CN105884746A - 氟马替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟马替尼的合成方法，该方法包括缩合、还原、缩合等步骤。该合成方法原料易得、工艺简单、反应条件温和、适合放大生产，是环境友好型的生产工艺。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体为氟马替尼的合成方法，更确切地说是4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺的合成方法。
背景技术
甲磺酸氟马替尼是江苏豪森药业集团有限公司自主设计、开发的创新化合物，其活性高、毒性低，稳定性良好，现已进入Ⅲ期临床试验。
近年来，Gleevec又名伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些病人用后产生了耐药性。研究表明，第二代Gleevec可较好解决耐药性问题。甲磺酸氟马替尼即是在Gleevec基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗。
WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品质量，缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。
CN201110146396.7公开了以羧基化合物与氨基化合物在缩合剂和溶剂存在下形成酰胺键，反应液加入碱直接析晶得到氟马替尼游离碱，具体如下：
文献Synthetic Communications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路线，具体如下：
上述用缩合剂缩合制备氟马替尼的合成路线，由于缩合剂的使用导致较繁琐的反应后处理，并且产物质量不稳定。而采用酰氯和氨基化合物缩合形成最后一步共价键的合成路线，由于酰氯在潮湿环境中降解，对中间体和反应条件的要求非常严格，不利于工业化生产，也无法保证合成工艺的稳定性和产品收率，制备的氟马替尼产品质量较差。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一条新的氟马替尼合成路线，即以式(II)化合物和式(III)化合物为原料经过缩合、还原，得到式(V)化合物，再与式(VI)化合物缩合得到氟马替尼(Ⅰ)。
本发明合成工艺路线如下：
a、式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应得到式(Ⅳ)化合物，
b、式(Ⅳ)化合物还原得到式(Ⅴ)化合物，
c、式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应得到式(Ⅰ)所示氟马替尼，
优选的，步骤a的具体操作步骤包括：
1、将式(II)和式(III)化合物溶于反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或吡啶中。
2、控制反应体系温度-20～40℃加入碱，TLC监测反应结束，加水，用有机溶剂萃取、分液，有机层浓缩至干，得式(Ⅳ)化合物；所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、吡啶、DIEA、三乙胺、叔丁醇钾或叔丁醇锂，优选吡啶、DIEA、三乙胺或叔丁醇钾。
3、任选的，将式(Ⅳ)化合物用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯重结晶纯化。
优选的，步骤b的具体操作步骤包括：将式(IV)化合物溶于甲醇或乙醇中，加入金属催化剂，在一定温度和压强下，加氢气还原，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干得式(V)化合物。
优选的，金属催化剂为钯炭或兰尼镍，更优选钯炭，特别优选10％钯炭。
优选的，催化加氢反应的反应温度为10～60℃，更优选20～40℃；催化加氢反应的氢气压强为0.1～0.5MPa，优选0.2～0.5MPa。
优选的，步骤c具体操作步骤包括：
1、式(V)和式(VI)化合物溶于反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或丙酮中，控温-20～40℃加入钠氢，反应1～10h，加水淬灭，用有机溶剂萃取、分液，有机层浓缩至干，得式(Ⅰ)氟马替尼；
2、将式(Ⅰ)氟马替尼用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯重结晶纯化，优选用甲醇重结晶纯化。
本发明工艺路线原料易得、且价格低廉，反应条件温和，适合工业化放大生产，制备氟马替尼质量高，是环境友好型的生产工艺。
具体实施方式
为了清楚地说明本发明的技术方案及技术效果，以下结合实施例，对本发明做进一步详细说明。但具体实施例并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
实施例一：式(IV)化合物的制备
将式(II)(20kg，130mol)和式(III)(45kg，140mol)加入二氯甲烷(150L)，降温至0～10℃，加入DIEA(25.8kg，200mol)，搅拌反应8～10h，TLC监测反应结束，加水(200L)、二氯甲烷(100L)，萃取、分层，水层用二氯甲烷(100L×2)萃取，合并有机层，减压浓缩至干，将固体加入乙醇(100L)中，加热60～80℃，搅拌0.5～1h，降温至0～10℃析晶1～2h，过滤得滤饼，将滤饼再加入乙醇(100L)中，加热60～80℃，搅拌0.5～1h，降温至0～10℃析晶1～2h，过滤得滤饼，干燥得到式(IV)(48.5kg，收率85％)，ESI-MS(m/z)：438.17[M+H]+,HPLC纯度99.1％。
实施例二：式(IV)化合物的制备
将式(II)(2kg)和式(III)(4.5kg)加入四氢呋喃(15L)，降温至0～10℃，加入DIEA(2.6kgl)，搅拌反应9h，TLC监测反应结束，加入适量水，用二氯甲烷(20L)萃取，有机层水洗后干燥过滤，减压浓缩至干得式(IV)化合物5.2kg，HPLC检测含量96.1％。
将上步所得式(IV)化合物5.2kg用乙酸乙酯(15L)重结晶纯化得4.2kg，HPLC检测含量98.1％。
实施例三：式(IV)化合物的制备
将式(II)(2kg)和式(III)(4.5kg)加入吡啶(15L)，常温搅拌反应9h，TLC监测反应结束，加入适量水，用二氯甲烷(20L)萃取，有机层用水多次洗涤后，干燥过滤后，减压浓缩至干得式(IV)化合物4.6kg，HPLC检测含量96.1％。
实施例四：式(V)化合物的制备
将式(IV)(51kg，116mol)加入甲醇(500L)、10％钯炭(5kg)，在20～40℃、0.2～0.5MPa下，加氢反应6～8h，反应结束，过滤，滤液浓缩至干，得到式(V)(46kg，收率97％)，(ESI-MS(m/z)：408.19[M+H]+,HPLC纯度99.1％。
实施例五：式(V)化合物的制备
将式(IV)(51kg，116mol)加入甲醇(500L)、兰尼镍(0.5kg)，在20～40℃、0.2～0.5MPa下，加氢反应6～8h，反应结束，过滤，滤液浓缩至干，得到式(V)(46kg，收率97％)，(ESI-MS(m/z)：408.19[M+H]+,HPLC纯度98.7％。
实施例六：式(I)化合物的制备
将中间体式(V)(46kg，113mol)和式(VI)(17kg，75mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(170L)，将溶液控温0～5℃加入钠氢(60％、0.9kg、225mol)、反应3～7h，加水淬灭，用三氯甲烷(170L×3)萃取水层，合并有机溶剂，有机层浓缩至干，得式(I)化合物，HPLC检测含量95.1％。
实施例七：式(I)化合物的重结晶，
将实施例六所得式(I)化合物加入甲醇(100L)，加热至40～60℃溶解，搅拌0.5～1h，降温至10～30℃析晶1～2h，过滤得滤饼，滤饼干燥得到式(1)化合物(36kg，收率85％)。
ESI-MS(m/z)：563.24[M+H]+,HPLC纯度99.8％。
Claims (13)
1.式(Ⅰ)所示氟马替尼的合成方法，包括以下步骤：
a、式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应得到式(Ⅳ)化合物，
b、式(Ⅳ)化合物还原得到式(Ⅴ)化合物，
c、式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应得到式(Ⅰ)所示氟马替尼，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或吡啶。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括将步骤a制备的式(Ⅳ)化合物先在有机溶剂中重结晶纯化后再进行下一步反应。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b的反应溶剂选自甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b的还原方法为金属催化剂催化加氢还原。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的金属催化剂选自钯炭或兰尼镍，优选钯炭，更优选10％钯炭。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的催化加氢的氢源为氢气。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或丙酮。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，可选的将式(Ⅰ)所示氟马替尼在有机溶剂中重结晶纯化。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，优选甲醇。
12.式(Ⅴ)所示氟马替尼中间体，
13.式(Ⅳ)所示氟马替尼中间体，
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