어지는 동시에 산성 조건하에서 분해되는 상기 화합물의 특성상 무정형의 산부가염은 용해도와 안정성을 모두 확보하기가 매우 어렵다.

의약에 있어 결정다형이 중요한 이유는 약물에 따라 다양한 형태로 결정다형이 존재할 수 있으며, 종종 특정 결정다형은 의약원료 제조의 용이성, 용해도, 저장 안정성, 완제 제조의 용이성 및 생체 내 약리활성에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 우수한 결정형을 선정하는 기준은 약물이 요구하는 가장 중요한 물리화학적 특성에 기인하게 되는데, 열역학적으로 가장 안정한 것을 고르거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 것을 고르거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하거나 약동학적 특성의 변화를 주기 위함 등 그 목적에 따라 최적화된 결정형의 선정이 달라질 수 있다.

한편, 무정형의 의약원료는 입자의 표면적(surface area)이 증가하므로 일반적으로 속도론적 용해도는 증가하게 되지만 생체 내 pH 조건 하에서 열역학적 용해도의 개선에는 여전히 한계를 갖는다. 또한 무정형의 의약원료는 결정화에 따른 격자에너지를 갖지 않고, 뚜렷한 융점을 갖지 않으며, 결정성의 동일한 의약원료와 비교할 때 안정성은 현저하게 낮아진다. 한편, 주사제형의 제제화에 있어 종종 동결건조물로 제조가 가능한 고체로서 무정형의 의약원료가 사용되기도 하는데, 이와 같은 경우 무정형의 의약원료는 제제 내에서 안정성과 용해도 및 석출안정성이 모두 확보되어야 한다.

이에, 본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 우수한 수용해도와 석출안정성을 갖는 동시에 열역학적으로도 매우 안정한 주사제제의 의약원료로 사용될 수 있는 산부가염을 개발하고자 예의 노력한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 피돌레이트 염 및 말레이트 염이 우수한 안정성과 용해도를 동시에 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

국제특허 제WO2007072146호 국제특허 제WO2016117814호

본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 피돌레이트 염 또는 말레이트 염, 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 피돌레이트 염 또는 말레이트 염을 제공한다.

[화학식 1]

구체적으로 상기 화학식 1의 화합물의 피돌레이트 염은 하기 화학식 2로 표시되는 피돌레이트 염일 수 있고, 상기 화학식 1의 화합물의 말레이트 염은 하기 화학식 3으로 표시되는 말레이트 염일 수 있다.

[화학식 2]

[화학식 3]

본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 Potassium competitive acid blocker(P-CAB) 약리기전으로 위장관 질환 및 위장관 질환 관련 출혈을 예방 및 치료하는 신규 물질이다. 상기 화학식 1의 화합물은 pH 6.8의 완충용액에서의 용해도가 0.02 mg/ml에 불과하여, 생체 내 pH 조건에서 매우 낮은 수용해도를 갖는다. 또한, 용해도가 증가하는 산성 환경에서는 하기 화학식 4의 분해산물이 노출 시간에 비례하여 지속적으로 증가한다.

[화학식 4]

구체적으로, 상기 화학식 4의 분해산물은 산성 조건에서 하기 화학식 5의 기전에 의해 에테르 결합이 끊어지면서 생성되며, pH가 낮을수록 또는 낮은 pH에서 노출되는 시간이 길수록 비례적으로 증가하는 경향을 나타낸다.

[화학식 5]

상기 화학식 1의 화합물의 수용해도는 pH 3의 완충용액 조건하에서도 0.7 mg/ml에 불과하여 용해도의 증가를 위해서는 더욱 낮은 pH가 요구되나, 이 경우 안정성을 유지하는데 어려움이 있다. 또한 낮은 pH에서 용해도를 개선하더라도, 생체 내 pH 조건에서 석출되지 않아야 하므로, 본 발명에서 요구되는 화학식 1의 화합물의 물성을 하기 4가지 조건을 동시에 충족시켜야 한다;

1) 투여 용량 및 부피를 고려할 때 50 mg/ml 이상의 용해도를 확보함이 바람직하고, 2) pH 6.8의 완충용액에서 10 mg/ml 이상 용해된 상태에서 시간이 경과하더라도 분해산물이 석출되지 않아야 하고, 3) 의약원료로 사용할 수 있도록 충분한 안정성을 확보해야 하며, 4) 보관 시 무정형을 유지하고 경시변화에 의해 결정성으로 전환되지 않을 것.

본 발명자들은 상기 4가지 조건을 충족시키기 위해서 화학식 1 화합물과 수용성 아미노산과의 공결정(co-crystal)을 제조하고자 하였다. 이와 관련하여, 유럽공개발명 제EP2493457호는 아미노산을 매트릭스 형성제(matrix forming agent)로서 약물과 결합시켜 빠르게 용해되는 고체 복합체를 개시하고 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1 화합물은 빠른 용출과 동시에 생체 내 pH 조건에서 석출되지 않아야 하는데, 산부가염과 같이 pH를 낮춰 용출을 빠르게 가져갈 경우 중성에 가까운 생체 내 pH 환경에서 이온화도가 떨어져 고체 석출을 유도할 가능성이 있으므로, 본 발명자들은 상대적으로 pH의 영향을 적게 받을 수 있도록 수용성 아미노산과 화학식 1 화합물간에 수소결합 및 분자간 결합을 매개로 하는 공결정의 제조를 시도하였다.

하기 표 1은 본 발명에서 공결정 형성자(co-crystal former)로서 사용한 아미노산 및 공결정을 형성할 수 있는 화합물이며, 공결정 형성자의 당량은 화학식 1 화합물 대비 1 몰비(molar ratio)로 하였다.

[표 1]

하기 표 2는 상기 표 1의 공결정 형성자와 화학식 1 화합물의 1 : 1 몰비의 공결정 형성 시 결정성 여부 및 상온에서의 수용해도를 나타낸 것이다. 구체적으로, 상기 표 1의 1 내지 6번의 공결정 형성자는 결정질을 형성하였고, 7 내지 12 번의 공결정 형성자는 비결정질의 특성을 나타냈으며, 그 결과는 PXRD를 통해 확인하였다. 한편, 결정질의 일 예로 화학식 1 화합물과 L-알라닌과의 공결정은 하기 화학식 6과 같이 수소결합이 매개가 되어 결정질의 특성을 나타낼 수 있다.

[화학식 6]

[표 2]

상기 표 2의 결과를 통해 본 발명의 화학식 1 화합물은 수용성 아미노산, 수소결합 공여체 및 수용체를 갖는 유사화합물군으로 이뤄진 공결정 형성자와의 반응 결합 시 수용해도가 크게 개선되지는 않음을 확인하였다. 다만. 비결정질의 고체는 결정질의 고체 대비 용해도의 개선 정도가 상대적으로 높음을 확인하였고, 상기 결과를 토대로 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명에 있어서, 상기 조건을 모두 충족시키는 염은 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염 및 화학식 1 화합물의 말레이트 염이다.

구체적으로 상기 화학식 2로 표시되는, 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염은 화학식 1 화합물과 피로글루탐산이 염을 형성한 것으로서, 상기 피로글루탐산은 피로글루타메이트, 피돌산 또는 피돌레이트와 동일한 의미로 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 피로글루탐산은 L형-피로글루탐산일 수 있다.

또한 상기 화학식 3으로 표시되는, 화학식 1 화합물의 말레이트 염은 화학식 1 화합물과 말산이 염을 형성한 것으로서, 상기 말산은 말레이트와 동일한 의미로 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 말산은 L형-말산일 수 있다.

화학식 1 화합물의 피돌레이트 염 또는 화학식 1 화합물의 말레이트 염은 바람직하게는 비결정질이거나 또는 부분결정질일 수 있으며, 가장 바람직하게는 염의 총 중량% 기준 95% 이상이 비결정질인 부분결정질일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 12종의 화학식 1 화합물의 무정형의 산부가염의 용해도를 비교한 결과, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, L-피로글루탐산, L-말산, 및 타르타르산 염이 다른 염에 비해 우수한 용해도를 나타내고(표 4), 상기 6종의 염 중에서 L-피로글루탐산, 및 L-말산 염의 액상 안정성 및 고체상 안정성이 다른 염에 비해 우수하며(표 5 및 6), pH 6.8의 생체 내 pH 조건에서도 균질한 용액을 유지함을 확인하여(표 7), 화학식 1 화합물의 피돌레이트, 및 화학식 1 화합물의 말레이트 염이 화학식 1의 화합물의 최적화된 제제용 의약원료임을 알 수 있었다.

본 발명은 다른 하나의 양태로서, 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염 또는 말레이트 염을 포함하는 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

상기 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염, 및 화학식 1 화합물의 말레이트 염은 앞서 설명한 바와 같다.

상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식을 포함하는 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제 및 주사제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 화학식 2 또는 3으로 표시되는, 화학식 1 화합물의 피돌레이트 또는 말레이트 염이 생체 내 pH 환경에서 우수한 안정성을 나타내는 특성상, 상기 약학 조성물은 주사제 제형일 수 있다.

본 발명의 조성물에 함유된 활성성분의 양은 투여 대상 환자의 상태, 목적하는 치료 정도 등에 따라서 달라진다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 활성성분으로서 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물에 존재하는 화학식 1 화합물을 1 내지 100mg/ml의 농도로 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 50mg/ml의 농도를 포함할 수 있다. 상기 활성성분이 1mg/ml 이하의 저농도인 경우 충분한 치료효과를 나타내기 위해 많은 용량의 주사액이 투입되어 환자의 환부 투여시 어려움을 야기할 수 있으며, 100mg/ml 이상의 고농도 인 경우 안정화제까지 용해시키는 조성물을 만족하기에 어려움이 따르며, 재현탁 또는 용해시 석출이 되거나 유연물질이 발생할 수 있다.

본 발명에 따른 주사제 조성물을 제조할 때에는 주사용수를 사용하여 제조할 수 있으며, 본 발명에 있어서 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 주사제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 등장화제, 완충액, 삼투화제 등을 제한되지 않고 선택적으로 포함할 수 있다.

본 발명은 다른 하나의 양태로서,

a) 화학식 1로 표시되는 화합물과 산부가염으로서 피로글루탐산 또는 말산을 유기용매에 용해시키는 단계;

b) 상기 a)단계에서 제조된 용액을 감압 농축하여 고체를 석출시킨 후 공용매(Co-sovent)를 가하여 교반하는 단계; 및

c) 석출된 고체를 여과하고 건조하는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는의 염화합물의 피로글루탐산 염 또는 말레이트 염의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은 보다 구체적으로, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해시키고, 여기에 산부가염을 용해시키는 a) 단계를 포함한다. 이때, 상기 사용되는 산은 피로글루탐산 또는 말산이며, 다른 산을 이용하여 산부가염을 제조하고 이를 용해시킬 경우, 제조된 화학식 1 화합물의 염은 용해도가 개선되지 않거나, 분해산물 또는 유연물질이 발생하는 등 액상 또는 고체상 안정성이 낮고, 고체가 설출되는 등의 문제점이 발생할 수 있다.

구체적으로, 상기 피로글루탐산은 L형-피로글루탐산, 상기 말산은 L형-말산일 수 있다.

상기 유기용매는 메탄올일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 유기용매는 화학식 1로 표시되는 화합물 대비 5배 내지 20배(부피/중량)일 수 있으며, 바람직하게는 10배(부피/중량) 첨가될 수 있다. 상기 유기용매의 첨가량이 화학식 1로 표시되는 화합물 대비 5배 미만이거나 20배 초과일 경우, 제조된 염에 포함된 피돌레이트 또는 말레이트의 양이 적합하지 않아, 우수한 용해도 및 안정성을 나타낼 수 없다.

본 발명의 제조방법은 보다 구체적으로, 상기 단계 a)에서 제조된 용액을 감압 농축하여 고체를 석출시킨 후 공용매(Co-solvent)를 가하여 교반하는 단계를 포함한다.

상기 공용매는 아세톤 및 에틸아세테이트의 혼합용매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 공용매는 화학식 1로 표시되는 화합물 대비 1 내지 10배(부피/중량)일 수 있으며, 바람직하게는 5배(부피/중량) 첨가될 수 있다. 상기 유기용매의 첨가량이 화학식 1로 표시되는 화합물 대비 1배 미만이거나 10배 초과일 경우, 제조된 염에 포함된 피돌레이트 또는 말레이트의 양이 적합하지 않아, 우수한 용해도 및 안정성을 나타낼 수 없다.

상기 아세톤/에틸아세테이트의 공용매의 비율은 아세톤 : 에틸아세테이트 = 1:4 (V/V)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 제조방법은 보다 구체적으로, 상기 b)단계에서 석출된 고체를 여과하고 건조하는 단계를 포함한다.

상기 여과는 감압여과일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조, 분무건조, 진공건조 또는 유동층 건조에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 진공건조에 의해 수행될 수 있다.

본 발명에서 제공하는 화학식 1 화합물의 신규 무정형의 산부가염은 우수한 물리화학적 특성, 안정성, 용해도를 모두 갖추고 있어 경구용 제제 및 주사용 제제의약원료로서 용이하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염의 ¹H-NMR 결과를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 말레이트 염의 ¹H-NMR 결과를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염의 PXRD 결과를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 말레이트 염의 PXRD 결과를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 푸마르산 염의 PXRD 결과를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 옥살산 염의 PXRD 결과를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 시트르산 염의 PXRD 결과를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 타르타르산 염의 PXRD 결과를 도시한 것이다.
도 9는 결정형의 화학식 1 화합물 유리염기의 DSC 결과를 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염의 DSC 결과를 도시한 것이다.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 무정형의 화학식 1 화합물의 말레이트 염의 DSC 결과를 도시한 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 화학식 1 화합물의 피돌레이트 염의 제조

25 ℃에서 결정형의 화학식 1 화합물 100g과 L-피로글루탐산 (34.98g, 1.05eq.) 을 메탄올 1000ml에 완전하게 용해시킨 후 용액을 50℃에서 감압 교반하며 고체가 석출될 때까지 농축하였다. 농축물에 25 ℃에서 아세톤/에틸아세테이트 = 1/4 (500 ml)의 공용매(Co-solvent)를 가한 후 30분 간 격렬하게 교반하였다. 고체를 감압여과하여 거르고 에틸아세테이트 100 ml로 세척한 후 40 ℃에서 16 시간 진공건조하여 무정형의 화학식 1의 화합물의 피돌레이트 염을 흰색의 분말로 113.8g (수율 85.4%) 얻었다(도 1).

실시예 2: 화학식 1 화합물의 말레이트 염의 제조

25 ℃에서 결정형의 화학식 1 화합물 100 g과 L-말산 (36.33g, 1.05eq.) 을 메탄올 1000 ml에 완전하게 용해시킨 후 용액을 50 ℃에서 감압 교반하며 고체가 석출될 때까지 농축하였다. 농축물에 25 ℃에서 아세톤/에틸아세테이트 = 1/4 (500 ml)의 공용매(Co-solvent)를 가한 후 30분 간 격렬하게 교반하였다. 고체를 감압여과하여 거르고 에틸아세테이트 100 ml로 세척한 후 40 ℃에서 16 시간 진공건조하여 무정형의 화학식 1의 화합물의 말레이트 염을 흰색의 분말로 120.4 g (수율 89.4%) 얻었다(도 2).

비교예 1: 화학식 1 화합물의 무정형 유리염기 제조

25 ℃에서 화학식 1 화합물 100 g을 메탄올 1000 ml에 완전하게 용해시킨 후 용액을 50℃에서 감압 교반하며 고체가 석출될 때까지 농축하였다. 농축물에 25 ℃에서 아세톤/에틸아세테이트 = 1/4 (500 ml)의 공용매(Co-solvent)를 가한 후 30분 간 격렬하게 교반하였다. 고체를 감압여과하여 거르고 에틸아세테이트 100 ml로 세척한 후 40 ℃에서 16 시간 진공건조하여 무정형의 화학식 1의 화합물 유리염기를 흰색의 분말로 94.7 g (수율 94.7%) 얻었다.

실험예 1: 용해도 비교 시험

화학식 1의 화합물의 용해도를 높이는 한편, 산부가염에 의해 상기 화합물이 양성자화(protonation/acidification)된 후 음이온(anion)이 친핵체(nucleophile)로 작용하지 않도록 하기 위해 하기 표 3의 12개의 산을 선정한 후, 무정형의 산부가염을 제조하였다.

[표 3]

구체적으로, 1.5-Naphthalene disulfonic acid를 제외한 11개의 산에 대해서는 화학식 1의 화합물과 각각　１：１　당량(molar ratio)의 산부가염을 제조하였고, 1.5-Naphthalene disulfonic acid의 경우 화학식 1의 화합물과 0.5 : 1 당량의 Hemi-salt를 제조하였다. 상기 제조방법은 실시예 1 및 2와 동일하다.

하기 표 4는 상기 12개의 무정형 산부가염에 대한 상온에서의 수용해도를 나타낸 것이다. 상기 수용해도는 과포화법을 통해 측정하였다. 각각의 용해도는 화학식 1의 유리염기 기준으로 환산하지 않고, 산부가염 자체의 용해도를 측정하여 다음 표 2에 나타내었다. 또한, 비교예 1의 화학식 1 화합물의 무정형 유리염기에 대한 용해도를 측정하여 다음 표 4에 함께 나타내었다.

[표 4]

상기 표 4에서 알 수 있듯이 12개의 산부가염 중 6종의 염에서 50 mg/ml 이상의 수용해도를 나타냄을 확인하였다. 구체적으로 푸마르산, 옥살산, 시트르산, L-피로글루탐산, L-말산, 및 타르타르산 염의 경우 용해도 개선 효과를 나타내었고, 특히 옥살산, L-피로글루탐산, 및 L-말산 염의 경우 100 이상의 현저히 우수한 용해도를 나타냄을 확인하였다.

상기 결과를 통해 화학식 1 화합물의 무정형의 산부가염은 무정형의 유리염기 대비 용해도가 크게 증가함을 알 수 있으며, 특히 염의 종류에 따라서 용해도의 개선 효과가 상이하게 나타남을 알 수 있었다.

실험예 2: 분말 X-선 회절( PXRD ) 분석

화학식 1 화합물의 염에 존재하는 화학식 1 화합물의 결정성 변화를 분석하기 위해 PXRD 분석을 실시하였다.

구체적으로, 상기 실험예 1에서 확인한 50 mg/ml 이상의 수용해도를 갖는 화학식 1 화합물의 무정형 산부가염 6종 (L-피로글루탐산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, L-말산, L-타르타르산 염)을 각각 PE-bag에 담아 40 ℃ 및 75% RH 조건의 안정성 체임버에 1개월간 보관하였다. 그 후, X-선 분말 회절계(D8 Advance) 상에서 Cu Kα선을 사용하여 상기 염들의 PXRD 분석을 실시하였다. 상기 회절계에는 관동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.

보관 후 1개월이 지난 시점에 PXRD를 확인해 본 결과, 모든 종류의 염이 무정형을 유지하고 있어 결정전이가 관찰되지 않음을 확인하였다(도 3 내지 8).

실험예 3: 액상 안정성 비교 시험

상기 실험예 1에서 확인한 50 mg/ml 이상의 수용해도를 갖는 화학식 1 화합물의 무정형 산부가염 6종 (L-피로글루탐산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, L-말산, L-타르타르산 염)을 정제수에 각각 녹여 20 mg/ml의 농도로 제조한 후 40 ℃에서 교반하며, 초기와 1일차에 HPLC로 분석하여 분해산물(화학식 4 화합물)의 발생정도를 다형성(polymorphism)을 갖지 않는 희석액 상태의 화학식 1 화합물의 AUC(area under the curve) 대비 %로 환산하여 하기 표 5에 나타내었다.

[표 5]

그 결과, 액상 안정성은 화학식 1 화합물의 L-피로글루탐산과 L-말산 염이 다른 염에 비해 3배 이상 우수하고, 화학식 1 화합물의 옥살산염에서 화학식 4 화합물의 분해산물이 가장 많이 발생함을 확인하였다. 따라서, 분해산물일 경우, 0.1% 이하로 관리가 되어야 하는 주사제형의 API(Active Pharmaceutical Ingredients)의 허가기준 가이드라인(ICH guideline)에 비추어 볼 때, 상기 L-피로글루탐산 및 L-말산 염 만이 약제학적으로 사용 가능한 안정한 산부가염 물질임을 확인하였다.

한편, 물성적 측면에서는 시트르산염과 푸마르산염의 경우 끈적끈적한 겔이 형성되어 균질한 액상상태가 유지되지 않는 반면, 나머지 4개의 염들은 균질한 액상을 유지함을 확인하였다.

실험예 4: 고체상 안정성 비교 시험

상기 실험예 1에서 확인한 50 mg/ml 이상의 수용해도를 갖는 화학식 1 화합물의 무정형 산부가염 6종 (L-피로글루탐산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, L-말산, L-타르타르산 염)을 각각 PE-bag에 담아 40 ℃ 및 75 %RH 조건의 안정성 체임버에 1개월간 보관하였다. 그 후, 칼 피셔 분석을 통한 수분의 발생 정도, HPLC 분석을 통한 유연물질의 발생 정도 및 상기 실험예 3과 동일하게 측정한 분해산물(화학식 4 화합물)의 발생 정도를 면적 백분율로 환산하여 하기 표 6에 나타내었다.

[표 6]

그 결과, 액상 안정성의 결과와 유사하게 고체상 가속안정성은 화학식 1 화합물의 L-피로글루탐산 염과 L-말산 염이 가장 우수하고, 전체 유연물질이 가장 많이 발생한 것은 푸마르산 염임을 확인하였다. 따라서, 유연물질이 0.1% 이하로 관리가 되어야 하는 주사제형의 API(Active Pharmaceutical Ingredients)의 허가기준 가이드라인(ICH guideline)에 비추어 볼 때, 상기 L-피로글루탐산 염 및 L-말산 염만이 약제학적으로 사용가능한 안정한 산부가염 물질임을 확인하였다.

한편, 물성적 측면에서는 모든 종류의 염에서 흡습성이 관찰되지 않았으며, 흰색의 분말 상태를 유지함을 육안으로 확인하였다.

실험예 5: 석출 안정성 비교 시험

상기 실험예 1에서 확인한 50 mg/ml 이상의 수용해도를 갖는 화학식 1 화합물의 무정형 산부가염 6종 (L-피로글루탐산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, L-말산, L-타르타르산 염)을 각각 pH 6.8의 완충용액에 10 mg/ml의 농도로 완전하게 용해한 후 37 ℃에서 24시간 동안 보관하였다. 그 후, 용액의 상태를 관찰하여 하기 표 7에 나타내었다.

[표 7]

그 결과 푸마르산, 옥살산, 및 시트르산 염의 경우 고체가 석출된 반면, L-피로글루탐산, L-말산, 및 L-타르타르산 염의 경우 균질한 용액이 유지됨을 확인하였다. 이를 통해, L-피로글루탐산, L-말산, 및 L-타르타르산 염이 우수한 석출 안정성을 나타냄을 확인하였다.

실험예 6: 온도 시차주사 열량법 ( DSC ) 분석

TA사로부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정을 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1 및 2의 반응물질인 결정형의 화학식 1 화합물과 생성물질인 무정형의 피돌레이트 염, 및 말레이트 염에 대하여 DSC 측정을 수행하였다.

그 결과, 결정형의 화학식 1 화합물의 유리염기로부터 무정형의 산부가염(피돌레이트 염, 및 말레이트 염)이 합성되었음을 확인하였다(도 9 내지 도 11).

이상의 결과를 통해 화학식 2로 표시되는, 화학식 1 화합물의 피돌레이트, 및 화학식 3으로 표시되는, 화학식 1 화합물의 말레이트 염이 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체의 최적화된 주사제제용 의약원료임을 확인하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.

따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 피돌레이트 염 또는 말레이트 염:
   [화학식 1]
   

   

   .
2. 제1항에 있어서, 상기 피돌레이트 염은 하기 화학식 2로 표시되는 것인 염:
   [화학식 2]
   

   
3. 제1항에 있어서, 상기 말레이트 염은 하기 화학식 3으로 표시되는 것인 염:
   [화학식 3]
   

   
4. 제1항에 있어서, 상기 염은 비결정질인 것인, 염.
5. 제1항에 있어서, 상기 염은 부분결정질인 것인, 염.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 염을 포함하는, 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
   상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식을 포함하는 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
7. 삭제
8. 제6항에 있어서, 상기 조성물의 제형은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제 및 주사제로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 제형인, 약학 조성물.
9. a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 피로글루탐산 또는 말산을 유기용매에 용해시키는 단계;
   b) 상기 a)단계에서 제조된 용액을 감압 농축하여 고체를 석출시킨 후 공용매(Co-solvent)를 가하여 교반하는 단계; 및
   c) 석출된 고체를 여과하고 건조하는 단계를 포함하는, 제1항의 염의 제조방법:
   [화학식 1]
   

   

   .
10. 제9항에 있어서, 상기 단계 a)의 유기용매는 메탄올로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대하여 10(부피/중량)배 첨가되는 것인, 염의 제조방법.
11. 제9항에 있어서, 상기 단계 b)의 공용매(Co-solvent)는 아세톤과 에틸아세테이트의 혼합용매로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대하여 5(부피/중량)배 첨가되는 것인, 염의 제조방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 공용매의 비율은 아세톤:에틸 아세테이트 = 1:4 (v/v)인 것인, 염의 제조방법.

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