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CN102316738A - 作为激酶抑制剂的酰胺类 - Google Patents

作为激酶抑制剂的酰胺类 Download PDF

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CN102316738A
CN102316738A CN2010800081899A CN201080008189A CN102316738A CN 102316738 A CN102316738 A CN 102316738A CN 2010800081899 A CN2010800081899 A CN 2010800081899A CN 201080008189 A CN201080008189 A CN 201080008189A CN 102316738 A CN102316738 A CN 102316738A
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cyclic hydrocarbon
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aryl
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陈永胜
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SYNTECH SOLUTION LLC
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Abstract

本发明涉及酰胺及其药物组合物，其为诸如BCR AbI、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族的激酶的抑制剂并用于治疗癌症和与激酶传导途径调节异常有关的其它疾病。

Description

作为激酶抑制剂的酰胺类
发明领域
本发明涉及酰胺类及其药物组合物，其为诸如但不限于BCR Ab1、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族的激酶抑制剂并用于治疗癌症和与激酶传导途径调节异常有关的其它疾病。
发明背景
蛋白激酶(PKs)为调节包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态形成、新血管形成、组织修复和再生等在内的多种重要的生物过程的一组酶。蛋白激酶通过催化γ-磷酸盐从ATP至蛋白质和多肽中的Ser/Thr或Tyr侧链上的羟基的转移来发挥它们的生理学功能；并可能最显著地密切参与多种重要细胞功能的控制：信号转导、分化以及增殖。除正常组织/器官中的功能之外，许多蛋白激酶还对包括癌症在内的人类疾病的宿主发挥更专化的作用。当失调时，蛋白激酶(还称为致癌蛋白激酶)的亚群能导致肿瘤形成和生长，并进一步有助于肿瘤维持和增长。
蛋白激酶能分类为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶(RTKs)具有细胞外部分、跨膜区域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶为完全地细胞内的。通常RTK介导的信号转导通过与具体生长因子(配体)的细胞外相互作用开始，通常接下来是受体二聚作用，固有蛋白酪氨酸激酶活性的刺激以及受体转磷酸作用。由此产生了用于细胞内信号转导分子的结合位置并导致包含促进适当的细胞反应的一系列细胞质信号分子的复合物的形成，所述细胞反应例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境的变化。
大量的酪氨酸激酶(受体和非受体二者)与癌症有关(参见JianmingZhang，Priscilla L Yang和Nathanael S Gray；Targeting Cancer withsmall molecules kinase inhibitors(用小分子激酶抑制剂靶向癌症)，Nature Review Cancer，2009，9(1)：28-39.)。突变标记的激酶作为药物靶点的成功推动了调查穿过广泛的用于突变的肿瘤类型的激酶组的集中尝试(Futreal，P.A.等人A census of human Cancer genes(人类癌症基因普查)；Nature Rev.Cancer 4，177-183(2004))。c-Kit酪氨酸激酶的突变与胃肠道间质瘤的存活率下降有关。在急性髓细胞白血病中，Flt-3突变预示较短的无病生存率。对肿瘤血管生成重要的VEGFR表达与肺癌的较低生存率有关。BCR-Ab1表达是慢性髓细胞白血病反应的重要预测者且Src酪氨酸激酶是大肠癌的所有阶段中预后差的标志。
发明概述
本发明尤其提供了具有通式I的为激酶抑制剂的化合物或其药物可接受的盐或其前药，所述激酶包括受体酪氨酸激酶，所述受体酪氨酸激酶例如但不限于BCR Ab1、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族：
Figure BPA00001422894300021
其中本文定义了所述化合物或其药物可接受的盐或其前药的构成元素。
本发明还提供了包含通式I化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的载体的组合物。
本发明还提供了抑制受体或非受体酪氨酸激酶的活性的方法，其包括使所述激酶与通式I化合物或其药物可接受的盐接触。
本发明还提供了抑制细胞中BCR Ab1激酶信号传导途径的方法，其包括使所述细胞与通式I化合物或其药物可接受的盐接触。
本发明还提供了抑制细胞中flt3激酶信号传导途径的方法，其包括使所述细胞与通式I化合物或其药物可接受的盐接触。
本发明还提供了抑制细胞中C-KIT激酶信号传导途径的方法，其包括使所述细胞与通式I化合物或其药物可接受的盐接触。
本发明还提供了抑制细胞的增殖活性的方法，其包括使所述细胞与通式I化合物或其药物可接受的盐接触。
本发明还提供了抑制患者肿瘤生长的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的通式I化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了抑制患者肿瘤转移的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的通式I化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与BCR Ab1信号传导途径的调节异常有关，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的通式I化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗患者癌症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的通式I化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了用于在治疗中使用的通式I化合物。
本发明还提供了用于制备在治疗中使用的药物的通式I化合物。
详述
本发明尤其提供了具有通式I的为激酶抑制剂的化合物或其药物可接受的盐或其前药，所述激酶包括受体酪氨酸激酶，所述受体酪氨酸激酶例如但不限于BCR Ab1、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族：
其中：
X为N或CR2；
R1为H或各自任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基或杂芳基；
R2、R3和R7为H、环烃基、芳基、杂环烃基、杂芳基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB和S(O)2NRCRD；其中所述环烃基、芳基、杂环烃基、杂芳基或C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
B环为杂芳基；
L为(CR4R5)m、(CR4R5)p-(亚环烃基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烃基)-(CR4R5)q，其中所述亚环烃基、亚杂环烃基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
Cy为各自任选地被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代的杂环烃基或环烃基；
R4和R5独立地选自H、卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰烷基、杂环烃基、环烃基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
或R4和R5和与它们相连的原子一起形成3、4、5、6或7元环烃基或杂环烃基环，所述环烃基或杂环烃基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰烷基、杂环烃基、环烃基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
R8为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(CR4R5)p-(亚环烃基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚芳基)-(CR4R5)q、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa；
W和W’独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X和X’独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烃基、亚杂芳基和亚杂环烃基，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烃基、亚杂芳基和亚杂环烃基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、NO2、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、环烃基、杂环烃基、C(O)ORj、C(O)NRhRi、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y和Y’独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z和Z’独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中两个相邻的-W-X-Y-Z和与它们相连的原子一起任选地形成稠合的4-20元环烃基环或稠合的4-20元杂环烃基环，所述环烃基环或杂环烃基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基；
其中两个相邻的-W’-X’-Y’-Z’和与它们相连的原子一起任选地形成稠合的4-20元环烃基环或稠合的4-20元杂环烃基环，所述环烃基环或杂环烃基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基；
RA为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
RB为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
RC和RD独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
或RC和RD和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
Ra、Ra1、Ra2和Ra3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基和杂环烃基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rb、Rb1、Rb2和Rb3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基和杂环烃基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc和Rd和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc1和Rd1独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc1和Rd1和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc2和Rd2独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基、芳基环烃基、芳基杂环烃基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烃基、杂芳基杂环烃基、杂芳基芳基和联杂芳基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基、芳基环烃基、芳基杂环烃基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烃基、杂芳基杂环烃基、杂芳基芳基和联杂芳基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
或Rc2和Rd2和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
Rc3和Rd3独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc3和Rd3和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rg为H、CN和NO2；
Rh和Ri独立地选自H和C1-6烷基；
Rj为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，当X为CH时，R1为H；
在某些实施方案中，当X为CH时，则R1、R2和R3为H，R7为烷基；
在某些实施方案中，本发明的化合物具有通式II：
Figure BPA00001422894300101
在某些实施方案中，本发明的化合物具有通式III，其中Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基：
Figure BPA00001422894300102
在某些实施方案中，本发明的化合物具有通式IV：
Figure BPA00001422894300103
在某些实施方案中，本发明的化合物具有通式III和通式IV，其中L不存在或为C1-6烷基；Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代的环烃基；
在某些实施方案中，本发明的化合物具有通式III和通式IV，其中L不存在或为C1-6烷基；Cy为任选地地被1、2、3、4或5个-W-X’-Y’-Z’取代的杂环烃基；
在某些实施方案中，本发明的化合物具有通式IV，其中L不存在或为C1-6烷基；且Cy为任选地被卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd取代的环烃基；其中所述烷基能任选地被卤素、杂环烃基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa取代。
在本说明书中的多个位置，以组或范围的形式公开本发明化合物的取代基。其具体意指本发明包括这样的组和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体意指单独公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
其还意指本发明的化合物为稳定的。如本文所用的“稳定的”是指化合物足够稳定以在从反应混合物中分离至有效程度的纯度过程中保持存在，且优选能够配制成为有效的治疗剂。
还应理解，为了清楚，还能在一个实施方案中以组合的形式提供在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征。相反地，为了简洁，还能单独地或以任何合适的子组合形式提供在一个实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征。
如本文所用的，术语“烷基”的意思是指直链或支链的饱和烃基。示例性的烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基能包含1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。
如本文所用的，术语“亚烷基”是指连接的烷基。
如本文所用的，“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基等。
如本文所用的，“亚烯基”是指连接的烯基。
如本文所用的，“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基等。
如本文所用的，“亚炔基”是指连接的炔基。
如本文所用的，“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。示例性的卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
如本文所用的，“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)的芳香烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢化茚基、茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子。
如本文所用的，“亚芳基”是指连接的芳基。
如本文所用的，“环烃基”是指非芳香性碳环，其包括环化的烷基、烯基和炔基。环烃基包括单环或多环环体系(例如具有2、3或4个稠环)，其包括螺环。在某些实施方案中，环烃基能具有3至约20个碳原子、3至约14个碳原子、3至约10个碳原子或3至7个碳原子。环烃基还能具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个三键。环烃基的定义中还包括具有与环烃基环稠合(即具有共同的键)的一个或多个芳香环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。能通过芳香或非芳香部分连接具有一个或多个稠合的芳香环的环烃基。例如，能氧化环烃基的一个或多个成环碳原子，使其具有氧代或硫代取代基。示例性的环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、norcarnyl、金刚烷基等。
如本文使用的，“亚环烃基”是指连接的环烃基。
如本文使用的，“杂芳基”基团是指具有至少一个诸如硫、氧或氮的杂原子环成员的芳香杂环。杂芳基包括单环和多环体系(例如具有2、3或4个稠环)。还能氧化杂芳基中的任何成环N原子以形成N-氧代部分。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、N-氧吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，且在另外的实施方案中具有约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基包含3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在某些实施方案中，杂芳基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。
如本文使用的，“亚杂芳基”是指连接的杂芳基。
如本文所用的，“杂环烃基”是指非芳香的杂环，其中一个或多个成环原子为诸如O、N或S原子的杂原子。杂环烃基能包含单环或多环环体系(例如具有2、3或4个稠环)以及螺环。示例性的“杂环烃基”基包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烃基的定义中还包括具有与非芳香杂环稠合(即具有共同的键)的一个或多个芳香环的部分，例如苯邻二甲酰亚胺基、苯二甲酰亚氨基(naphthalimidyl)和杂环的苯并衍生物。能通过芳香或非芳香的部分连接具有一个或多个稠合的芳香环的杂环烃基。杂环烃基的定义中还包括其中一个或多个成环原子被1或2个氧基或硫基取代的部分。在某些实施方案中，杂环烃基具有1至约20个碳原子，且在另外的实施方案中具有约3至约20个碳原子。在某些实施方案中，杂环烃基包含3至约20、3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在某些实施方案中，杂环烃基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。在某些实施方案中，杂环烃基包含0至3个双键。在某些实施方案中，杂环烃基包含0至2个三键。
如本文所用的，“亚杂环烃基”是指连接的杂环烃基。
如本文所用的，“芳基环烃基”是指被芳基取代的环烃基。
如本文所用的，“芳基杂环烃基”是指被芳基取代的杂环烃基。
如本文所用的，“芳基杂芳基”是指被芳基取代的杂芳基。
如本文所用的，“联芳基”是指被另一芳基取代的芳基。
如本文所用的，“杂芳基环烃基”是指被杂芳基取代的环烃基。
如本文所用的，“杂芳基杂环烃基”是指被杂芳基取代的杂环烃基。
如本文所用的，“杂芳基芳基”是指被杂芳基取代的芳基。
如本文所用的，“联杂芳基”是指被另一杂芳基取代的杂芳基。
如本文所用的，“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用的，“卤代硫烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的硫基团。示例性的卤代硫烷基包括诸如SF5的五卤代硫烷基。
如本文所用的，“烷氧基”是指-O-烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文所用的，“羟基烷基”是指被OH取代的烷基。
如本文所用的，“氰烷基”是指被CN取代的烷基。
如本文所用的，“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。
如本文所用的，“烷氧基烷氧基”是指被烷氧基取代的烷氧基。
如本文所用的，“卤代烷氧基”是指-O-(卤代烷基)基团。
如本文所用的，“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基且“环烃基烷基”是指被环烃基取代的烷基。示例性的芳基烷基为苄基。
如本文所用的，“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基且“杂环烃基烷基”是指被杂环烃基取代的烷基。
如本文所用的，“氨基”是指NH2。
如本文所用的，“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基。
如本文所用的，“二烷基氨基”是指被两个烷基取代的氨基。
本文描述的化合物能为非对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外说明，意图包括诸如对映异构体和非对映异构体的所有立体异构体。能以光学活性或消旋形式分离包含不对称取代的碳原子的本发明的化合物。如何从光学活性的起始材料制备光学活性形式的方法为本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。在本文描述的化合物中还能存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，并且本发明包括所有这类稳定的异构体。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体且可以异构体的混合物形式或单独的异构体形式分离所述顺式和反式几何异构体。
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻的双键的互换以及伴随的质子迁移产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其是具有相同的经验通式和总电荷的异构质子化状态。示例性的质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子能占据杂环体系的两个或多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式能处于平衡或通过合适的取代而被空间锁入一种形式。
本发明的化合物还能包含在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子质量而质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在某些实施方案中，基本分离本发明的化合物及其盐。“基本分离”是指将化合物从其形成或被检测到的环境中至少部分或基本分离。部分分离包括例如富含本发明化合物的组合物。基本分离包括，以重量计，包含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法为本领域的常规方法。
本发明还包括本文描述的化合物的药物可接受的盐。如本文所用的，“药物可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药物可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的矿物盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱盐或有机盐等。例如，本发明药物可接受的盐包括由无毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐。能通过常规化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成本发明药物可接受的盐。通常，能在水或有机溶剂中或二者的混合物中，通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学量的合适的碱或酸反应来制备这样的盐；通常，优选的是如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水介质。在Remington’pharmaceutical Sciences(雷氏药学大全)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal ofpharmaceutical Science，66，2(1977)中发现合适的盐的清单，所述文献各自以其整体以引用的形式并入本文中。
本文使用的词组“药物可接受的”是指在合理的医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的效益/风险比。
本发明还包括本文描述的化合物的前药。如本文使用的，“前药”是指当向哺乳动物个体给药时释放活性母体药物的任何共价结合的载体。能以常规操作或在体内将变型分裂为母体化合物这样的方式通过修饰化合物中存在的官能团来制备前药。前药包括当向哺乳动物个体给药时，其中与任何基团结合的羟基、氨基、巯基或羧基断裂分别形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本发明化合物的醇和胺官能团的醋酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。在T.Higuchi和V.Stella的“Prodrugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前药)”A.C.S.Symposium Series的第14卷和BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中讨论了前药的制备和使用，二者均以其整体以引用的形式并入本文中。
合成
能以有机合成领域的技术人员已知的各种方法制备本发明的新型化合物。能使用下文描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的上述方法的变型来合成本发明的化合物。
能使用下列一般方法和步骤从容易获得的起始材料制备本发明的化合物。应当理解，除非另外规定，在给出标准或优选方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还能使用其它方法条件。最佳反应条件可随使用的特殊反应物或溶剂而变化，但这样的条件可由本领域的技术人员通过常规最优化步骤确定。
能根据本领域已知的任何合适的方法监测本文描述的方法。例如，能通过光谱手段监测产物的形成，例如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见的)或质谱，或通过诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法的色谱法监测产物的形成。
化合物的制备包括各种化学基团的保护和脱保护。为了保护和脱保护的需要，本领域技术人员容易确定合适的保护基的选择。例如在Greene等人Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第2版，Wiley&Sons，1991中能发现保护基的化学，其以其整体以引用的形式并入本文中。
能在合适的溶剂中进行本文描述的方法的反应，有机合成领域的技术人员选择容易选择所述溶剂。在进行反应的温度下，即从溶剂的冰点温度至溶剂的沸点温度的温度，合适的溶剂与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。能在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行给定的反应。根据特定的反应步骤，能选择用于特定反应步骤的合适的溶剂。
能通过本领域已知的任何多种方法进行化合物的外消旋混合物的拆分。示例性的方法包括使用“手性拆分酸”的分步重结晶，所述“手性拆分酸”为光学活性、形成盐的有机酸。用于分步重结晶方法的合适拆分试剂为例如光学活性的酸，如酒石酸的D和L形式、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸。还能通过在用光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)填充的柱上洗脱进行外消旋混合物的拆分。本领域技术人员能确定合适的洗脱溶剂组成。
例如能使用下文描述的反应途径和技术制备本发明的化合物。
能通过方案1概括的方法制备一系列通式8的酰胺衍生物。2，4-二氯嘧啶2与合适的硼酸1的Suzuki偶联制备了相应的氯化嘧啶3，能在加热条件下通过与3-氨基苯甲酸酯4反应将所述氯化嘧啶3转化为化合物5。化合物5与诸如LiOH、NaOH或KOH的碱的水解产生酸6，能通过使用诸如BOP、ByBOP、EDCI、HATU、HBTU或二乙基氰基磷酸盐等的酸-胺偶合试剂将酸6与合适的胺7偶联来方便地将酸6转化为相应的酰胺8。
反应方案1
Figure BPA00001422894300181
能通过方案2概括的方法制备一系列通式5的嘧啶酯。通过吡啶烯胺酮10与胍9的热反应能非常方便地制备化合物5，通过使用氨腈处理苯胺4能获得所述胍9。然后如上所述能将化合物5转化为酰胺8。
反应方案2
或者，能通过方案3概括的方法制备化合物5。烯胺酮10与碳酸胍的热反应产生嘧啶胺11。在诸如CS2CO3、K2CO3、KOBu-t或NaOBu-t的碱的存在下，在钯催化剂与诸如xantphos或BINAP等的合适配体下，能通过11与卤取代的苯甲酸酯12(X＝Br、I)的胺化获得化合物5。
反应方案3
Figure BPA00001422894300191
能通过方案4概括的方法制备一系列通式7的咪唑衍生物。在CuI和诸如N，N’-二甲基乙二胺、(±)-反式-环己二胺、1，10-菲咯啉或8-羟基喹啉的胺的存在下，在热条件下能完成咪唑14与溴化苯胺13的铜催化的N-芳基化反应以产生化合物7。
反应方案4
Figure BPA00001422894300192
或者，能根据方案5概括的方法制备化合物7。咪唑14与化合物15(X＝F、Cl)的反应能产生硝基咪唑16，其中在钯催化的氢化或化学方法下能将硝基还原为相应的胺。
反应方案5
Figure BPA00001422894300201
还能根据方案6概括的方法制备化合物7。咪唑14与化合物17的反应能产生氰基-咪唑18。在碱性条件下18中氰基的水解能产生相应的酸19，通过使用叠氮磷酸二苯酯处理然后在叔丁醇中回流能将所述酸19转化为N-Boc苯胺20。使用诸如HCl和TFA的酸脱除20中的N-Boc保护基能产生化合物7。
反应方案6
Figure BPA00001422894300202
能通过方案7概括的方法制备一系列通式14的咪唑衍生物。能通过α-溴-酮22与甲脒醋酸盐(formimidamide acetate)的反应方便地获得化合物14。
反应方案7
Figure BPA00001422894300211
以相似的方法，能通过甲脒醋酸盐与α-氯代-酮25的反应获得化合物14，能通过方案8概括的方法从相应的酸23制备所述α-氯代-酮25。
反应方案8
Figure BPA00001422894300212
或者，能按照方案9概括的方法用对甲苯磺酰甲基异腈然后用氨处理从合适的醛26制备咪唑衍生物14。
反应方案9
能通过方案10概括的方法制备一系列通式33的咪唑衍生物。通过使用试剂30处理能将从酸27获得的酰胺28转化为相应的酮31，所述试剂30能通过与EtMgBr或i-PrMgBr的反应从碘化物29原位生成。酮31与肼的反应能产生咪唑33。
反应方案10
Figure BPA00001422894300221
能通过方案11概括的方法制备一系列通式35的苯胺衍生物和最终化合物36。溴化苯胺13与合适的杂芳基硼酸34的Suzuki偶联能生成相应的苯胺35，使用前面描述的条件将苯胺35转化为最终化合物36。
反应方案11
能通过方案12概括的方法制备一系列通式37的苯胺衍生物和最终化合物38。溴化苯胺13与合适的杂芳基化合物39的Cu催化的偶联能生成相应的苯胺37，使用前面描述的条件将苯胺37转化为最终化合物38。
反应方案12
Figure BPA00001422894300231
使用方法
本发明的化合物能调节蛋白激酶的活性。通过本发明的化合物调节的示例性蛋白激酶包括PDGF亚家族(例如PDGFα和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II)的RTKs、FLK亚家族(例如激酶插入区域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)的RTKs，胎肝激酶4(FLK-4)以及fms样酪氨酸激酶1和3(fit-1和flt-3))的RTKs、FGF受体家族(例如FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)的RTKs以及Src，Ab1亚家族的RTKs。
术语“调节”意指增加或降低酶或受体活性的能力。调节能在体外或在体内发生。调节还能在细胞中发生。因此，能通过使酶(或细胞或包含酶的样本)与本文描述的任何一种或多种化合物或组合物接触而在调节诸如RTK的蛋白激酶的方法中使用本发明的化合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物适用于治疗诸如癌症、动脉硬化症、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝脏疾病、过敏病症、炎性疾病、自身免疫病症、脑血管疾病、心血管疾病或与器官移植有关的疾病状态的疾病。在另外的实施方案中，本发明的化合物能用于抑制患者中肿瘤生长或肿瘤转移的方法。
通过本文描述的方法能治疗的示例性癌症包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、大肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤或肾母细胞瘤等。
如本文所用的，术语“细胞”的意思是指体外、活体外或体内的细胞。在某些实施方案中，活体外细胞能为从诸如哺乳动物的生物体切离的一部分组织样本。在某些实施方案中，体外细胞能为细胞培养基中的细胞。在某些实施方案中，体内细胞为在诸如哺乳动物的生物体中生存的细胞。
如本文所用的，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指出的部分连接在一起。例如使本发明的化合物与蛋白激酶“接触”包括向诸如人的个体或患者给予本发明的化合物，以及例如将本发明的化合物引入至包含细胞或纯化的制备蛋白激酶的样本中。
如本文所用的，可交换所用的术语“个体”或“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物且最优选为人。
如本文所用的，词组“治疗有效量”是指通过研究者、兽医、医生或其它临床医生寻求的在组织、系统、动物、个体或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，其包括下列的一种或多种：
(1)预防疾病，例如预防易患疾病、疾病状态或病症但未经历或表现出疾病的病理或症状的个体中的疾病、疾病状态或病症；
(2)抑制疾病，例如抑制经历或表现出疾病、疾病状态或病症的病理学或症状的个体的疾病、疾病状态或病症；以及
(3)减轻疾病，例如减轻经历或表现出疾病、疾病状态或病症的病理学或症状的个体的疾病、疾病状态或病症(即逆转病理和/或症状)，例如降低疾病的严重程度。
联合治疗
能使用诸如化学治疗剂、抗癌剂、细胞毒剂或抗癌疗法(例如辐射、激素等)的一种或多种另外的药剂或治疗方法与本发明的化合物联合治疗本文描述的疾病、病症或疾病状态。能与本发明的化合物一起给予(例如混合成为一种剂型)所述药剂或疗法或通过单独的给药途径同时或相继给予所述药剂或疗法。
合适的抗癌剂包括激酶抑制剂，所述激酶抑制剂包括在例如WO2005/004808，WO 2005/004607，WO 2005/005378，WO 2004/076412，WO 2005/121125，WO 2005/039586，WO 2005/028475，WO2005/040345，WO 2005/039586，WO 2003/097641，WO 2003/087026，WO 2005/040154，WO 2005/030140，WO 2006/014325，WO2005/070891，WO 2005/073224，WO 2005/113494和第2005/0085473号、第2006/0046991号和第2005/0075340号美国专利申请公开中描述的曲妥珠单抗(赫赛汀)、伊马替尼(格列维克)、吉非替尼(易瑞莎)、盐酸埃罗替尼(特罗凯)、西妥昔单抗(爱必妥)、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、索拉非尼(多吉美)、舒尼替尼(索坦)和RTK抑制剂。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括例如烷基化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)，例如尿嘧啶氮芥、氯芥、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它的抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(TaxolTM)、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、环磷酰胺、异环磷酰胺和droloxafine。
还合适的是诸如替尼泊苷(epidophyllotoxin)的细胞毒剂、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、诸如顺铂和卡铂的铂配位络合物、生物反应调节剂、生长抑制剂、抗荷尔蒙治疗剂、亚叶酸、喃氟啶和造血生长因子。
其它抗癌剂包括诸如曲妥珠单抗(赫赛汀)的抗体治疗剂，对诸如CTLA-4、4-1BB和PD-1的共刺激分子的抗体或对细胞因子(IL-10、TGF-□等)的抗体。另外的抗体治疗剂包括对酪氨酸激酶和/或它们的配体的抗体，例如抗HGF抗体和/或抗c-Met抗体。术语“抗体”是指包括完整抗体(例如单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、拟人抗体、人抗体等)以及其抗原结合片段。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统或T细胞过继转移的那些药物，例如佐剂。
其它的抗癌剂包括抗癌疫苗，例如树突状细胞、合成的多肽、DNA疫苗和重组病毒。
大多数上述药物的安全和有效的给药方法对本领域技术人员而言是已知的。此外，在标准文献中描述了它们的给药。例如，在“Physicians’Desk Reference(医师桌上手册)”(PDR，例如1996版，MedicalEconomics Company，Montvale，NJ)中描述了多种化学治疗剂的给药，其内容以其整体以引用的形式并入本文。
药物制剂和剂型
当以药物的形式使用时，能以药物组合物形成给予本发明的化合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药物可接受的载体。能以药物领域熟知的方法制备这些组合物并能通过各种途径给药，这依赖于期望局部还是全身治疗和受治疗的区域。给药可为局部(包括眼睛递送和向包括鼻内的粘膜递送，阴道和直肠递送)给药、肺部(例如通过粉末剂或气雾剂的吸入或吹入给药，其包括通过喷雾器给药、气管内给药、鼻内给药、表皮给药和经皮给药)给药、眼睛给药、口服给药或肠胃外给药。用于眼睛递送的方法包括局部给药(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过气囊导管引入或在结膜囊中通过外科手术放置眼植入剂(ophthalmic insert)。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或注入；或颅内给药，例如鞘内或心室内给药。肠胃外给药能为单一大丸剂的形式或可例如通过连续的灌注泵进行肠胃外给药。用于局部给药的药物组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉末剂。常规的药物载体、水溶液、粉末或油性基质、增稠剂等可为必须的或期望的。
本发明还包括药物组合物，其包含与一种或多种药物可接受的载体结合的作为活性成分的一种或多种上述本发明的化合物。在制备本发明组合物的过程中，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入以例如胶囊、小袋、纸或其它容器形式存在的这样的载体内。当赋形剂作为充当用于活性成分的媒介、载体或介质的稀释剂时，其能为固体、半固体或液体材料。因此，组合物能为片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)的形式，以重量计包含例如高达10％的活性化合物的软膏剂、软胶囊和硬胶囊、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装的粉末剂的形式。
在制备制剂中，在活性化合物与其它成分混合之前能碾磨活性化合物以提供合适的粒径。如果活性化合物基本上不溶解，则能将其碾磨至小于200目的粒径。如果活性化合物为基本上可溶于水的则能通过碾磨调节粒径以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油的润滑剂；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯的防腐剂；甜味剂和调味剂。能通过使用本领域已知的步骤配制本发明组合物以在给予患者之后提供活性成分的快速、持久或延迟释放。
能以单位剂型的形式配制组合物，每一剂量包含约5mg至约100mg，更通常为约10mg至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人个体和其它哺乳动物的单一剂量的物理分离的单位，每一单位包含与合适的药物赋形剂结合的计算出产生期望治疗效果的预定量的活性材料。
活性化合物在广泛的剂量范围上是有效的且通常以药物有效量的形式给药。然而，应当理解，通常实际给予的化合物的量由医师根据相关的情况确定，这包括要治疗的疾病状态、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等。
为制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时，通常将活性成分在组合物中均匀分散以便能将组合物容易地再分为等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固体预制剂再分为上述类型的单位剂型，所述单位剂型包含例如0.1mg至约500mg的本发明活性成分。
能将本发明的片剂或丸剂包衣或另外混合以提供产生长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂能包含内剂量和外剂量组分，后者以包封前者的形式存在。能通过作为抵抗胃中崩解并允许内组分完整传送至十二指肠或延迟释放的肠溶层分离两个组分。多种材料能用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括若干聚合的酸和聚合的酸与诸如紫胶片、十六醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
用于口服或通过注射给药的其中包含了本发明的化合物和组合物的液体形式包括水溶液剂、适当口味的糖浆剂、水或油悬浮剂，和使用诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油调味的乳剂以及酏剂和类似的药物介质。
用于吸入或吹入的组合物包括药物可接受形式的溶液和悬浮液、水或有机溶剂或其混合物以及粉末。液体或固体组合物可包含上述合适的药物可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口或鼻呼吸途径给予组合物来用于局部或全身效果。能通过惰性气体的使用来喷洒组合物。可直接从喷洒设备呼吸喷洒的溶液，或能将喷洒设备与口罩或间歇正压呼吸机连接。能口服或从以合适的方式递送制剂的设备中经鼻给予溶液、悬浮液或粉末组合物。
向患者给予的化合物或组合物的量根据被给予的化合物或组合物、给药的目的的变化而变化，例如预防或治疗、患者的状态、给药方式等。在治疗应用中，给予已经患有疾病的患者的组合物的量足以治愈或至少部分控制疾病及其并发症的症状。有效的剂量依赖于受治疗的疾病状态以及由主治临床医师依据诸如疾病的严重性、患者的年龄、体重和综合状态等因素的判断。
向患者给予的组合物能为上述药物组合物的形式。能通过常规杀菌技术将这些组合物杀菌或将这些组合物无菌过滤。在给药之前为了依现在的样子使用将水溶液包装或冻干，冻干制剂是与无菌水性载体混合的。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选为5至9且最优选为7至8。应当理解，某些前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。
本发明化合物的治疗剂量能根据例如进行治疗的特殊用途、化合物给药的方式、患者的健康和疾病状态以及处方医师的判断的变化而变化。药物组合物中的本发明化合物的比例或浓度能依据包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径在内的若干因素的变化而变化。例如，对于肠胃外给药，能以包含约0.1％w/v至约10％w/v的化合物的水性生理缓冲溶液的形式提供本发明的化合物。一些典型的剂量范围为约
Figure BPA00001422894300291
至约1g/kg体重每天。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg至约100mg/kg体重每天。剂量可能根据诸如疾病或病症的类型和发展程度、特定患者的总体健康状态、所选择化合物的相对生物功效、赋形剂的剂型及其给药途径的可变因素的变化而变化。能从源自体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线推测有效的剂量。
还能结合一种或多种另外的活性成分配制本发明的化合物，所述活性成分包括诸如抗病毒制剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等的任何药剂。
标记化合物和检验方法
本发明另一方面涉及荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的本发明的化合物，所述标记化合物不仅用于成像而且用于定位和定量包括人的组织样本中的蛋白激酶靶点和通过抑制标记化合物的结合识别激酶配体的体外和体内的检验。因此，本发明包括包含这样的标记化合物的激酶检验。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物的化合物。“同位素”或“放射性标记的”的化合物为本发明化合物，其中一个或多个原子被具有的原子质量或质量数与通常自然发现(即自然存在)的原子质量或质量数不同的原子替换或取代。可在本发明的化合物中包含的合适的放射性核素包括但不限于2H(氘也写作D)、3H(氚也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。在即时放射性标记的化合物中包含的放射性核素依赖与放射性标记的化合物的特殊应用。例如，对于体外IDO酶标记和竞争检验，通常包含3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物最有用。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常最有用。
应当理解，“放射性标记的”或“标记的化合物”为包含至少一种放射性核素的化合物。在某些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
用于将放射性同位素混入有机化合物中的合成方法适用于本发明的化合物并为本领域熟知。
本发明的放射性标记的化合物能用于对于识别/评价化合物的筛选检验。总体而言，能评价新合成或识别的化合物(即试验化合物)降低放射性标记的本发明的化合物与酶结合的能力。因此，试验化合物与放射性标记的化合物竞争与酶结合的能力直接与其结合亲合力有关。
试剂盒
本发明还包括例如用于治疗或预防诸如癌症和本文涉及的其它疾病的疾病的药物试剂盒，其包括一个或多个包含药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。本领域技术人员容易理解，需要时这样的试剂盒还能包含一种或多种各种常规药物试剂盒组件，例如包含一种或多种药物可接受的载体的容器，另外的容器等。试剂盒中还能包括作为插页或标签的指出待给予组分的量的说明书、给药指南和/或用于混合组分的指南。
通过具体实施例更详细地描述本发明。用于示例的目的提供下列实施例，而不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员容易识别能被改变或修改以产生本质上相同结果的多种非关键性参数。根据本文提供的一种或多种检验发现实施例的化合物是BCR Ab1、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族的抑制剂。
实施例
实施例1
N-(3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺(化合物1)
步骤1.2-溴-1-环丙基乙烯酮
向冷却的(冰水浴)1-环丙基乙烯酮(4.20g，50.0mmol)的甲醇(35mL)溶液中滴加溴(7.99g，2.58mL，50mmoL)。在0℃将混合物搅拌2h，并在室温下搅拌30分钟。添加水(10mL)。在室温下另外搅拌混合物15分钟，并用水(50mL)稀释。用醚(3×60mL)萃取混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。在MgSO4上干燥混合的有机层，过滤并浓缩以产生粗产物8.05g(98.8％)，其不需另外纯化而直接用于下步反应。
步骤2.4-环丙基-1H-咪唑
Figure BPA00001422894300321
在135℃下，将2-溴-1-环丙基乙烯酮(1.63g，10.0mmol)和甲脒醋酸盐(5.24g，50.0mmol)的乙二醇(50mL)混合物加热过夜。冷却之后，用水(50mL)稀释混合物并用醚萃取若干次。在MgSO4上干燥混合的有机层，过滤，并浓缩以产生粗产物，其不需另外纯化而直接用于下步反应。LCMS：(M+H)+＝109.3。
步骤3.3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BPA00001422894300322
在微波管中，将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(0.48g，2.0mmol)、4-环丙基-1H-咪唑(0.26g，2.4mmol)、K2CO3(0.35g，2.5mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)和8-羟基喹啉(44mg，0.30mmol)的干燥DMSO(2mL)混合物冷却至-78℃并真空脱气并用N2置换三次。在120℃下将混合物加热过夜。将混合物冷却至40℃-50℃并添加14％的NH4OH水溶液。在40℃-50℃下将混合物搅拌1h。冷却之后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在MgSO4上干燥混合的有机层，过滤并减压浓缩。通过在硅胶柱上的快速层析纯化残余物(5％MeOH的CH2Cl2)以产生粗产物(0.41g)。LCMS：(M+H)+＝268.3。
步骤4.3-碘-4-甲基苯甲酰氯
Figure BPA00001422894300331
在回流下将3-碘-4-甲基苯甲酸(1.31g，5.0mmol)的SOCl2(5mL)加热1h。减压下移除挥发物。使用甲苯共蒸发残余物并真空干燥以产生目标氯化物，其不需另外的纯化而直接用于下步反应。
步骤5.N-(3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001422894300332
向3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(26.8mg，0.10mmol)、二异丙基乙胺(25μL)、DMAP(3mg)的THF(2mL)混合物中添加3-碘-4-甲基苯甲酰氯(28.5mg)。在室温下将混合物搅拌2h并使用水淬灭。用乙酸乙酯(3×2mL)萃取混合物。在MgSO4上干燥混合的有机层，过滤并浓缩以产生粗产物，其不需另外的纯化而直接用于下步反应。LCMS：(M+H)+＝512.0。
步骤6.4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺
将NaOH(0.78g，19.5mmol)添加至3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(3.52g，20.0mmol)和碳酸胍(1.80g)的正丁醇(20mL)混合物中。在120℃将混合物加热2h。冷却之后，通过过滤收集形成的沉淀物并真空干燥以产生目标产物(2.3g，66％)。LCMS：(M+H)+＝173.2。
步骤7.N-(3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
Figure BPA00001422894300341
将N-(3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(50.0mg)、4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(34.4.mg)、Cs2CO3(81.5mg)、Pd2(dba)3(5.0mg)和Xantphos(6.0mg)的1，4-二噁烷(0.80mL)和叔丁醇(0.40mL)混合物冷却至-78℃并真空脱气并使用N2反复置换3次。将产生的混合物加热并在110℃下搅拌7h。冷却之后，用甲醇稀释混合物并过滤。通过RP-HPLC纯化滤液以产生目标产物(26mg)。LCMS：(M+H)+＝556.4。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：9.19(d，1H)，8.52-8.54(dd，1H)，8.46(m，1H)，8.41(d，1H)，8.36(d，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，2H)，7.63(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.44(m，1)，7.35(d，1H)，7.31(d，1H)，7.29(d，1H)，2.33(s，3H)，1.81(m，1H)，0.79(m，2H)，0.67(m，2H)。
实施例2
N-(3-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺，化合物9。
10
使用与用于化合物1的实施例1所述的那些类似的步骤从化合物10、1-环丁基乙烯酮制备化合物9。化合物10：LCMS：(M+H)+＝570.6。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：9.34(s，1H)，8.91(s，1H)，8.70(d，1H)，8.66(b，1H)，8.54(d，1H)，8.35(m，2H)，8.07(b，1H)，7.92(s，1H)，7.60(m，1H)，7.40(m，1H)，7.36(m，2H)，7.20(d，1H)，7.13(s，1H)，3.53(m，1H)，2.37(m，2H)，2.28(m，2H)，2.04(m，1H)，1.94(m，1H)。
实施例A
通常使用下述检验方法或使用本领域已知的检验方法来检验本发明的化合物以检测它们抑制诸如c-kit、PDGFRβ、Ab1、BCR-Ab1、FGFR3、FLT3、Lck、KDR和Epha2激酶或其突变形式的蛋白激酶的能力。
激酶检验
按照在“SelectScreenTM kinase Profiling  Service”修订的14-SEP-2007版本(Invitrogen Corporation，501 Charmany Drive，Madison，WI 53719；www.invitrogen.com/drugdiscovery/)中描述的Invitrogen的“SELECTSCREENTM ASSAY CONDITIONS”中所述的条件进行激酶检验。
认为IC50为10□M或更低的化合物具有活性。
实施例B
细胞BCR-Ab1依赖性增殖的抑制
使用的鼠细胞系为使用BCR-Ab1 cDNA(32D-p210)转化的用32D造血祖细胞系。在补充有盘尼西林50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中保持这些细胞。以类似方法保持未转化的32D细胞，并添加15％的WEHI条件培养液作为IL3源。以每孔15000个细胞的密度将50μl的32D或32D-p210细胞悬浮液置于Greiner384孔微孔板中。将50μL的两倍连续稀释的试验化合物(1mM的DMSO原液)添加至各个孔(包括STI571作为阳性对照)。在37℃，5％CO2下孵育细胞72小时。将15μL的MTT(Promega)添加至各个孔并将细胞孵育另外5小时。分光光度法定量570nm下的光密度，并从剂量反应曲线确定IC50值。
对细胞BCR-Ab1自磷酸化的影响
参考(La Rosse P.Corbin AS，Stoffregen EP，Deininger MW，DrukerBJ，Cancer Res 2002，62，7149-53)的描述产生、选择和维持Ba/F3转染子(使用激酶域点突变表达全长野生型Bcr-Ab1或BCR-Ab1)。使用c-ab1特殊捕捉的抗体和抗磷酸酪氨酸抗体利用捕捉的Elisa定量BCR-Ab1自磷酸化。在50μL培养基中，以2×105细胞每孔的形式将32D-p210细胞置于96孔TC板中。将50μL两倍连续稀释的试验化合物(C最大值为10μM)添加至各个孔。在37℃，5％的CO2下将细胞孵育90分钟。然后，使用150μL包含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH为7.4，150mM的NaCl，5mM的EDTA，1mM的EGTA和1％的NP-40)在冰上处理细胞1小时。将50μL的细胞裂解液添加至预先用抗-ab1特异性抗体涂覆并封闭的96-孔optiplates中。在4℃下将板孵育4小时。使用TBS-吐温20缓冲液洗涤之后，添加50μL的碱性磷酸酶结合的抗磷酸酪氨酸抗体并在4℃下将板进一步孵育过夜。使用TBS-吐温20缓冲液洗涤之后，添加90μL的发光底物并使用AcquestTM系统(Molecular Devices)定量发光。抑制BCR-Ab1表达细胞增殖的本发明的试验化合物以剂量依赖性方式抑制细胞BCR-Ab1自磷酸化。
Ba/F3FL FLT3增殖检验
使用的鼠细胞系为高表达全长FLT3构建的Ba/F3鼠pro-B细胞系。在补充有盘尼西林50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM并添加了鼠重组IL3的RPMI 1640/10％胎牛血清(RPMI/FBS)中保持这些细胞。Ba/F3全长FLT3细胞经历16小时的IL3饥饿，在25μl培养基中，然后以每孔5,000细胞的方式将其置入384-孔TC板中，并添加0.06nM至10μM的试验化合物。在添加化合物之后，以合适的浓度以每孔25μl培养液的形式添加用于细胞毒性对照的FLT3配体或IL3。然后，在37℃，5％的CO2下将细胞孵育48小时。在孵育细胞之后，按照制造商的说明书将25μL的BRIGHT GLO
Figure BPA00001422894300371
(Promega)添加至各个孔并使用RLU形式的Analyst GT-发光模式-50000积分时间读板。
FGFR3(细胞检验)
测试本发明的化合物抑制转化的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖的能力，这依赖于FGFR3细胞激酶活性。培养Ba/F3-TEL-FGFR3多至悬浮液中含800,000细胞/mL，使用补充有10％胎牛血清的RPMI 1640作为培养基。在50μL培养基中，以5000细胞/孔将细胞分配进入384-孔形式的板。在二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释本发明的化合物。在DMSO中制成十二点1∶3连续稀释以产生通常为10mM至0.05JUM的浓度梯度。使用50nL稀释的化合物添加细胞并在细胞培养孵育器中孵育48小时。以10％的最终浓度将用于监控由增殖细胞产生的还原环境的AlamarBlue
Figure BPA00001422894300372
(TREK Diagnostic Systems)添加至细胞。在37℃的细胞培养孵育器中孵育另外四小时之后，在Analyst GT(MolecularDevices Corp.)上定量来自还原的AlamarBlue
Figure BPA00001422894300373
的荧光信号(530nm的激发，580nm的激发)。通过在12个浓度下的各个化合物的抑制百分数的线性回归分析计算IC50值。
FLT3和PDGFRβ(细胞检验)
除使用Ba/F3-FLT3-ITD代替所使用的Ba/F3-TEL-FGFR3之外，使用与上述用于FGFR3细胞活性相同的方法进行本发明化合物对FLT3细胞活性的影响。
C-试剂盒增殖检验
在以一式三份在96-孔板中以5×104细胞每孔制板之前，在PBS中细胞洗涤两次并使用或不使用造血生长因子(HGF)刺激。在培养2天之后，添加37Bq(1.78Tbq/mmol)的[3H]胸苷(Amersham Life Science，UK)，时间为6小时。收获细胞并通过玻璃纤维过滤器过滤并在闪烁计数器中检测[3H]胸苷加入。
对于增殖检验，在DMSO中以20mM原液的形式制备所有药物并在-80℃下保藏。在各个实验之前进行PBS中的新鲜稀释。在培养的开始添加DMSO溶解的药物。使用相应的DMSO稀释物进行对照培养。通过将不含抑制剂的增殖视为100％来以百分比的形式表示结果。从鼠IL-3依赖性Ba/F3proB淋巴细胞获得细胞Ba/F3鼠试剂盒和人试剂盒、Ba/F3mkitΔ27(近膜缺失(juxtamembrane deletion))以及hkitD816V。FMA3和P815细胞系为表达试剂盒的内源突变形式的肥大细胞瘤细胞，即受体-密码子573至579的鼠近膜编码区中的框(frame)缺失。人白血病MC系HMC-I表达了双点突变体(即突变体JM-V560G和激酶域突变体kitD816V)，然而HMCl亚克隆α155仅表达了突变体JM-V560G。
免疫沉淀反应检验和蛋白质印迹分析
对于各个检验，除使用250ng/ml的rmKL刺激细胞之外，按照(Beslu等人，1996)描述裂解具有多种c-kit突变体的5.106Ba/F3细胞和Ba/F3-源的细胞并进行免疫沉淀。使用靶向具有抗鼠试剂盒(Rottapel等人，1991)或抗人类试剂盒(Santa Cruz)的试剂盒细胞质区域的兔免疫血清来免疫沉淀细胞裂解液。用4G10抗磷酸酪氨酸抗体(UBI)或用合适的兔免疫血清抗试剂盒或用不同的抗体(抗体段落中描述的)杂交免疫印记。然后使用HRP-结合的山羊抗小鼠IgG抗体或使用HRP-结合的山羊抗兔IgG抗体(Immunotech)孵育所述膜，然后通过用ECL试剂(Amersham)的孵育使感兴趣的蛋白质显现。
从前述描述中知道除本文描述之外的那些本发明的多种变型对本领域技术人员而言是显而易见的。这样的变型还旨在落入附加的权利要求的范围内。在本申请中引用的各个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物均以其整体以应用的形式并入本文中。
下面列出实施例的生物活性：
实施例1：
酶抑制IC50：nM.
BCR Able：＜12nM
cKit：＜12nM
EPHA2：＜12nM
LCK：709nM
PDGFRβ：66nM
实施例2：
BCR Able：＜12nM
cKit：＜12nM
EPHA2：＜12nM
LCK：1882nM
PDGFRβ：25nM

Claims (20)

1.本发明尤其提供了具有通式I的为激酶抑制剂的化合物或其药物可接受的盐或其前药，所述激酶例如但不限于BCR Ab1、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族：
Figure FPA00001422894200011
其中：
X为N或CR2；
R1为H或各自任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基或杂芳基；
R2、R3和R7为H、环烃基、芳基、杂环烃基、杂芳基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB和S(O)2NRCRD；其中所述环烃基、芳基、杂环烃基、杂芳基或C1-6烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
B环为杂芳基；
L为(CR4R5)m、(CR4R5)p-(亚环烃基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烃基)-(CR4R5)q，其中所述亚环烃基、亚杂环烃基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
Cy为各自任选地被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代的杂环烃基或环烃基；
R4和R5独立地选自H、卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰烷基、杂环烃基、环烃基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
或R4和R5和与它们相连的原子一起形成3、4、5、6或7元环烃基或杂环烃基环，所述环烃基或所述杂环烃基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰烷基、杂环烃基、环烃基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
R8为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(CR4R5)p-(亚环烃基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚芳基)-(CR4R5)q、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa；
W和W’独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X和X’独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烃基、亚杂芳基和亚杂环烃基，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烃基、亚杂芳基和亚杂环烃基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、NO2、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、环烃基、杂环烃基、C(O)ORj、C(O)NRhRi、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y和Y’独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z和Z’独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中两个相邻的-W-X-Y-Z和与它们相连的原子一起任选形成稠合的4-20元环烃基环或稠合的4-20元杂环烃基环，所述环烃基环和所述杂环烃基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基；
其中两个相邻的-W’-X’-Y’-Z’和与它们相连的原子一起任选地形成稠合的4-20元环烃基环或稠合的4-20元杂环烃基环，所述环烃基环和所述杂环烃基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基；
RA为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
RB为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
RC和RD独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
或RC和RD和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基；
Ra、Ra1、Ra2和Ra3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基和杂环烃基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rb、Rb1、Rb2和Rb3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基和杂环烃基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc和Rd和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc1和Rd1独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc1和Rd1和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc2和Rd2独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基、芳基环烃基、芳基杂环烃基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烃基、杂芳基杂环烃基、杂芳基芳基和联杂芳基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基、芳基环烃基、芳基杂环烃基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烃基、杂芳基杂环烃基、杂芳基芳基和联杂芳基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
或Rc2和Rd2和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
Rc3和Rd3独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc3和Rd3和与它们相连的N原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的4-、5-、6-或7元杂环烃基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rg为H、CN和NO2；
Rh和Ri独立地选自H和C1-6烷基；
Rj为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烃基烷基或杂环烃基烷基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X为N。
3.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X为CR2。
4.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X为CH。
5.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1、R2、R3为H以及R7为烷基，B环为杂芳基，以及Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1、R2、R3为H以及R7为烷基，L不存在，B环为杂芳基以及Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式II：
Figure FPA00001422894200081
其中Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式III：
Figure FPA00001422894200082
其中Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式IV：
Figure FPA00001422894200083
其中Cy为任选地被卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd取代的环烃基；其中所述烷基能任选地被卤素、杂环烃基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-(3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；或其药物可接受的盐，
N-(3-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；或其药物可接受的盐。
12.组合物，其包含权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的载体。
13.抑制受体或非受体酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述激酶与权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐接触。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述激酶属于BCR Ab1、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述激酶为BCR Ab1。
16.抑制细胞中BCR Ab1激酶信号传导途径的方法，其包括使所述细胞与权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐接触。
17.抑制患者肿瘤生长的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
18.抑制患者肿瘤转移的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
19.治疗患者癌症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、大肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤或肾母细胞瘤。
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