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CN116253685B - 一种特戈拉赞中间体的制备方法 - Google Patents

一种特戈拉赞中间体的制备方法 Download PDF

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CN116253685B CN202211728902.8A CN202211728902A CN116253685B CN 116253685 B CN116253685 B CN 116253685B CN 202211728902 A CN202211728902 A CN 202211728902A CN 116253685 B CN116253685 B CN 116253685B
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曾亮
资春鹏
李自清
何玉林
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Chengdu Anman Biomedical Technology Co ltd
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Chengdu Anman Biomedical Technology Co ltd
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
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Abstract

本发明提供了一种特戈拉赞中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的制备方法采用1‑苄基‑4‑羟基‑2‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸为原料，经过三步反应制备得到特戈拉赞中间体。本发明的制备方法具有反应收率高，中间体和产品易于结晶纯化、质量可控、操作简单的优点，且不使用剧毒试剂和昂贵催化剂，对环境友好，成本低，适合商业化生产。

Description

一种特戈拉赞中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种特戈拉赞中间体的制备方法。
背景技术
特戈拉赞，又名替戈拉生、tegoprazan、cj-12420，于2018年7月获韩国食品药品安全部(mfds)批准上市，用于胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。Tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(p-cab)和氢离子/钾离子交换ATP酶(h+/k+atpase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液pH值，是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。
专利US2007142448A1公开了一种特格拉赞中间体1的制备方法，采用2-氨基-3-硝基苯酚为原料，经过苄基保护，溴化，乙酰化，钯催化氰化，合环，氰基水解，酰胺化共七道工序制备得到，合成路线为：
该方法步骤长，总体反应收率低，产品纯化难度大，多步产品需要柱层析提纯，不适合商业化。且第四步需要用到剧毒物质氰化物和昂贵的钯催化剂，对环境不友好，成本很高。
专利WO2005111000A1公开了一种特格拉赞中间体的制备方法，同样采用2-氨基-3-硝基苯酚为原料，经过苄基保护，溴化，还原，合环，高压催化偶联共五道工序制备得到，合成路线为：
其虽然缩短了步骤，但最后一步反应条件苛刻，需要高温高压，且需要用到昂贵的钯催化剂，导致成本偏高，不适合商业化。
因此需要提供一种操作简单，不使用剧毒试剂和昂贵催化剂的特戈拉赞中间体的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种特戈拉赞中间体的制备方法，简化了制备步骤，提高了产物的收率。
本发明特戈拉赞中间体的制备方法，具体合成路线为：
优选的，所述特戈拉赞中间体的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将化合物4(1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸)加入到二氯甲烷中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，滴加氯化亚砜，升温至30℃～40℃反应1.5h～2h；反应完成后降温至0-15℃，然后滴加到二甲胺水溶液中，反应1h～1.2h后，向反应体系中加入水进行分液，得到二氯甲烷层和水层，采用无水硫酸钠对二氯甲烷层进行干燥，过滤，浓缩得到类白色固体化合物3(4-羟基-N,N,2-三甲基-1-(苯甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)；
第二步：将化合物3加入到冰醋酸中，然后加入钯炭，通入氢气，50～60℃的温度下氢化5h～8h，过滤，滤液采用氢氧化钠调节PH＝7，析出固体，过滤，得到固体粗品，将固体粗品用乙醇和水打浆纯化，得到类白色固体化合物2(4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺)；
第三步：将化合物2加入到有机溶剂1、乙醇和水的混合溶液中，然后加入无机碱，混合均匀后降温至-20～0℃，滴加卤化苄，控温-5℃～5℃反应15h～20h，加入水和二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；所述粗品用有机溶剂2溶解，滴入到水中析晶，过滤，得白色固体化合物1特戈拉赞中间体。降温至-20～0℃，温度低有利于控制副反应，减少杂质的产生。
优选的，第一步所述的化合物4、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1：8～12：0.01～0.05：0.6～0.8。
优选的，第一步所述二甲胺水溶液的浓度为35～40％；所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为2～5：1。
优选的，第二步所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1：3～5：0.05～0.2。
优选的，第二步所述通入氢气的量为0.3～0.5MPa。
优选的，第二步所述打浆纯化过程中，乙醇、水与固体粗品的体积比例为2～3：4～6：1。
优选的，第三步所述有机溶剂1为DMSO，NMP，DMF，DMAc，乙醇，异丙醇，二氧六环，乙腈中的任意一种；所述有机溶剂2为乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇中的任意一种；所述有机溶剂2与粗品的体积比为3～5：1。
优选的，第三步所述混合溶液中，有机溶剂1、乙醇和水的体积比为4～5：4～5：1～3；所述化合物2与混合溶液的体积比例为1：8～12。
优选的，第三步所述无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，磷酸钾，碳酸钠中的任意一种；所述无机碱与化合物2的摩尔比为1～1.5：1。
优选的，第三步所述卤化苄为溴化苄或氯化苄中的任意一种，所述卤化苄与化合物2的摩尔比为0.8～1.2：1。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种特戈拉赞中间体的制备方法，采用已商业化的化合物4为原料，经过三步反应制备得到化合物1，反应收率高，中间体和产品易于结晶纯化，质量可控。操作简单，不使用剧毒试剂和昂贵催化剂，对环境友好，成本低，适合商业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种特戈拉赞中间体的制备方法，步骤如下：
第一步：将化合物4加入到的二氯甲烷中，加入DMF，滴加氯化亚砜，升温至35℃反应2小时；反应完成后降温至0-15℃，滴加到二甲胺水溶液(质量浓度为40％)中，反应1小时后，向反应体系中加入水进行分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到类白色固体化合物3，收率为92％；
所述化合物4、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1：10：0.02：0.7；所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为3：1；
第二步：将化合物3加入到冰醋酸中，然后加入钯炭，通入氢气，50-60℃氢化7小时，过滤，用氢氧化钠调PH＝7，析出固体，过滤，得到固体粗品，固体粗品用乙醇和水打浆纯化，得到类白色固体化合物2，收率为95％；
所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1：3：0.1；所述通入氢气的压力为0.3～0.5MPa；所述纯化过程中，乙醇、水与固体粗品的体积比例为2：4：1；
第三步：按照化合物2与混合溶液的体积比为1:10，将化合物2加入到混合溶液(混合溶液由DMF、乙醇和水按照体积比为4：4：2混合而成)中，按照无机碱与化合物2的摩尔比为1.2：1加入碳酸钾，降温至-10～0℃，按照溴化苄与化合物2的摩尔比为1.0：1滴加溴化苄，控温0℃反应16小时，加入化合物2体积的8倍的水和8倍的二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品用甲醇(甲醇与粗品的体积比为3：1)溶解，滴入到水中析晶，过滤，得白色固体化合物1，收率为77％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，具体合成路线为：
；
所述特戈拉赞中间体的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将化合物4 1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸加入到二氯甲烷中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺，滴加氯化亚砜，升温至30℃~40℃反应1.5h~2h；反应完成后降温至0-15℃，滴加到二甲胺水溶液中，反应1h~1.2h后，向反应体系中加入水进行分液，得到二氯甲烷层和水层，对二氯甲烷层进行干燥，过滤，浓缩得到类白色固体化合物3 4-羟基-N,N,2-三甲基-1-(苯甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
第二步：将化合物3加入到冰醋酸中，然后加入钯炭，通入氢气，50~60℃的温度下氢化5h~8h，过滤，滤液采用氢氧化钠调节PH=7，析出固体，过滤，得到固体粗品，将固体粗品用乙醇和水打浆纯化，得到类白色固体化合物2 4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺；
第三步：将化合物2加入到有机溶剂1、乙醇和水的混合溶液中，然后加入无机碱，混合均匀后降温至-20~0℃，滴加卤化苄，控温-5℃~5℃反应15h~20h，加入水和二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；所述粗品用有机溶剂2溶解，滴入到水中析晶，过滤，得白色固体化合物1特戈拉赞中间体。
2.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第一步所述的化合物4、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1：8~12：0.01~0.05：0.6~0.8。
3.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第一步所述二甲胺水溶液的质量浓度为35~40%；所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为2~5：1。
4.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第二步所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1：3~5：0.05~0.2；所述通入氢气的压力为0.3~0.5MPa。
5.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第二步所述打浆纯化过程中，乙醇、水与固体粗品的体积比例为2~3：4~6：1。
6.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第三步所述有机溶剂1为DMSO，NMP，DMF，DMAc，乙醇，异丙醇，二氧六环，乙腈中的任意一种；所述有机溶剂2为乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇中的任意一种；所述有机溶剂2与粗品的体积比为3~5：1。
7.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第三步所述混合溶液中，有机溶剂1、乙醇和水的体积比为4~5：4~5：1~3；所述化合物2与混合溶液的体积比例为1：8~12。
8.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第三步所述无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，磷酸钾，碳酸钠中的任意一种；所述无机碱与化合物2的摩尔比为1~1.5：1。
9.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，第三步所述卤化苄为溴化苄或氯化苄中的任意一种，所述卤化苄与化合物2的摩尔比为0.8~1.2：1。
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