CN104592122A - 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，其包括：S1.将化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成偶联产物；S2.将偶联产物进行肼解反应，生成肼解产物；S3.将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；其中，化合物A为3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物。该方法制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，合成路线短、原料成本低、反应条件温和且产物收率较高，适用于工业化大规模生产。

Description

3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法。

背景技术

尼洛替尼是一种强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂。适应症为对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期或加速期成人患者。

有很多专利报道了尼洛替尼的不同合成方法。其中，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是一个非常重要的关键中间体，现有专利和文献绝大多数都是使用它作为原料合成了尼洛替尼。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的化学式如下：

目前，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法主要有以下几种：

WO20060135640报导了该化合物的四条合成路线，具体路线如下：

但是这些路线的起始原料除3-硝基三氟甲苯外大多数不易得到，缺少放大生产的实际应用价值。

WO20060135619使用3,5-二硝基三氟甲苯为原料，经过和4-甲基-1H-咪唑反应后再经过硝基还原得到了3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。具体路线如下：

尽管该路线能够实现放大生产，但该条路线的总收率较低，只有20～30％。

总之，现有的制备尼洛替尼关键中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法存在原料成本高或者反应收率低的缺陷。

发明内容

本发明旨在提供一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，以解决现有技术中制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺时原料成本高、收率低的缺陷。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，其包括以下步骤：S1，将化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成偶联产物；S2，将偶联产物进行肼解反应，生成肼解产物；以及S3，将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；其中，化合物A选自3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物。

进一步地，制备方法包括以下步骤：S1，将具有化学式2所示结构的化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成具有化学式3所示结构的偶联产物：

S2，将偶联产物进行肼解反应，生成具有化学式4所示结构的肼解产物：

S3，将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺：

其中，R选自H、Li、Na、K、甲基、乙基、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基烷基或C1～C10的直链或支链烷基。

进一步地，步骤S1中，偶联反应在二胺配体、碱及催化剂的存在下进行。

进一步地，步骤S1包括：S11，将化合物A、4-甲基-1H-咪唑、二胺配体及碱与第一有机溶剂混合，形成混合体系；S12，在惰性气体保护下，向混合体系中加入催化剂，形成待反应体系；使待反应体系进行反应，得到产物体系；S13，提纯产物体系，得到偶联产物。

进一步地，步骤S13中提纯的步骤包括：将产物体系直接加入到盐酸中进行淬灭，或者，向产物体系中加入烷基化试剂，反应后将产物体系降温至室温，然后加入到盐酸中进行淬灭，得到待提纯溶液；以萃取剂萃取待提纯溶液，分液得到有机相；去除有机相中的溶剂，得到粗产物；以及将粗产物进行重结晶，得到偶联产物；其中，萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃。

进一步地，二胺配体选自反式-N,N’-二甲基环己二胺或N,N’-二甲基乙二胺；碱选自磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种；催化剂选自碘化亚铜或溴化亚铜。

进一步地，偶联反应在第二有机溶剂中进行，第二有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯和吡啶中的一种或多种。

进一步地，步骤S1中，相对于化合物A的摩尔用量，4-甲基-1H-咪唑的摩尔百分比为100～200％，二胺配体的摩尔百分比为5～20％，碱的摩尔百分比为200～400％，以及催化剂的摩尔百分比为5～20％。

进一步地，步骤S3中，进行重氮化反应的步骤包括：将肼解产物与酸类溶剂混合，得到混合溶液；在15～25℃温度下，向混合溶液中加入亚硝酸钠，反应得到具有化学式5所示结构的重氮化产物：

以及，进行Curtius重排反应的步骤包括：在55～75℃温度下，使重氮化产物发生重排，生成具有化学式6所示结构的重排产物：

将重排产物进行水解，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。

进一步地，将重排产物进行水解的步骤之后，还包括以下步骤：将水解后得到的体系进行淬灭后，以氢氧化钠水溶液调节体系pH值至9～14，使3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺析出，得到固液混合物；将固液混合物进行固液分离，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。

进一步地，酸类溶剂选自浓硫酸、多聚磷酸、浓磷酸、冰乙酸或三氟乙酸。

进一步地，步骤S2中，肼解反应的步骤包括：将偶联产物与肼解溶剂混合，得到混合物；向混合物中加入肼解试剂，在65～117℃温度下进行回流反应，得到反应物；析出反应物中的肼解产物，固液分离后，得到肼解产物。

进一步地，肼解试剂为水合肼。

进一步地，肼解溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃或二氧六环。

应用本发明的一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，将3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，能够将3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物中的卤原子与4-甲基-1H-咪唑中N原子上的氢生成小分子脱出，得到偶联产物。将偶联产物依次进行肼解反应、重氮化反应和Curtius重排反应，就能够得到目标产物。以该方法制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，合成路线短、原料成本低、反应条件温和且产物的收率较高，适用于工业化大规模生产。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明实施例5中制备的中间体化合物3的核磁谱图；

图2示出了根据本发明实施例6中制备的中间体化合物3的核磁谱图；

图3示出了根据本发明实施例6中制备的中间体化合物4的核磁谱图；以及

图4示出了根据本发明实施例6中制备的目标产物化合物1的核磁谱图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

正如背景技术部分所描述的，现有的制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法存在原料成本高、收率低的缺陷。为了解决这一问题，本发明发明人提供了一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，其包括以下步骤：S1，将化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成偶联产物；S2，将偶联产物进行肼解反应，生成肼解产物；以及S3，将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；其中，化合物A选自3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物。

本发明上述的“Curtius重排反应”具有其常规意义，即酰基叠氮经热分解形成异氰酸酯的反应。“偶联反应”指Ullmann偶联反应。“3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物”指3-卤-5-三氟甲基苯甲酸中羧基上的氢原子被金属阳离子取代形成的衍生物，相应地，“3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物”是将3-卤-5-三氟甲基苯甲酸中羧基转换为酯基形成的衍生物。

本发明所提供的上述制备方法中，将3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，能够将3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物中的卤原子与4-甲基-1H-咪唑中N原子上的氢生成小分子脱出，得到偶联产物。将偶联产物依次进行肼解反应、重氮化反应和Curtius重排反应，就能够得到目标产物。以该方法制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，合成路线短、原料成本低、反应条件温和且产物的收率较高，适用于工业化大规模生产。

本发明所提供的上述方法，采用的3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、任意的3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或者任意的3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物作为合成原料，进行上述偶联、肼解、重氮化及重排反应，就能够生成目标产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。在一种优选的实施方式中，上述制备方法包括以下步骤：

S1，将具有化学式2所示结构的化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成具有化学式3所示结构的偶联产物：

S2，将偶联产物进行肼解反应，生成具有化学式4所示结构的肼解产物：

S3，将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺：

其中，R选自H、Li、Na、K、甲基(Me)、乙基(Et)、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基烷基或C1～C10的直链或支链烷基。

以上述几种结构的化合物A作为原料与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，原料成本较低。同时，偶联反应的工艺操作简单、产率较高。更适于工业化大规模生产。

本发明上述的偶联反应采用本领域技术人员常用的方法即可。在一种优选的实施方式中，上述步骤S1中，偶联反应在二胺配体、碱及催化剂的存在下进行。在碱的存在下，二胺配体和催化剂能够形成共催化剂催化上述偶联反应，从而能够进一步提高其反应速率和转化率。在实际操作的过程中，还可以向反应体系中加入一定量的分子筛，以对反应体系进行脱水，促使反应正向进行。

本发明所提供的上述制备方法中，本领域技术人员可以选择具体的操作流程。在一种优选的实施方式中，上述步骤S1包括：S11，将化合物A、4-甲基-1H-咪唑、二胺配体及碱与第一有机溶剂混合，形成混合体系；S12，在惰性气体保护下，向混合体系中加入催化剂，形成待反应体系；使待反应体系进行反应，得到产物体系；S13，提纯产物体系，得到偶联产物。

先将反应原料在溶剂中混合，得到较为均一的反应体系后，在惰性气体保护下加入催化剂进行催化反应，能够促使反应稳定进行。提纯产物体系，得到的偶联产物纯度较高，有利于减少杂质对后期反应的影响。反应过程中所用的惰性气体可以是本领域技术人员所惯用的惰性气体，比如氮气等。优选地，上述步骤S12中待反应体系的反应温度为105～115℃。在该温度下进行偶联反应，反应更加稳定，偶联产物的收率较高。在实际操作过程中，本领域技术人员有能力选择具体的反应时间，在此不再赘述。

上述制备方法中，直接对得到的产物体系进行提纯，就能够得到偶联产物。在一种优选的实施方式中，步骤S13中提纯的步骤包括：将产物体系直接加入到盐酸中进行淬灭，或者，向产物体系中加入烷基化试剂，反应后将产物体系降温至室温，然后加入到盐酸中进行淬灭，得到待提纯溶液；以萃取剂萃取待提纯溶液，分液得到有机相；去除有机相中的溶剂，得到粗产物；将粗产物进行重结晶，得到偶联产物；其中，萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃。

经过偶联反应后，尤其是当化合物A为3-卤-5-三氟甲基苯甲酸或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物时，得到的产物中仍然带有羧基或金属阳离子取代的羧基。向产物体系中加入烷基化试剂，能够以烷基取代羧基中的氢原子或取代金属阳离子形成具有酯类结构的偶联产物。酯类结构的偶联产物在后期更容易被提纯出来，有利于进一步提高偶联产物的收率。采用的烷基化试剂可以是本领域常用的烷基化试剂，优选烷基化试剂包括但不限于硫酸二甲酯、溴乙烷、硫酸二乙酯、碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷等。

此外，将产物体系降温后在盐酸中淬灭，能够防止过量反应物进一步反应形成其他杂质产物。本领域技术人员可以选择具体的盐酸浓度，比如2mol/L。将粗产物进行重结晶的过程中，可以采用常规的重结晶方法。优选采用甲醇进行该重结晶。更优选地，以乙酸乙酯萃取待提纯溶液，分液得到第一有机相和水相。水相进行乙酸乙酯萃取后，得到第二有机相。合并第一有机相和第二有机相作为总的有机相进行进一步处理。更优选地，得到的有机相先后用去离子水或饱和食盐水进行洗涤。对水相进行乙酸乙酯萃取时，萃取的次数也可以是多次，在此不再赘述。

本发明上述的制备方法中，采用的二胺配体、碱、催化剂等原料可以是本领域技术人员在偶联反应过程中惯常采用的原料。在一种优选的实施方式中，上述二胺配体包括但不限于反式-N,N’-二甲基环己二胺或N,N’-二甲基乙二胺；上述碱包括但不限于磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种；上述催化剂包括但不限于碘化亚铜或溴化亚铜。采用上述二胺配体、碱及催化剂，能够促使偶联反应更加稳定、条件温和、转化率更高。且这些原料较为易得，成本较低，更适于工业化大规模生产。在一种优选的实施方式中，上述偶联反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯和吡啶中的一种或多种。

本发明上述的制备方法中，本领域技术人员可以选择偶联反应中各原料的用量比例。在一种优选的实施方式中，上述步骤S1中，相对于化合物A的摩尔用量，4-甲基-1H-咪唑的摩尔百分比为100～200％，二胺配体的摩尔百分比为5～20％，碱的摩尔百分比为200～400％，以及催化剂的摩尔百分比为5～20％。将各原料的用量控制在上述范围，能够使偶联反应具有较高转化率的同时，具有较低成本。

上述重氮化反应和Curtius重排反应的过程采用本领域惯用的方法即可。在一种优选的实施方式中，上述步骤S3中，进行重氮化反应的步骤包括：将肼解产物与酸类溶剂混合，得到混合溶液；在15～25℃温度下，向混合溶液中加入亚硝酸钠，反应得到具有化学式5所示结构的重氮化产物：

进行Curtius重排反应的步骤包括：在55～75℃温度下，使重氮化产物发生重排，生成具有化学式6所示结构的重排产物：

将重排产物进行水解，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。

将偶联产物在上述工艺条件下依次进行重氮化反应和Curtius重排反应，各步骤均具有较高的转化率。

将重排产物直接进行常规的水解反应，就能够生成目标产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。在一种优选的实施方式中，将重排产物进行水解的步骤之后，还包括以下步骤：将水解后得到的体系进行淬灭后，以氢氧化钠水溶液调节体系pH值至9～14，使3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺析出，得到固液混合物；将固液混合物进行固液分离，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。优选将水解后得到的体系在冰水浴中淬灭后，以浓度为10～40wt％的氢氧化钠水溶液进行pH调节。将体系的pH值调节至上述范围，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺会发生析晶，固液分离即能得到纯度较高的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺产品。更优选地，固液分离得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺后，以甲醇为溶剂对其进行重结晶，以对产物进行进一步提纯。

上述重氮化反应过程中，采用的酸类溶剂采用常规酸类溶剂即可。在一种优选的实施方式中，上述酸类溶剂选自浓硫酸、多聚磷酸、浓磷酸、冰乙酸或三氟乙酸。此处的浓硫酸和浓磷酸具有常规意义，其中，浓硫酸是指质量浓度≥70％的硫酸水溶液，浓磷酸是指质量浓度≥85％的磷酸水溶液。

上述将偶联产物进行肼解反应的过程采用本领域技术人员惯用的方法即可。在一种优选的实施方式中，上述步骤S2中，肼解反应的步骤包括：将偶联产物与肼解溶剂混合，得到混合物；向混合物中加入肼解试剂，在65～117℃温度下进行回流反应，得到反应物；析出反应物中的肼解产物，固液分离后，得到肼解产物。以热回流的方式进行反应，反应转化率较高、操作更安全。在实际的操作过程中，优选以TLC跟踪反应至反应完毕。具体的跟踪方法是本领域技术人员所熟知的，在次不再赘述。回流反应结束后，优选地，先去除反应物中的大部分溶剂，再将体系降温至0～10℃下，以使析晶完全。然后进行固液分离，得到纯度较高的肼解产物投入下一步反应。

上述肼解反应过程中，优选采用的肼解试剂为水合肼。肼解溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃或二氧六环。

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。

实施例1

偶联反应：反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(化合物2,200g,0.707mol)、4-甲基-1H-咪唑(116g,1.41mol)、反式-N,N’-二甲基环己二胺(20g,0.14mol)、DMF(8vol/g，相对于化合物2)、无水磷酸钾(300g,1.41mol)及4A分子筛(0.1g/g)，形成混合体系；将该混合体系用氮气置换空气至氧含量≤500ppm，最后加入碘化亚铜(26.9g,0.14mol)，形成待反应体系；将该待反应体系升温至105℃搅拌反应，TLC跟踪反应至化合物2消失(44小时)，得到产物体系；然后将体系降至室温，转入2M盐酸中淬灭，得到待提纯溶液；向待提纯溶液中加入乙酸乙酯，萃取分离得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3)粗产物；将该粗产物用甲醇(4vol./g)重结晶得到土黄色固体177g，收率88％。

肼解反应：向反应瓶加入偶联产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3,208g,0.732mol)和甲醇(8vol./g)，得到混合物；向该混合物中加入50％水合肼(141g,2.2mol)，在65℃下加热回流反应16小时，TLC跟踪表明化合物3消失，得到反应物；减压浓缩该反应物，除去大部分甲醇溶剂，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)固体，然后降温到0℃析晶完全，过滤。滤饼即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)，白色针状晶体，干燥后189g，收率91％。

重氮化反应：向反应瓶加入浓硫酸(5vol./g，质量浓度为98％)，分批加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4,50g,0.176mol)，搅拌至全部溶解澄清得到混合溶液。控温15～25℃，分批向混合溶液中加入亚硝酸钠粉末(14.1g,0.204mol)进行重氮化反应，TLC跟踪反应至完全(25min)，得到重氮化产物体系。

Curtius重排串联反应：将重氮化产物体系加热到55～75℃发生Curtius重排反应，TLC跟踪反应至完全(18min)。将体系冷却后加到冰水浴中淬灭，以10％氢氧化钠溶液调节pH＝10，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)固体。上述粗品以甲醇为溶剂进行重结晶得到淡黄色晶体即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)。干燥后38g，收率90％，产物HPLC纯度98％。

实施例2

偶联反应：反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸钠(化合物2,29g,0.1mol)、4-甲基-1H-咪唑(16.4g,0.2mol)、反式-N,N’-二甲基环己二胺(2.8g,0.02mol)、DMF(8vol./g)、无水磷酸钾(42g,0.2mol)及4A分子筛(0.1g/g)，形成混合体系；将该混合体系用氮气置换空气至氧含量≤500ppm，最后加入碘化亚铜(3.8g,0.02mol)，形成待反应体系；将该待反应体系；升温至115℃，搅拌反应60小时，TLC跟踪表明化合物2消失得到产物体系；将产物体系降温至30～35℃，向其中滴加溴乙烷(30g,0.275mol)，TLC跟踪至原位生成的偶联羧酸完全乙酯化。将体系降至室温，转入2M盐酸中淬灭，加入乙酸乙酯，萃取分离得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；先后用去离子水和饱和食盐水洗涤，所得有机相浓缩即得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物3)粗品。甲醇(4vol./g)重结晶得到土黄色固体22g，收率82％。

肼解反应：向反应瓶加入偶联产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物3,44g,0.148mol)和乙醇(10vol./g)，得到混合物；向该混合物中最后加入50％水合肼(28g,0.44mol)；在78℃下加热回流反应16小时，TLC跟踪表明化合物3消失，得到反应物；减压浓缩除去大部分乙醇溶剂，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)固体，然后降温到10℃析晶完全，过滤，滤饼干燥得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)。白色针状晶体，干燥后36g，收率86％。

重氮化反应：向反应瓶加入浓硫酸(5vol./g，质量浓度为95％)，分批加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4,30g,0.106mol)，搅拌至全部溶解澄清得到混合溶液。控温15～25℃，分批向混合溶液中加入亚硝酸钠粉末(9.1g,0.13mol)进行重氮化反应，TLC跟踪反应至完全(55min)，得到重氮化产物体系。

Curtius重排串联反应：将重氮化产物体系加热到55～75℃发生Curtius重排反应，TLC跟踪反应至完全(30min)。将体系冷却后加到冰水浴中淬灭，以20％氢氧化钠溶液调节pH＝10，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)固体。上述粗品以甲醇为溶剂进行重结晶得到淡黄色晶体即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)。干燥后21.5g，收率85％，产物HPLC纯度98％。

实施例3

偶联反应：反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(化合物2,2.7g,0.01mol)、4-甲基-1H-咪唑(1.64g,0.02mol)、反式-N,N’-二甲基环己二胺(0.28g,0.002mol)、DMF(10vol./g)、无水磷酸钾(6.3g,0.03mol)及4A分子筛(0.1g/g)，形成混合体系；将该混合体系用氮气置换空气至氧含量≤500ppm，最后加入碘化亚铜(0.38g,0.002mol)，形成待反应体系；将该待反应体系升温至115℃，搅拌反应72小时，TLC表明化合物2消失，得到产物体系；向产物体系中滴加硫酸二甲酯(2.7g,0.021mol)，TLC跟踪至原位生成的偶联羧酸完全甲酯化。将体系降至室温，转入2M盐酸中淬灭，加入乙酸乙酯，萃取分离得到有机相；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3)粗品。甲醇(4vol./g)重结晶得到土黄色固体1.90g，收率70％。

肼解反应：向反应瓶加入偶联产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3,2.84g,0.01mol)和甲醇(10vol./g)，得到混合物；向该混合物中最后加入50％水合肼(1.92g,0.03mol)；在65℃下加热回流反应12小时，TLC跟踪表明化合物3消失，得到反应物；减压浓缩除去大部分甲醇溶剂，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)固体，然后降温到0℃析晶完全，过滤，滤饼干燥得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)。白色针状晶体，干燥后2.5g，收率88％。

重氮化反应：向反应瓶加入浓硫酸(10vol./g，质量浓度为80％)，分批加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4,5.68g,0.020mol)，搅拌至全部溶解澄清得到混合溶液。控温15～25℃，分批向体系中加入亚硝酸钠粉末(1.60g,0.023mol)进行重氮化反应，TLC跟踪反应至完全(35min)，得到重氮化产物体系。

Curtius重排串联反应：将重氮化产物体系加热到55～75℃发生Curtius重排反应，TLC跟踪反应至完全(15min)。将体系冷却后加到冰水浴中淬灭，以40％氢氧化钠溶液调节pH＝10，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)固体。上述粗品以甲醇为溶剂进行重结晶得到淡黄色晶体即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)。干燥后4.2g，收率87％，产物HPLC纯度98％。

实施例4

偶联反应：反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(化合物2,40g,0.14mol)、4-甲基-1H-咪唑(11.6g,0.14mol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.80g,0.007mol)、DMF(8vol/g)、三乙胺(28.3g,0.28mol)及4A分子筛(0.1g/g)，形成混合体系；将该混合体系用氮气置换空气至氧含量≤500ppm，最后加入碘化亚铜(1.33g,0.007mol)，形成待反应体系；将该待反应体系升温至105℃搅拌反应，TLC跟踪反应至化合物2消失(75小时)，得到产物体系；然后将体系降至室温，转入2M盐酸中淬灭，得到待提纯溶液；向待提纯溶液中加入乙酸乙酯，萃取分离得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3)粗产物；将该粗产物用甲醇(4vol./g)重结晶得到土黄色固体27.9g，收率70％。

肼解反应：向反应瓶加入偶联产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3,20.8g,0.073mol)和异丙醇(8vol./g)，得到混合物；向该混合物中加入50％水合肼(14.1g,0.22mol)，在82℃下加热回流反应16小时，TLC跟踪表明化合物3消失，得到反应物；减压浓缩该反应物，除去大部分甲醇溶剂，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)固体，然后降温到0℃析晶完全，过滤。滤饼即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)，白色针状晶体，干燥后19.7g，收率95％。

重氮化反应：向反应瓶加入浓磷酸(5vol./g，质量浓度为85％)，分批加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4,10g,0.035mol)，搅拌至全部溶解澄清得到混合溶液。控温15℃，分批向混合溶液中加入亚硝酸钠粉末(2.82g,0.041mol)进行重氮化反应，TLC跟踪反应至完全(25min)，得到重氮化产物体系。

Curtius重排串联反应：将重氮化产物体系加热到55℃发生Curtius重排反应，TLC跟踪反应至完全(18min)。将体系冷却后加到冰水浴中淬灭，以40％氢氧化钠溶液调节pH＝14.，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)固体。上述粗品以甲醇为溶剂进行重结晶得到淡黄色晶体即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)。干燥后6.3g，收率75％，产物HPLC纯度98％。

实施例5

偶联反应：反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(化合物2,2.7g,0.01mol)、4-甲基-1H-咪唑(1.64g,0.02mol)、反式-N,N’-二甲基环己二胺(0.28g,0.002mol)、DMF(10vol./g)、无水磷酸钾(6.3g,0.03mol)及4A分子筛(0.1g/g)，形成混合体系；将该混合体系用氮气置换空气至氧含量≤500ppm，最后加入碘化亚铜(0.38g,0.002mol)，形成待反应体系；将该待反应体系升温至115℃，搅拌反应72小时，TLC表明化合物2消失，得到产物体系；向产物体系中滴加硫酸二甲酯(2.7g,0.021mol)，TLC跟踪至原位生成的偶联羧酸完全甲酯化。将体系降至室温，转入2M盐酸中淬灭，加入二氯甲烷，萃取分离得到有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相；浓缩有机相脱除二氯甲烷溶剂，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3)粗品。甲醇(4vol./g)重结晶得到土黄色固体1.90g，收率70％，化合物3的核磁谱图见图1。

肼解反应：向反应瓶加入偶联产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3,2.84g,0.01mol)和正丁醇(10vol./g)，得到混合物；向该混合物中最后加入50％水合肼(1.92g,0.03mol)；在117℃下加热回流反应12小时，TLC跟踪表明化合物3消失，得到反应物；减压浓缩除去大部分正丁醇溶剂，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)固体，然后降温到0℃析晶完全，过滤，滤饼干燥得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)。白色针状晶体，干燥后2.5g，收率88％。

重氮化反应：向反应瓶加入浓硫酸(10vol./g，质量浓度为95％)，分批加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4,5.68g,0.020mol)，搅拌至全部溶解澄清得到混合溶液。控温20℃，分批向体系中加入亚硝酸钠粉末(1.60g,0.023mol)进行重氮化反应，TLC跟踪反应至完全(35min)，得到重氮化产物体系。

Curtius重排串联反应：将重氮化产物体系加热到75℃发生Curtius重排反应，TLC跟踪反应至完全(15min)。将体系冷却后加到冰水浴中淬灭，以10％氢氧化钠溶液调节pH＝9，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)固体。上述粗品以甲醇为溶剂进行重结晶得到淡黄色晶体即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)。干燥后3.4g，收率70％，产物HPLC纯度98％。

实施例6

偶联反应：反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(化合物2,2.7g,0.01mol)、4-甲基-1H-咪唑(1.64g,0.02mol)、反式-N,N’-二甲基环己二胺(0.28g,0.002mol)、1,4-二氧六环(10vol./g)、无水磷酸钾(6.3g,0.03mol)及4A分子筛(0.1g/g)，形成混合体系；将该混合体系用氮气置换空气至氧含量≤500ppm，最后加入碘化亚铜(0.38g,0.002mol)，形成待反应体系；将该待反应体系升温至115℃，搅拌反应72小时，TLC表明化合物2消失，得到产物体系；然后将体系降至室温，转入2M盐酸中淬灭，过滤后浓缩质无馏分得到待提纯溶液。加入正丁醇，萃取分离得到有机相，再用正丁醇萃取两次，合并有机相；浓缩有机相脱除正丁醇，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物3)粗品。甲醇(4vol./g)重结晶得到土黄色固体1.76g，收率65％。化合物3的核磁谱图见图2。

肼解反应：向反应瓶加入偶联产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物3,2.84g,0.01mol)和甲醇(10vol./g)，浓硫酸(98wt％，0.14g)得到混合物；在65℃下加热回流反应12小时至完全酯化后，向体系中最后加入50％水合肼(2.56g,0.04mol)；在65℃下加热回流反应12小时，TLC跟踪表明中间体消失，得到反应物；减压浓缩除去大部分甲醇溶剂，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)固体，然后降温到0℃析晶完全，过滤，滤饼干燥得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)。白色针状晶体，干燥后2.4g，收率85％。化合物4的核磁谱图见图3。

重氮化反应：向反应瓶加入浓硫酸(10vol./g，质量浓度为98％)，分批加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4,5.68g,0.020mol)，搅拌至全部溶解澄清得到混合溶液。控温20℃，分批向体系中加入亚硝酸钠粉末(1.60g,0.023mol)进行重氮化反应，TLC跟踪反应至完全(35min)，得到重氮化产物体系。

Curtius重排串联反应：将重氮化产物体系加热到75℃发生Curtius重排反应，TLC跟踪反应至完全(15min)。将体系冷却后加到冰水浴中淬灭，以40％氢氧化钠溶液调节pH＝12，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)固体。上述粗品以甲醇为溶剂进行重结晶得到淡黄色晶体即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)。干燥后4.1g，收率85％，产物HPLC纯度98％。化合物1的核磁谱图见图4。

实施例7

偶联反应：反应瓶中加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(化合物2,2.7g,0.01mol)、4-甲基-1H-咪唑(0.78g,0.095mol)、反式-N,N’-二甲基环己二胺(0.056g,0.0004mol)、DMF(10vol./g)、无水磷酸钾(3.8g,0.018mol)及4A分子筛(0.1g/g)，形成混合体系；将该混合体系用氮气置换空气至氧含量≤500ppm，最后加入碘化亚铜(0.076g,0.0004mol)，形成待反应体系；将该待反应体系升温至115℃，搅拌反应140小时，TLC表明化合物2消失，得到产物体系；向产物体系中滴加硫酸二甲酯(2.7g,0.021mol)，TLC跟踪至原位生成的偶联羧酸完全甲酯化。将体系降至室温，转入2M盐酸中淬灭，加入乙酸乙酯，萃取分离得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3)粗品。甲醇(4vol./g)重结晶得到土黄色固体1.22g，收率45％。

肼解反应：向反应瓶加入偶联产物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3,2.84g,0.01mol)和甲醇(10vol./g)，得到混合物；向该混合物中最后加入50％水合肼(1.92g,0.03mol)；在65℃下加热回流反应12小时，TLC跟踪表明化合物3消失，得到反应物；减压浓缩除去大部分甲醇溶剂，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)固体，然后降温到0℃析晶完全，过滤，滤饼干燥得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4)。白色针状晶体，干燥后2.5g，收率88％。

重氮化反应：向反应瓶加入浓硫酸(10vol./g，质量浓度为80％)，分批加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(化合物4,5.68g,0.020mol)，搅拌至全部溶解澄清得到混合溶液。控温15～25℃，分批向体系中加入亚硝酸钠粉末(1.60g,0.023mol)进行重氮化反应，TLC跟踪反应至完全(35min)，得到重氮化产物体系。

Curtius重排串联反应：将重氮化产物体系加热到55～75℃发生Curtius重排反应，TLC跟踪反应至完全(15min)。将体系冷却后加到冰水浴中淬灭，以5％氢氧化钠溶液调节pH＝8.8，析出3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)固体。上述粗品以甲醇为溶剂进行重结晶得到淡黄色晶体即是3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)。干燥后3.14g，收率65％，产物HPLC纯度98％。

从以上的数据中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：

以本发明所提供的上述方法制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，各步骤的转化率均较高，产物的总收率能够达到50～72％。且各步骤涉及的提纯工序较为简单。此外，所采用的原料的成本较低。综合而言，更适于工业化大规模生产。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，将化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成偶联产物；

S2，将所述偶联产物进行肼解反应，生成肼解产物；以及

S3，将所述肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成所述3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；

其中，所述化合物A选自3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，将具有化学式2所示结构的所述化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行所述偶联反应，生成具有化学式3所示结构的所述偶联产物：

S2，将所述偶联产物进行所述肼解反应，生成具有化学式4所示结构的所述肼解产物：

S3，将所述肼解产物依次进行所述重氮化反应、所述Curtius重排反应，生成所述3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺：

其中，R选自H、Li、Na、K、甲基、乙基、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基烷基或C1～C10的直链或支链烷基。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述偶联反应在二胺配体、碱及催化剂的存在下进行。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：

S11，将所述化合物A、4-甲基-1H-咪唑、所述二胺配体及所述碱与第一有机溶剂混合，形成混合体系；

S12，在惰性气体保护下，向所述混合体系中加入所述催化剂，形成待反应体系；使所述待反应体系进行反应，得到产物体系；

S13，提纯所述产物体系，得到所述偶联产物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S13中提纯的步骤包括：

将所述产物体系直接加入到盐酸中进行淬灭，或者，向所述产物体系中加入烷基化试剂，反应后将所述产物体系降温至室温，然后加入到盐酸中进行淬灭，得到待提纯溶液；

以萃取剂萃取所述待提纯溶液，分液得到有机相；

去除所述有机相中的溶剂，得到粗产物；以及

将所述粗产物进行重结晶，得到所述偶联产物；

其中，所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，

所述二胺配体选自反式-N,N’-二甲基环己二胺或N,N’-二甲基乙二胺；

所述碱选自磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种；

所述催化剂选自碘化亚铜或溴化亚铜。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应在第二有机溶剂中进行，所述第二有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、二甲苯和吡啶中的一种或多种。

8.根据权利要求3至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，相对于所述化合物A的摩尔用量，4-甲基-1H-咪唑的摩尔百分比为100～200％，所述二胺配体的摩尔百分比为5～20％，所述碱的摩尔百分比为200～400％，以及所述催化剂的摩尔百分比为5～20％。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，

进行所述重氮化反应的步骤包括：

将所述肼解产物与酸类溶剂混合，得到混合溶液；

在15～25℃温度下，向所述混合溶液中加入亚硝酸钠，反应得到具有化学式5所示结构的重氮化产物：

以及，进行所述Curtius重排反应的步骤包括：

在55～75℃温度下，使所述重氮化产物发生重排，生成具有化学式6所示结构的重排产物：

将所述重排产物进行水解，生成所述3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将所述重排产物进行水解的步骤之后，还包括以下步骤：

将水解后得到的体系进行淬灭后，以氢氧化钠水溶液调节体系pH值至9～14，使所述3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺析出，得到固液混合物；

将所述固液混合物进行固液分离，得到所述3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。

11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述酸类溶剂选自浓硫酸、多聚磷酸、浓磷酸、冰乙酸或三氟乙酸。

12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述肼解反应的步骤包括：

将所述偶联产物与肼解溶剂混合，得到混合物；

向所述混合物中加入肼解试剂，在65～117℃温度下进行回流反应，得到反应物；

析出所述反应物中的所述肼解产物，固液分离后，得到所述肼解产物。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述肼解试剂为水合肼。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述肼解溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃或二氧六环。