CN107365275B - 高纯度的赛乐西帕 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度的赛乐西帕。由赛乐西帕的关键中间体2‑(4‑((5，6‑二苯基吡嗪‑2‑基)异丙基氨基)丁氧基)乙酸在有机溶剂中与CDI、甲磺酰胺在有机碱的条件下反应制得。该反应操作简单，成本低，环境友好，收率＞95％，适于工业化生产，制得的赛乐西帕纯度≥99.9％，可很好地满足药物生产的要求。本发明制备得到的赛乐西帕纯度高，从而有利于后序得到更高品质的药品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种前列环素受体激动剂赛乐西帕的高效制备方法，所得赛乐西帕纯度≥99.9％，收率＞95％。
背景技术
赛乐西帕(西里帕格，Selexipag)是一种新型口服长效PGI2受体激动剂，由瑞士Actelion生物制药公司研发，于2015年通过美国FDA批准，用于治疗成人肺动脉高压。赛乐西帕化学名称为：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，具有以下结构式：
式(S-I)化合物为赛乐西帕的重要中间体，目前已有多篇文献报道其与甲磺酰胺反应制备赛乐西帕的工艺。
WO2002088084(Heterocyclic compound derivatives and medicines)最先报道了(S-I)与甲磺酰胺生成赛乐西帕的反应。该反应操作步骤为：(S-I)与羰基二咪唑(CDI)在无水四氢呋喃中反应1小时(室温及加热回流各半小时)后，再与甲磺酰胺在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)作碱的条件下反应过夜，反应完全后经乙醚萃取、柱层析分离纯化得到产物。该反应的收率为76.6％，没有披露产物赛乐西帕的纯度。
WO2011017612(Substituted diphenylpyrazine derivatives)使用了同样的方法由氘取代的(S-I)衍生物制备相应的氘代赛乐西帕，收率52％-58％。
WO2017060827(An improved process for the preparation of selexipag orits pharmaceutically acceptable salts)公开的制备赛乐西帕的步骤为：(S-I)先与CDI在四氢呋喃溶液中加热回流2小时，再与甲磺酰胺室温下反应半小时，最后加入DBU搅拌40分钟，反应完成后加入1N盐酸调节体系pH，用乙酸乙酯萃取，水和食盐水洗涤，最后经庚烷重结晶得到赛乐西帕，收率为84.5％。
以上制备方法使用DBU作为碱参与反应。以DBU作碱的反应，都存在收率低的缺陷。，反应不仅生成了由DBU引入的式(Z-II)所示的杂质，式(Z-I)所示杂质的含量也较高。本发明人研究发现，即使优化该类反应的反应条件和后处理工艺，将其收率提高至90％以上，但由于杂质(Z-I)和杂质(Z-II)的含量在产品精制过程中均无法降低到0.1％以下，，所以得到的赛乐西帕纯度也难以达到99.9％，故无法满足药物制剂的要求。
CN106279047(一种前列环素受体激动剂的制备方法)公开了将(S-I)与三氯氧磷、乙二酰氯、固体光气等氯化剂反应所得酰氯的乙腈或氯仿溶液滴加入甲磺酰氯和三乙胺等缚酸剂的乙腈溶液中，于10℃下保温反应5小时，萃取后用乙醇重结晶，得到赛乐西帕的纯度为99.1％-99.5％，反应的收率为80％-88％。该反应使用酰氯作中间体，反应过程需要长时间保持温度为10℃，不适用于工业化生产。
WO2017042828(Process for the preparation of selexipag andintermediates thereof)公开了两种方法制备赛乐西帕。一种方法为(S-I)与甲磺酰胺在CDI、DBU和四氢呋喃条件下反应，将得到的赛乐西帕粗品经乙醇-异丙醇-乙醇三次重结晶，得到纯度为99.75％的赛乐西帕，收率为74％。另一种方法操作步骤为：(S-I)与二氯亚砜在二氯甲烷中反应4小时(25-30℃及35-40℃各两小时)，25-30℃下加入甲磺酰胺，然后40℃反应2小时，后处理时将反应液加水分层，有机层用水和2％的碳酸氢钠洗涤，浓缩后用乙醇重结晶，得到纯度为99.6％的赛乐西帕，收率为67.6％。
另外，采用其他中间体制备赛乐西帕的文献有：
CN102459198(晶体)公开了中间体(S-II)和2-氯-N-(甲基磺酰基)乙酰胺反应制备赛乐西帕的方法，但文献中没有给出具体实施例。
CN106008364(一种selexipag的制备方法)公开了(S-II)和2-氯-N-(甲基磺酰基)乙酰胺在碱和1,4-二氧六环条件下反应制备赛乐西帕的方法。其中的碱可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠或两者混合物，反应后得到的粗品用四氢呋喃/正己烷混合溶剂重结晶得到赛乐西帕，该工艺可制得纯度为99.97％的赛乐西帕，收率为76％-83.8％。
CN106316967(西里帕格中间体及西里帕格的制备方法)公开了(S-II)、2-氯-N-(甲基磺酰基)乙酰胺和叔丁醇钾在N-甲基吡咯烷酮中反应12小时制备赛乐西帕的方法。反应得到的粗品用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶得到纯度为99.2％-99.5％的赛乐西帕，收率为81％-83％。
CN105949135(一种赛乐西帕的合成方法)公开了下式所示的合成方法，该方法收率为90.5％-92.3％，未披露制得赛乐西帕的纯度。
综上所述，目前公开的技术方案中还没有能够同时满足制备收率高以及制得赛乐西帕纯度也高的要求，尤其是对于目前公开最多的以(S-I)为中间体的一类反应，所以需要开发新的方法高收率地制备高纯度的赛乐西帕。
发明内容
本发明的目的是提供一种赛乐西帕的制备方法，该方法将赛乐西帕的关键中间体2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲磺酰胺反应，通过选择合适的反应条件和后处理工艺，使得反应收率＞95％，制得的赛乐西帕纯度≥99.9％，本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明提供了一种高效制备高纯度赛乐西帕的方法，包括以下操作步骤：
a.式(S-I)所示化合物与1,1′-羰基二咪唑加入到有机溶剂中，加热回流1-2小时；
b.室温下加入甲磺酰胺，搅拌10-20分钟，再加入有机碱，经纯化得到赛乐西帕；
其中，步骤b中所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或两者混合物。
在一种优选实施方式中，步骤a中所述的化合物(S-I)和1,1′-羰基二咪唑的投料摩尔比为1:1.0-1:3.0，优选1:1.5。
在一种优选实施方式中，步骤a中所述的化合物(S-I)和步骤b中所述的甲磺酰胺的投料摩尔比为1:1.0-1:5.0，优选1:2.0。
在一种优选实施方式中，步骤a中所述的化合物(S-I)和步骤b中所述的有机碱的投料摩尔比为1:0-1:8.0，优选1:2.0。
在一种优选实施方式中，步骤a中所述的有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
在一种优选实施方式中，所述的有机溶剂的用量与化合物(S-I)的体积质量比为5:1-20:1，优选8:1-15:1，更优选10:1-15:1。
在一种优选实施方式中，步骤b中所述的纯化使用了重结晶纯化。
在一种优选实施方式中，化合物(S-I)采用下述方法制备：
第一步：5-溴-2,3-二苯基吡嗪与4-(异丙基)氨基-1-丁醇在KI存在下加热至150℃反应，得到4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)-(异丙基)氨基)-1-丁醇；
第二步：4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)-(异丙基)氨基]-1-丁醇、溴乙酸叔丁酯、四丁基硫酸氢铵、氢氧化钾水溶液在甲苯中反应，生成2-(4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯；
第三步：2-(4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯在甲醇溶液中，与氢氧化钠水溶液反应，生成(S-I)化合物。
本发明有效地避免了现有技术中难除性杂质的产生，反应后得到的产品经简单的常规处理后重结晶纯化，制得了纯度≥99.9％的赛乐西帕，反应的收率＞95％，克服了现有技术不能同时满足高收率和产品高纯度的缺陷。本发明操作简单，成本低，可控性强，安全环保，能同时满足药物生产及工业化生产的要求。本发明制备得到的赛乐西帕纯度高，从而有利于后序得到更高品质的药品。
附图说明
图1为实施例4所得赛乐西帕粗品的HPLC色谱图，纯度为99.16％。
图2为实施例4所得赛乐西帕精制品的HPLC色谱图，纯度为99.93％。
图3为实施例5所得赛乐西帕粗品的HPLC色谱图，纯度为99.20％。
图4为实施例5所得赛乐西帕精制品的HPLC色谱图，纯度为99.93％。
图5为实施例6所得赛乐西帕粗品的HPLC色谱图，纯度为99.04％。
图6为实施例6所得赛乐西帕精制品的HPLC色谱图，纯度为99.94％。
图7为对比实施例所得赛乐西帕粗品的HPLC色谱图，纯度为97.29％。
图8为对比实施例所得赛乐西帕精制品的HPLC色谱图，纯度为99.27％。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。使用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 600)核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 250×4.6mm，5μM)；
本发明未作说明原料和试剂均通过常规方法购得。
实施例1
反应瓶中加入5-溴-2,3-二苯基吡嗪(100g，0.32mol)，4-异丙基氨基-1-丁醇(127g，0.96mol)和碘化钾(15.9g，0.096mol)，加热至150℃反应16小时。体系冷却至室温后加入乙酸乙酯(800mL)，用水(800mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用二氯甲烷/庚烷(1.2L，v/v＝1:5)重结晶，得到4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)-(异丙基)氨基)-1-丁醇(75.5g，收率：65.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.45(d,J＝5.8Hz,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,2H),7.28–7.21(m,6H),4.79(hept,J＝6.6Hz,1H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),3.47–3.38(m,2H),1.86(s,1H),1.80–1.72(m,2H),1.69–1.58(m,2H),1.27(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.6,149.0,139.6,139.5,139.0,129.8,129.3,128.1,128.0,127.9,127.1,126.9,62.4,46.2,42.2,30.0,25.7,20.4.
实施例2
反应瓶中加入4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)-异丙基氨基)-1-丁醇(72.3g，0.20mol)，甲苯(200mL)，四丁基硫酸氢铵(33.9g，0.10mol)和40％的氢氧化钾溶液(150mL，w％)，冰水浴下滴加溴乙酸叔丁酯(78.0g，0.40mol)，滴毕，继续保温反应20小时。滴加浓盐酸调节体系pH至5-6，用乙酸乙酯(500mL)萃取，水(500mL×2)洗涤，减压浓缩得到2-(4-((5,6-二苯基吡嗪基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯粗品，直接进行下一步反应。
实施例3
向上述实施例2所得粗品中加入四氢呋喃(300mL)和10％的氢氧化钠溶液(300mL，w％)，加热回流，TLC检测至反应完全。减压浓缩除去四氢呋喃，水相用甲基叔丁基醚(300mL×2)萃取，然后用1N的盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯(800mL)萃取，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(500mL)重结晶得到2-(4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(S-I)(55.8g，两步收率：66.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.42(dd,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.32(dd,J＝7.4,2.1Hz,2H),7.27–7.21(m,6H),4.85(hept,J＝6.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),3.48–3.39(m,2H),1.81–1.70(m,4H),1.26(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ173.3,152.0,149.6,139.4,138.8,138.4,129.9,129.5,128.1,128.0,127.9,127.1,126.7,71.4,68.0,46.2,42.3,27.0,26.0,20.3.
实施例4
反应瓶中加入2-(4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(S-I)(21.0g，0.05mol)，羰基二咪唑(12.2g，0.075mol)和二氯甲烷(210mL)，加热回流反应1小时，降温至20-30℃，加入甲磺酰胺(9.5g，0.10mol)，搅拌10分钟，再加入三乙胺(10.1g，0.10mol)，继续反应5小时。加入水(50mL)，滴加1N的盐酸调节体系pH至5-6，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得赛乐西帕粗品(纯度：99.16％，HPLC色谱图如图1所示)，粗品用无水乙醇(270mL)重结晶得类白色固体赛乐西帕(24.0g，收率：96.8％，纯度：99.93％，HPLC色谱图如图2所示)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.43(d,J＝6.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.4Hz,2H),7.29–7.16(m,6H),4.73(hept,J＝6.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),3.45–3.40(m,2H),3.25(s,3H),1.78–1.64(m,4H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.0,151.6,149.0,139.6,139.4,139.2,129.8,129.3,128.1,128.0,127.9,127.1,127.0,77.3,77.1 76.9,71.8,69.7 46.4,42.0,41.5,26.9,25.9,20.4.
实施例5
反应瓶中加入2-(4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(S-I)(21.0g，0.05mol)，羰基二咪唑(12.2g，0.075mol)和二氯甲烷(210mL)，加热回流反应1小时，降温至20-30℃，加入甲磺酰胺(9.5g，0.10mol)，搅拌10分钟，再加入二异丙基乙基胺(12.9g，0.10mol)，继续搅拌反应5小时。加入水(50mL)，滴加1N的盐酸调节体系pH至5-6，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得赛乐西帕粗品(纯度：99.20％，HPLC色谱图如图3所示)，粗品用无水乙醇(270mL)重结晶得类白色固体赛乐西帕(23.7g，收率：95.6％，纯度：99.93％，HPLC色谱图如图4所示)。
实施例6
反应瓶中加入2-(4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(S-I)(21.0g，0.05mol)，羰基二咪唑(12.2g，0.075mol)和四氢呋喃(210mL)，加热回流反应1小时，降温至20-30℃，加入甲磺酰胺(9.5g，0.10mol)，搅拌10分钟，再加入三乙胺(10.1g，0.10mol)，继续搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(200mL)和水(150mL)，滴加1N的盐酸调节体系pH至5-6，分液，分液，有机相用化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得赛乐西帕粗品(纯度：99.04％，HPLC色谱图如图5所示)。粗品用无水乙醇(270mL)重结晶得类白色固体赛乐西帕(23.7g，收率：95.7％，纯度：99.94％，HPLC色谱图如图6所示)。
对比实施例
反应瓶中加入2-(4-((5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(S-I)(21.0g，0.05mol)，羰基二咪唑(12.2g，0.075mol)和四氢呋喃(210mL)，加热回流反应1小时，降温至20-30℃，加入甲磺酰胺(9.5g，0.10mol)，搅拌10分钟，再加入DBU(15.2g，0.10mol)，继续搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(200mL)和水(150mL)，滴加1N的盐酸调节体系pH至5-6，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得赛乐西帕粗品(纯度：97.29％，HPLC色谱图如图7所示)。粗品用无水乙醇(270mL)重结晶得类白色固体赛乐西帕(22.9g，收率：92.3％，纯度：99.27％，HPLC色谱图如图8所示)。
以上实施例所得赛乐西帕的分析数据见表1。
表1.各实施例所得赛乐西帕产品参数
注：ND表示未检测到相关杂质。
Claims (5)
1.一种高效制备高纯度赛乐西帕的方法，包括以下操作步骤：
a.式(S-I)所示化合物与1，1′-羰基二咪唑加入到有机溶剂中，加热回流1-2小时；
b.室温下加入甲磺酰胺，搅拌10-20分钟，再加入有机碱，经纯化得到赛乐西帕；
其中，步骤b中所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或两者混合物；步骤a中所述的化合物(S-I)和步骤b中所述的有机碱的投料摩尔比为1∶1.0-1∶8.0；步骤b中所述的纯化使用了重结晶纯化。
2.根据权利要求1所述的高效制备高纯度赛乐西帕的方法，其特征在于：步骤a中所述的化合物(S-I)和1，1′-羰基二咪唑的投料摩尔比为1∶1.0-1∶3.0。
3.根据权利要求1所述的高效制备高纯度赛乐西帕的方法，其特征在于：步骤a中所述的化合物(S-I)和步骤b中所述的甲磺酰胺的投料摩尔比为1∶1.0-1∶5.0。
4.根据权利要求1所述的高效制备高纯度赛乐西帕的方法，其特征在于：步骤a中所述的有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
5.根据权利要求1或4所述的高效制备高纯度赛乐西帕的方法，其特征在于：所述的有机溶剂的用量与化合物(S-I)的体积质量比为5∶1-20∶1。
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