KR20240171624A

KR20240171624A - 치환된 벤즈이미다졸의 결정형 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20240171624A
Application number: KR1020230069802A
Authority: KR
Inventors: 권대길
Original assignee: 권대길
Priority date: 2023-05-31
Filing date: 2023-05-31
Publication date: 2024-12-09

Abstract

본 발명은 테고프라잔의 제조 중간체로 유용한 화합물을 제조함에 있어서, 산업적인 생산에서 많은 시간과 비용이 소요되는 실리카겔 컬럼에 의한 정제공정을 실시하는 대신 유기용매를 사용하여 간편한 재결정 방법으로 순도 99% 이상의 목적물질을 고수율로 제조함으로써, 중간체 화합물의 제조원가를 20% 이상 절감할 수 있고, 나아가 상기 중간체 화합물을 제조 중간체로 사용함으로써 결과적으로 품질이 우수한 테고프라잔을 제조할 수 있는 효과가 있다.

Description

치환된 벤즈이미다졸의 결정형 및 이의 제조방법{Substituted benzoimidazole crystal form and its preparation method}

본 발명은 치환된 벤즈이미다졸의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 테고프라잔(Tegoprazan)의 제조 중간체로 유용한 하기 화학식 a의 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 화합물의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

<화학식 a>

하기의 화학식 1로 표시되는 테고프라잔(Tegoprazan)은 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(Potassium-Competitive Acid Blockers, P-CAB)로서 활성화 된 위벽 세포에 존재하는 양성자 펌프(H+ K+ ATPase)의 칼륨이온(K+) 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 양성자(H+) 교환과정을 방해함으로써 위산분비를 억제하는데 사용되고 있는 공지의 물질이다. 이 화합물은 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화 불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식과 같은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및 치료 용도를 갖는 의약 원료물질로 알려져 있다.

<화학식 1>

한편, 상기 <화학식 a>의 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드가 상기 <화학식 1>의 테고프라잔의 순도 및 품질에 가장 많은 영향을 미치는 중간체로 알려져 있다.

한국 등록 특허 제10-1684053호에는 테고프라잔의 신규 결정형 및 이의 제조방법이 기재되어 있다. 상기 특허에는 테고프라잔의 신규 결정형이 장기간의 광 가혹 조건에서 안정하며, 흡습성이 낮고, 정전기 유발능이 현저히 낮아 제제화 및 장기간 보관에 유용하다고 기재되어 있다. 그러나 상기 특허의 테고프라잔 결정형은, 수용해도가 매우 낮아 생체이용률이 저하되는 문제가 있으며, 또한 산성 조건에서는 용해도는 증가하나 산에 의한 분해로 불순물이 증가하여 최종적으로 안정성이 좋지 않다는 단점이 있으며 특히 중간체인 상기 <화학식 a>의 제법 및 결정형에 관한 내용은 없다.

대한민국 등록특허 제10-1829706호에는 테고프라잔의 산부가염, 이의 제조방법 및 이들의 안정성 테스트 결과가 기재되어 있다. 상기 특허에는 무정형의 테고프라잔 피돌레이트염 및 무정형의 테고프라잔 말레이트염이 우수한 용해도 및 안정성을 갖추어 주사제용 의약 원료로 최적화되어 있다고 기재되어 있다. 그런데 상기 특허에서의 화합물들은 모두 무정형으로, 결정형 화합물 대비 안정성이 떨어지는 문제가 있으며 중간체인 화학식 a의 제법 및 결정형에 관한 내용은 없다.

대한민국 등록 특허 제10-1088247에는 크로메인이 치환된 벤즈이미다졸 유도체와 함께 상기의 <화학식 1>로 표시되는 테고프라잔의 합성방법이 기재 되어있다. 해당 특허에서는 합성 단계에서 컬럼 크로마토그래피 과정을 통해 테고프라잔 합성에 사용되는 중간체인 화학식 a의 화합물을 수득하고 있으며, 실리카겔 컬럼으로 정제 후 이소프로판올을 이용하여 결정화 진행하여 반응에 사용하고 있다.

그런데 이와 같이 실리카겔 컬럼을 이용하여 상기 <화학식 a>의 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 화합물을 정제 후, 재결정 진행하게 되면, 목적 물질의 수율이 75% 정도로 매우 저조하고, 정제공정을 거친 이후에도 여전히 상당량의 불순물이 잔류하는 문제점으로 추가적인 재결정을 하여야 하는 단점이 있다. 게다가 상기 컬럼 크로마토그래피를 실시하는데 고가의 실리카겔이 약 20 v/kg 이상 필요하여 상당한 시간과 비용이 소요되므로 대량 생산에 적용하기에 어려움이 있다.

따라서 상기 <화학식 a>의 화합물을 용이하면서도 고수율 및 고순도로 대량 제조할 수 있는 기술개발이 요구되고 있다.

한국 등록 특허 제10-1088247호 한국 등록 특허 제10-1684053호 한국 등록 특허 제10-1829706호

본 발명은, 치환된 벤즈이미다졸의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 테고프라잔(Tegoprazan)의 제조 중간체로 유용한 상기 <화학식 a>의 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 화합물의 결정형 및 제조방법에 관한 것이며, 유기용매를 이용한 재결정화 방법으로 불순물을 제거하여 새로운 결정형인 상기 <화학식 a>의 화합물을 제공하고, 또한 상기의 <화학식 a>의 화합물을 저렴한 비용으로 고순도 및 고수율로 대량 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 하는 것이다.

상기와 같은 목적을 위하여, 본 발명의 치환된 벤즈이미다졸의 결정형인 테고프라잔 중간체로 사용되는 하기 <화학식 a>의 화합물인 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 화합물을 제조하는 방법은,

A) 4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(‘하기 화학식 2’), (+)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(‘하기 화학식 3’), 및 트라이뷰틸포스핀 (‘하기 화학식 4’)을 톨루엔 용매 하에서 실온으로 교반하고 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(ADDP)(‘하기 화학식 5’)를 투입한 후 실온에서 교반하는 단계(‘반응 혼합물 제조단계’);

B) 상기 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 용매로 세척하여 여액을 감압 농축하는 단계(‘반응 혼합물 여과액의 감압농축 단계’), 및

C) 상기 B) 단계에서 감압농축하여 얻은 농축물을 유기용매에 용해 후 정제수를 투입하고 1차 냉각온도로 냉각 후 교반하고, 다시 2차 냉각온도로 냉각하고 교반한 후 석출된 결정을 여과하는 단계(‘결정 취득 단계’);를 포함하는 것을 특징으로 한다.

<화학식 a>

<화학식 2>

상기의 제조방법으로 제조된 본 발명의 치환된 벤즈이미다졸의 결정형으로서 테고프라잔 중간체 화합물인 상기 <화학식 a>의 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 결정형은, X선 회절(X-Ray Diffraction) 분석에서 2θ 회절각 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 9.3±0.2°, 11.2±0.2°, 12.1±0.2°, 13.2±0.2°, 15.8±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°및 23.9±0.2°의 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은, 치환된 벤즈이미다졸의 결정형으로 테고프라잔의 제조 중간체 물질로 유용한 화합물인 상기 <화학식 a>의 화합물 제조에 있어서, 산업적인 생산에서 많은 시간과 비용이 소요되는 실리카겔 컬럼 및 재결정에 의한 정제공정을 실시하는 대신 유기용매를 사용하는 간편한 재결정 방법으로 순도 99% 이상의 <화학식 a> 화합물을 고수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.

이에 따라 본 발명의 치환된 벤즈이미다졸의 결정형인 상기 <화학식 a> 화합물을 사용하여 테고프라잔의 제조 시, 제조원가를 20% 이상 절감할 수 있는 효과를 갖는다.

또한, 본 발명의 99% 이상의 고순도로 제조된 치환된 벤즈이미다졸의 결정형인 <화학식 a>의 화합물을 제조 중간체로 사용함으로써 품질이 우수한 테고프라잔을 제조할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명 실시예 1의 테고프라잔 중간체인 상기 <화학식 a>의 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 결정형에 대한 X선 회절 분석 피크이다.
도 2는 본 발명 실시예 1의 테고프라잔 중간체인 상기 <화학식 a>의 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 결정형에 대한 X선 회절 분석 피크리스트이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

이하에서는 본 발명의 치환된 벤즈이미다졸의 결정형 및 이의 제조방법에 대하여 구체적으로 설명한다.

본 발명의 치환된 벤즈이미다졸의 결정형으로서 상기 <화학식 a>인 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 결정형의 제조방법은,

A) 4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(‘상기 화학식 2’), (+)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(‘상기 화학식 3’), 및 트라이뷰틸포스핀 (‘상기 화학식 4’)을 톨루엔 용매 하에서 실온으로 교반하고 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(ADDP)(‘상기 화학식 5’)를 투입한 후 실온에서 교반하는 단계(‘반응 혼합물 제조단계’);

B) 상기 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 용매로 세척하여 여액을 감압 농축하는 단계(‘반응 혼합물 여과액의 감압농축 단계’); 및

C) 상기 B) 단계에서 감압농축하여 얻은 농축물을 유기용매에 용해 후 정제수를 투입하여 1차 냉각온도로 냉각 후 교반하고, 다시 2차 냉각온도로 냉각하고 교반한 후 석출된 결정을 여과하는 단계(‘결정 취득 단계’);를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 A) ‘반응 혼합물 제조단계’에서 상기 화학식 2의 반응물에 대하여 상기 화학식 3의 사용량은, 몰비로 화학식 2:화학식 3의 비율이 1:1.2 내지 1.8이고, 바람직하게는 1.3 내지 1.6이다.

또한, 상기 화학식 2의 반응물에 대하여 상기 화학식 4의 사용량은, 몰비로 화학식 2:화학식 3의 비율이 1:1.5 내지 2.3이고, 바람직하게는 1.7 내지 2.1이다.

그리고 상기 화학식 2의 반응물에 대하여 상기 화학식 5의 사용량은, 몰비로 화학식 2:화학식 5의 비율이 1:1.1 내지 1.5이고, 바람직하게는 1.2 내지 1.4이다.

상기 톨루엔의 사용량은 상기 화학식 2 내지 5의 화합물 전체에 대하여 중량비로 약 5 내지 20배, 바람직하게는 5 내지 15배 일 수 있다.

상기 실온에서의 교반 시간은 반응물의 양에 따라 결정되며, 예를 들어 화학식 2의 사용량이 약 10g인 경우는 1.5 내지 3시간 일 수 있으며, 바람직하게는 2시간일 수 있다(실시예 1 참조).

상기 B) ‘반응 혼합물 제조단계’에서 용매의 사용량은 상기 톨루엔 사용량의 0.1 내지 2배(부피비)일 수 있다. 상기 용매는 통상의 유기용매일 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트이다.

상기 C) ‘결정 취득 단계’는, 상기 B) 단계에서 감압농축하여 얻은 농축물을 유기용매에 용해 후 정제수를 투입하고 1차 냉각온도로 냉각하여 교반 후 다시 2차 냉각온도로 냉각하여 교반한 후 석출된 결정을 여과 수득하는 단계이다.

상기 A) 내지 C) 단계를 포함하는 본 발명의 치환된 벤즈이미다졸의 결정형인 <화학식 a> 화합물의 제조방법 중 가장 큰 특징은, (특허문헌 001)에서의 종래기술과 같이 상기 농축물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 불순물을 제거하지 않고 상기 C) 단계와 같이 특정한 종류의 유기용매 및 물을 이용하여 재결정화 하는 것이다.

상기 불순물은 본 발명의 치환된 벤즈이미다졸의 결정형인 상기 <화학식 a>의 테고프라잔 중간체인 7-((S)-5,7-다이플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사마이드와 물리 화학적 성질이 유사하여 일반적인 유기용매를 사용한 재결정에 의해서도 쉽게 제거되지 않는다. 따라서 상기 종래기술에서는 비용 및 시간이 많이 드나 불순물의 분리가 가능한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 <화학식 a>의 화합물을 고순도로 얻는 것이다.

따라서 상기와 같이 일반적으로 제거가 쉽지 않은 불순물을 제거하기 위하여는 본 발명의 상기 C) ‘결정 취득 단계’에서 사용되는 유기용매의 종류와 사용량, 물의 사용량 그리고 숙성 온도(1차 냉각온도)와 냉각 온도(2차 냉각온도) 등이 포함된 <화학식 a> 화합물의 결정화 과정이 매우 중요하다.

구체적으로 상기 C) 결정 취득 단계’에서 <화학식 a> 화합물의 결정화 과정은,

i) 상기 B) 단계에서 감압농축하여 얻은 농축물을 20~50^oC의 온도에서 상기 유기용매에 용해한 후 물을 투입하는 단계;

ii) 투입된 물, 및 상기 농축물이 용해된 유기용매의 혼합용액을 15 내지 30^oC의 온도로 1차 냉각 후 교반하여 <화학식 a> 화합물의 결정 생성을 유도하는 단계;

iii) 상기 교반 후 결정 생성이 유도된 혼합용액을 -5 내지 10^oC의 온도로 2차 냉각하여 결정형의 <화학식 a> 화합물을 얻는 단계; 및

iv) 상기 얻어진 결정형을 여과하고 물로 세척 후, 건조하여 <화학식 a>의 화합물 결정형을 수득하는 단계;를 포함한다.

상기 i) 단계에서의 유기용매는 케톤류의 유기용매일 수 있으며, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 n-부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸 n-아밀케톤, 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 더욱 바람직하게는 아세톤 및/또는 메틸에틸케톤이다.

상기 유기용매의 사용량(부피)은 상기 <화학식 2>의 4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(중량)에 대하여 5 내지 20배 일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 15배 일 수 있다.

상기 유기용매의 사용량이 5배 미만이면 불순물도 결정화되어 <화학식 a>의 화합물의 순도가 낮아질 수 있으며, 20배 이상이면 <화학식 a>의 화합물의 결정화가 잘 이루어지지 않아 수율이 떨어질 수 있다.

또한, 상기 i) 단계에서의 유기용매에 대한 물의 사용량은 유기용매:물의 부피비로 1:1 내지 3:1일 수 있으며, 바람직하게는 1.5:1 내지 2.5:1일 수 있고, 더욱 바람직하게는 2:1일 수 있다.

상기 i) 단계에서의 물의 투입시간은, 상기 ii) 내지 iii) 단계를 거쳐 결정화 후 여과되는 결정형태 및 제조 공정상의 경제성에 따라 결정될 수 있다.

물의 투입시간이 너무 빠르면 결정화가 충분히 이루어지지 않아 입자의 결정형태가 낮아져 결정물의 여과가 용이하지 않은 단점이 있으며, 또한 물의 투입시간이 너무 길면 결정화는 충분히 이루어지나 제조공정 시간이 길어져 제조 공정상 경제성이 떨어지는 단점이 발생할 수 있다.

예를 들어, 물의 투입시간은 물 50ml에 대하여 약 0.5~1시간에 걸쳐서 투입할 수 있다.

상기 ii) 단계는, 상기 i) 단계의 혼합용액을 1차 냉각온도인 15 내지 30^oC로, 바람직하게는 20 내지 25℃로 냉각 후, 교반하여 결정 생성을 유도하는 단계이다.

상기 1차 냉각온도가, 15℃ 미만으로 되면 불순물의 결정화 가능성으로 생성물인 <화학식 a>의 화합물 순도에 나쁜 영향을 미치며, 반대로 30℃ 이상이 되면 생성물인 <화학식 a>의 화합물이 결정화되지 않고 용액에 녹아 있는 상태로 될 수 있어 수율이 떨어질 수 있다.

상기 교반 시간은 0.5시간 이상일 수 있으며, 바람직하게는 1시간 이상일 수 있다.

상기 ii) 단계의 1차 냉각 및 1차 냉각온도에서의 교반으로 <화학식 a> 화합물의 결정 생성이 유도되어 부분적으로 결정이 생성된다.

상기 iii) 단계는, 상기 ii) 단계에서 <화학식 a> 화합물의 일부 결정이 생성된 혼합용액을 2차 냉각온도인 -5 내지 10℃, 바람직하게는 0 내지 5℃로 2차 냉각 후, 교반하여 상기 일부 결정이 생성된 혼합용액으로부터 <화학식 a> 화합물의 결정이 모두 이루어지도록 하는 단계이다.

상기 교반시간은 0.5 시간 이상, 바람직하게는 1시간 이상 교반한다.

상기 교반시간이 0.5시간 미만이면, <화학식 a> 화합물의 결정화가 완전히 이루어지지 않아 수율이 떨어질 수 있는 단점이 있다. 0.5 시간 이상, 바람직하게는 1시간 이상의 교반 시간에 대한 상한 시간은 반응물의 양, 유기용매, 물, 2차 반응온도, 및 공정상 경제성에 따라 결정될 수 있다.

상기 iv) 단계는, iii) 단계에서 생성된 <화학식 a>의 화합물 결정형을 여과, 물을 이용한 세척, 및 건조하여 수득하는 단계이다.

상기 iv) 단계의 여과 후 물의 사용량은 상기 ii) 단계에서 사용된 물의 사용량의 0.1 내지 10배(부피비) 사용할 수 있다.

상기 iv) 단계의 건조는 30 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 40 내지 55℃의 온도에서 감압 진공하에 5시간 이상, 바람직하게는 10시간 이상 진행한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 등을 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.

<(-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드의 제조>

실시예 1

4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 10g (26.78mmol), (+)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올 7.5g (1.5eq), 및 트라이뷰틸포스핀 10.8g (2.0eq)에 톨루엔 400ml를 투입한 후 상온에서 교반하여 혼합물을 형성한다. 상기 혼합물에 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(ADDP) 8.8g (1.3eq)을 투입한 후 실온에서 2시간 교반한다.

상기 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 에틸아세테이트 150ml로 세척하여 여액을 감압농축한다.

상기 감압농축물을 아세톤 120ml에 용해 후 정제수 60ml를 투입하여 실온에서 1시간 교반하고 0~5℃로 냉각한 후 1시간 교반한다.

상기 교반으로 생성된 결정을 여과하고 정제수 10ml으로 세척하고 50℃ 진공 하에 12시간 동안 건조시켜 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 결정을 얻는다(수율 : 92%, 순도: 99.31%).

실시예 2

상기 실시예 1에서 재결정 유기용매로 메틸에틸케톤을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 결정을 얻었다(수율: 90%, 순도: 99.30%).

비교예 1

상기 실시예 1의 감압농축물을 얻는 단계까지 동일하게 실시하여 얻은 상기 감압농축물을 실리카겔(1:20 내지 20:1의 에틸아세테이트:헥산 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 불순물을 정제시켜, 상기 <화학식 a>의 화합물인 고체(27.0g)를 수득하였다. 상기 고체를 2-프로판올(130mL)로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정(23.2g, 75%)으로 수득하였다.

실험예 1: X선 회절(XRD) 분석

실시예 1 화합물에 대하여 X선 회절 분석을 수행하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.

X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.

1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600/X선원 : Cu

2) 관 전압 : 40 kV/관 전류 : 15mA

3) 발산 슬릿 : 1°/산란 슬릿 : 1°/수광 슬릿 : 0.15mm

4) 주사 범위 : 3 내지 40°2θ/샘플링 간격 0.04℃

5) 스캔 속도 : 10°/min

상기 실시예 1에서 얻어진 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 결정형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 2θ 회절각이 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 9.3±0.2°, 11.2±0.2°, 12.1±0.2°, 13.2±0.2°, 15.8±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°및 23.9±0.2°에서 각각 피크를 보였다(도 1 및 도 2 참조).

실험예 2: 안정성 시험

실시예 1, 2 및 비교예 1의 테고프라잔 중간체 화합물인 <화학식 a>의 화합물들을 40℃, 상대습도 50%에서 보관하였을 때 안정성을 확인하기 위하여 시간 경과에 따른 각 화합물의 함량을 HPLC로 분석하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.

	초기	1주	2주	4주
테고프라잔 중간체 결정형 (실시예 1)	99.344%	99.344%	99.342%	99.341%
테고프라잔 중간체 결정형 (실시예 2)	99.337%	99.336%	99.334%	99.334%
테고프라잔 중간체 결정 (비교예 1)	97.211%	97.202%	97.089%	96.773%

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 2의 테고프라잔 중간체 결정형은 비교예 1의 결정에 비하여 시간 경과에 따른 함량 변화 없이 높은 함량을 매우 안정적으로 유지함을 알 수 있었다. 이를 통해 본 발명의 테고프라잔 중간체 결정형은 화합물 자체의 안정성이 우수하여 의약 원료로서 보관에 유용함을 확인할 수 있다.

Claims

하기 화학식 a로 표시되고, X선 회절(X-Ray Diffraction) 분석에서 2θ 회절각이 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 9.3±0.2°, 11.2±0.2°, 12.1±0.2°, 13.2±0.2°, 15.8±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°및 23.9±0.2°의 회절패턴을 가지는 테고프라잔 중간체 화합물인 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드의 결정형:
<화학식 a>
A) 4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드, (+)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올, 및 트라이뷰틸포스핀을 톨루엔 용매 하에서 실온으로 교반하고 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(ADDP)을 투입한 후 실온에서 교반하는 단계;
B) 상기 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 용매로 세척하여 여액을 감압 농축하는 단계; 및
C) 상기 B) 단계에서 감압농축하여 얻은 농축물을 유기용매에 용해 후 정제수를 투입하고 1차 냉각온도로 냉각 후 교반하고, 다시 2차 냉각온도로 냉각하고 교반한 후 석출된 결정을 여과하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 테고프라잔 중간체 화합물인 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드의 결정형의 제조방법
제2항에 있어서,
상기 C) 단계의 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 n-부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸 n-아밀케톤 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제1항의 테고프라잔 중간체 화합물인 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드의 결정형의 제조방법
제3항에 있어서,
상기 유기용매는, 아세톤 또는 메틸에틸케톤인 것을 특징으로 하는, 제1항의 테고프라잔 중간체 화합물인 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드의 결정형의 제조방법
제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 유기용매의 사용량(부피)은, 4-하이드록시- N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(중량)에 대하여 5 내지 20배인 것을 특징으로 하는, 제1항의 테고프라잔 중간체 화합물인 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드의 결정형의 제조방법