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DE69325698T2 - Enzymatisches Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einem Enantiomer aus einem hetero bicyclischen Alkohols - Google Patents

Enzymatisches Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einem Enantiomer aus einem hetero bicyclischen Alkohols

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DE69325698T2
DE69325698T2 DE69325698T DE69325698T DE69325698T2 DE 69325698 T2 DE69325698 T2 DE 69325698T2 DE 69325698 T DE69325698 T DE 69325698T DE 69325698 T DE69325698 T DE 69325698T DE 69325698 T2 DE69325698 T2 DE 69325698T2
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DE
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alcohol
enantiomer
compound
general formula
atom
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Nicolaas Buizer
Chris G. Kruse
Georges Langrand
Maria C. Snoek
Melle Van Der Laan
Gustaaf J. M. Van Scharrenburg
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Original Assignee
Duphar International Research BV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein enzymatisches Verfahren zur stereoselektiven Herstellung eines heterobicyclischen Alkohol-Enantiomers. Die Erfindung betrifft ferner ein im wesentlichen reines Alkohol-Enantiomer und die Verwendung dieses Enantiomers zur Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Piperazin-Derivats.
  • Verschiedene biologisch wirksame Substanzen, die zum Beispiel in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur humanen oder veterinären Applikation verwendet werden können, enthalten ein chirales Zentrum in ihrer Molekularstruktur und verursachen daher optische Isomerie. Es ist nach Stand der Technik allgemein bekannt, daß häufig nur eines der Enantiomere die gewünschte optimale biologische Wirksamkeit bietet. Die Anwesenheit der anderen optischen Antipode in einer Zusammensetzung oder einem Wirkstoff kann bestimmte Nebenwirkungen verursachen oder verstärken und den Empfänger, i. c. den menschlichen oder tierischen Körper belasten. Es wird im allgemeinen mehr und mehr als wünschenswert erachtet, die biologisch wirksame Substanz in der Form eines im wesentlichen reinen Enantiomers zu verabreichen, welches speziell die gewünschte biologische Wirksamkeit aufweist. Daher ist die Aufspaltung eines Racemats in seine Enantiomere häufig ein wichtiger Schritt im Herstellungsverfahren von pharmakologisch wirksamen Substanzen.
  • Es gibt im wesentlichen drei verfügbare Verfahren, um Racemate in ihre jeweiligen Enantiomere aufzuspalten. Das erste davon, nämlich eine Aufspaltung basierend auf Unterschieden in physikalischen Eigenschaften, z. B. in Kristallstruktur, ist nur gelegentlich anwendbar.
  • Das zweite und bei weitem allgemein gebräuchlichste Verfahren der Aufspaltung beinhaltet eine Reaktion mit einem im Handel erhältlichen optisch wirksamen Reagens, um Diastereomere herzustellen, die sich in physikalischen Eigenschaften voneinander unterscheiden. So können die auf diese Weise erhaltenen Diastereomere voneinander getrennt werden, z. B. durch Rekristallisation, wonach die jeweiligen Enantiomere durch eine chemische Nachbehandlung wiedergewonnen werden können. Es wird offensichtlich sein, daß solch ein Verfahren zum Aufspalten von Racematen sowohl arbeitsintensiv, als auch teuer ist, i. a. wegen der Verwendung und Wiedergewinnung eines teuren, optisch wirksamen Reagenses.
  • Unlängst werden in einem wirtschaftlicheren Aufspaltungsverfahren Enzyme angewendet, um ein Enantiomer eines Racemats selektiv chemisch zu modifizieren, gefolgt von einer Trennung der modifizierten Form von dem nicht modifizierten Enantiomer. Zum Beispiel haben Bianchi et al. (J. Org. Chem., 1988, 53, 5531-5534) über die Verwendung von Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmittel in Lipase-katalysierter selektiver Veresterung von racemischen Alkoholen berichtet. Es ist ihnen gelungen, eine Anzahl an primären und sekundären Alkoholen in hoher optischer Reinheit, nämlich mit enantiomeren Überschüssen (ee) von über 95% zu erhalten. Tatsächlich wird für die meisten pharmazeutischen Anwendungen ein enantiomerer Überschuß von wenigstens 95% benötigt. Obwohl etliche von Bianchi und Mitarbeitern erhaltene Ergebnisse vielversprechend sind, wurde bei einigen Alkoholen keine oder eine unzureichende stereoselektive Umwandlung beobachtet. In zwei neuen Veröffentlichungen durch Ennis et al. (Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6283-6286 und 6287-6290) wird die enzymatische Aufspaltungsmethodik auf 2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxane als Substrate angewendet. Die Autoren haben beobachtet, daß durch Verwenden dieses Aufspaltungsverfahrens die benötigten Standards an optischer Reinheit nicht erreicht werden konnten, so daß eine Wiederholung der enzymatischen Aufspaltung notwendig war.
  • Um die Trennung des hergestellten Esters vom verbleibenden Alkohol zu erleichtern, haben Terao et al. (Chem. Pharm. Bull., 1989, 27, 1653-1655) Bernsteinsäureanhydrid verwendet, um ein Bernsteinsäuremonoester-Enantiomer herzustellen, welches leicht von dem anderen, nicht reagierten Alkohol-Enantiomer durch Waschen mit alkalischer Lösung getrennt werden konnte. Auf diese Weise konnte das gewünschte wirksame Enantiomer von dem nicht gewünschten unwirksamen Enantiomer mit weniger Anstrengung getrennt werden, obwohl die Ergebnisse wie bezüglich optischer Reinheit, i. c. die enantiomeren Überschüsse, allgemein nicht zufriedenstellend waren. Nur mit einem Substrat, nämlich (1-Hydroxyethyl)benzol, einem sekundären Alkohol, war die enzymatische Aufspaltung des Racemats durch die enantioselektive Veresterung mit Bernsteinsäureanhydrid zufriedenstellend.
  • Zusätzlich zu den oft unvorhersehbaren Ergebnissen der enzymatischen Aufspaltung eines Alkohol-Racemat haftet, wie aus den obigen Veröffentlichungen geschlossen werden kann, der Tren nung des gewünschten Alkohol-Enantiomers von seinem entsprechenden Racemat ein weiteres Problem an. Tatsächlich erbringt jede Racemat-Aufspaltung zusätzlich zu dem gewünschten Enantiomer die nicht erwünschte optische Antipode, welche im allgemeinen nutzlos ist. Dies bedeutet, daß zumindest 50% des im allgemeinen teuren Substrats als chemischer Abfall angesehen werden sollten, oder, in anderen Worten, daß die Ausbeute der Racemat-Aufspaltung bezüglich wirksamen Materials höchstens 50% beträgt. Dies wird deutlich durch die Tabellen in den obigen Ennis et al. Veröffentlichungen veranschaulicht, welche zeigen, daß ein Ausgangsracemat höchstens 50% des gewünschten Enantiomers, entweder in Form des nicht umgewandelten Alkohols oder nach Umwandlung in den Ester, liefern kann.
  • Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein wirtschaftlich operatives Verfahren für die stereoselektive Herstellung eines heterobicyclischen Alkohol-Enantiomers vorzusehen.
  • Dieses Ziel kann durch ein enzymatisches Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erreicht werden, durch Herstellen eines Enantiomers der allgemeinen Formel
  • worin X bedeutet O, S, NH, N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl oder CH&sub2;;
  • Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;- C&sub4;-Halogenalkyl, Nitro und Cyano bedeuten; der NO&sub2;-Substituent an das bicyclische Ringsystem in der 5- oder 7-Position gebunden ist; und das C*-Atom entweder die R- oder S-Konfiguration aufweist;
  • aus seinem entsprechenden Alkohol-Racemat durch die folgenden aufeinanderfolgenden Umsetzungsschritte:
  • (i) Acylierung des besagten Racemats mit einem Acyliermittel unter dem Einfluß eines Enzyms mit einer stereoselektiven Veresterungsaktivität;
  • (ii) Trennung der nicht veresterten Verbindung von dem hergestellten Ester und Isolierung des gewünschten, im wesentlichen reinen Alkohol-Enantiomers der Formel I oder seines Esters;
  • (iii) Unterwerfung des hergestellten Esters einer Hydrolyse, so mit Umwandeln besagten Esters in das entsprechende Alkohol-Enantiomer, dadurch gekennzeichnet, daß eine Alkoholverbindung mit einer enantiomeren Reinheit (ee) von über 95% hergestellt wird durch
  • (iv) Umwandlung des unerwünschten Alkohol-Enantiomers in das Ausgangs-Alkohol-Racemat unter basischen Bedingungen, um seine Wiederverwendung zu erlauben.
  • Völlig entgegengesetzt zu den Erwartungen resultiert die obige basische Behandlung (Schritt iv) in Racemisierung des unerwünschten Alkohol-Enantiomers. Dieses Phänomen kann nicht erklärt werden, da das an das chirale Zentrum (C*) gebundene Proton überhaupt nicht sauer ist. Das so erhaltene Alkohol-Racemat kann als Ausgangsmaterial für die nächste Aufspaltungsreaktion wiederverwendet werden. Es wird offensichtlich sein, daß diese Erfindung aus der Enzym-katalysierten stereoselektiven Herstellung eines Alkohol-Enantiomers ein, sowohl nach wirtschaftlichen, als auch nach Umweltgesichtspunkten, ausführbares Verfahren macht.
  • Geeignete Acyliermittel für die obige Acylierungsreaktion sind Carbonsäureanhydride, wie hier später durch Beispiele erläutert werden wird, und Vinylester, wie Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylisobutyrat und ähnliche.
  • Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungssystem, enthaltend niedrige Mengen an Wasser oder wässerigem Puffer, durchgeführt.
  • Des Enzym wird am häufigsten als ein rohes Festpräparat verwendet, welches im Handel erhältlich ist, wodurch seine Rückgewinnung erleichtert wird. Das besagte Enzym kann jedoch ebenfalls in einem immobilisierten Zustand, z. B. kovalent an einen geeigneten Träger gebunden oder adsorbiert angewendet werden. Die nicht veresterte Verbindung kann von dem hergestellten Ester durch Verwendung unterschiedlicher Techniken, die für die Trennung von verwandten Verbindungen bekannt sind, wie Extraktion, Rekristallisation, präparative Säulenchromatographie usw., getrennt werden.
  • Ein im wesentlichen reines Alkohol-Enantiomer, wie oben erwähnt, wird als Alkoholverbindungen mit einer enantiomeren Reinheit (ee) von über 95% umfassend verstanden. Falls in dem enzymatischen Verfahren der Erfindung solch eine enantiomere Reinheit nicht erreicht wird, kann die enantiomere Reinheit im all gemeinen bis zu dem gewünschten Grad durch eine einfache Rekristallisationsprozedur verbessert werden. Folglich kann die Isolierung des gewünschten im wesentlichen reinen Alkohol-Enantiomers, wie hier vorher beschrieben, ebenfalls eine Rekristallisationsprozedur einschließen, um die enantiomere Reinheit zu verbessern und kleinere Unreinheiten zu entfernen.
  • Der entscheidende Reaktionsschritt, nämlich die Racemisierung des unerwünschten Alkohol-Enantiomers unter basischen Bedingungen, kann leicht sowohl unter aprotischen, als auch unter protischen Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid und ähnliche, gelöst in Wasser oder in wässerigen Lösungsgemischen, umfassend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Alkohole. Beispiele für in aprotischen Systemen zu verwendende Basen sind: (a) Hydride, z. B. Natriumhydrid, in aprotischen Lösungsmitteln wie DMSO; (b) Kaliumalkoxide, wie Kaliumtert.-butoxid und Kaliummethyl-2-butoxid, in aprotischen Lösungsmitteln wie Estern (z. B. THF); und (c) Alkyllithium-Verbindungen und Lithiumalkylamide, wie Methyllithium, die verschiedenen Butyllithium-Verbindungen und Lithiumdiisopropylamid, ebenfalls in aprotischen Lösungsmitteln, z. B. THF. Das Alkohol-Racemat kann nach Neutralisieren mit Säure mit guter Ausbeute wiedergewonnen werden, z. B. durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel aus der Wasserphase und ist dann, falls gewünscht nach Abdampfen den Lösungsmittels, bereit für Wiederverwendung.
  • Die Hydrolyse des hergestellten Esters, wie unter (iii) oben erwähnt, kann bequem unter sauren Bedingungen oder unter schwach basischen Bedingungen durchgeführt werden, um Racemisierung des herzustellenden Alkohol-Enantiomers zu vermeiden.
  • Als eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, kann jedoch die obige Hydrolyse des Esters und die Racemisierung des Alkohol-Enantiomers verbunden werden. Auf diese Weise können die obigen Reaktionsschritte (iii) und (iv) verbunden werden, so daß eine Reduktion mit einem Reaktionsschritt erhalten werden kann. Ausreichend starke basische Bedingungen, wie oben für die Racemisierungsreaktion definiert, werden benötigt, um beide Funktionen zur gleichen Zeit auszuführen, nämlich eine gleichzeitige Hydrolyse und Racemisierung.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise für die stereoselektive Herstellung von im wesentlichen reinem Alkohol-Enantiomer mit einer Benzodioxan-Struktur beabsichtigt, so von einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin Y' Wasserstoff oder ein Substituent, ausgewählt aus Chlor, Fluor und Methyl bedeutet; der NO&sub2;-Substituent an den Benzodioxan-Ring in der 5- oder 7-Position gebunden ist; und das C*-Atom entweder die R- oder S-Konfiguration aufweist;
  • durch Ausführen der aufeinanderfolgenden Reaktionsschritte, wie hier oben definiert.
  • Vorzugsweise wird das Enzym als ein Feststoff angewendet und kann daher leicht wiedergewonnen werden, um seine Wiederverwendung zu erlauben. Die Enzymwiedergewinnung wird bequem nach Reaktionsschritt (i) oben ausgeführt, also nachdem der Acylierungsschritt abgeschlossen worden ist, durch Verwenden eines zu diesem Zweck geeigneten Verfahrens, wie einer einfachen Filtration. Falls ein Enzym verwendet wird, welches an einen geeigneten Träger gebunden ist, wie Celite (siehe die obige Veröffentlichung von Bianchi et al.) oder Glasperlen, kann das Enzym ebenfalls durch eine einfache Filtration wiedergewonnen werden, falls gewünscht, gefolgt von Freiwaschen des Filtrats von Unreinheiten.
  • Die Verwendung von Carbonsäureanhydriden wird gegenüber der Anwendung von Vinylestern als Acyliermittel bevorzugt, weil Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Capronsäureanhydrid im allgemeinen eine bessere Leistung in Anwesenheit eines geeigneten Enzyms bringen. Um die Trennung der nicht veresterten Verbindung von dem hergestellten Ester zu erleichtern, werden cyclische Carbonsäureanhydride bevorzugt, insbesondere Bernsteinsäureanhydrid oder Glutarsäureanhydrid. Der auf diese Weise erhaltene, gebildete Monoester kann leicht von der nicht veresterten Verbindung durch Extraktion mit einer schwach alkalischen Lösung unter solchen Bedingungen, daß der Ester intakt bleibt, getrennt werden.
  • Geeignete Enzyme zum Ausführen einer stereoselektiven Veresterung sind Hydrolasen, wie sie natürlich auftreten und konstruierte Lipasen und Esterasen. Beispiele für geeignete Lipasen sind: Aspergillus niger, Candida cylindracea (z. B. Meito® MY 30 oder Amano® AY), Candida lipolytica, Chromobacterium viscosum, Geotrichum candidum, Humicola lanuginosa, Mucor miehei, Mucor javanicus (z. B. Amano® M), Schweine-Pankreaslipase, Penicillium cyclopium, Penicillium roqueforti, Pseudomonas cepacia (Amano® PS), Pseudomonas fluorescence (z. B. Amano® P), Rhizopus niveus (z. B. Amano® N), Rhizopus javanicus (z. B. Amano® F), Rhizopus arrhizus und Rhizopus delemar. Im Gegensatz zu dem, was in der Bianchi et al. Veröffentlichung vorgeschlagen wird, ist nun herausgefunden worden, das bestimmte Lipasen, insbesondere die Lipase Candida cylindracea, eine Präferenz für das S-Enantiomer aufweisen. Solche Lipasen sind daher in der Lage, das S-Enantiomer stereoselektiv zu verestern, woraus sich ergibt, daß das verbleibende R-Enantiomer mit einer hohen Ausbeute und stereochemischen Reinheit erhalten werden kann. Andere Lipasen, zum Beispiel Pseudomonas fluorescence und viele andere Lipasen bevorzugen die Umwandlung des R-Enantiomers und sind daher für die Isolierung des S-Enantiomers, mit gleich hoher Ausbeute und stereochemischer Reinheit, gut geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein im wesentlichen reines Alkohol-Enantiomer der hier oben dargestellten allgemeinen Formel I, worin X und die Substituenten Y die oben gegebenen Bedeutungen haben, der Substituent NO&sub2; an das bicyclische Ringsystem in der 5- oder 7-Position gebunden ist und das C*-Atom die R-Konfiguration aufweist.
  • Dieses Enantiomer kann bequem durch Verwenden des enzymatischen Verfahrens der Erfindung erhalten werden. Dieses Enantiomer kann als ein Schlüssel-Zwischenstoff beim Verfahren zum Herstellen bestimmter pharmakologisch wirksamer Piperazin-Derivate verwendet werden, wie hiernach erklärt werden wird.
  • In Drugs of the Future 1988, 13, 31-33, wird die Synthese von Flesinoxan-Hydrochlorid, einem starken oral-wirksamen 5-HT1A- Agonisten beschrieben. Das racemische Benzodioxan, das mit der obigen Formel II, worin Y' einen 7-Chlor-Substituenten darstellt übereinstimmt, wird zuerst mit Benzoylchlorid umgewandelt, um seine Alkoholfunktion zu schützen. Dann ergibt katalytische Hydrierung, gefolgt von einer Reaktion mit Bis(chlorethyl)amin eine racemische Piperazin-Verbindung. In dieser Phase wird die Aufspaltung des Piperazin-Racemats mit (+)-Camphersulfonsäure durchgeführt. Nach mehreren Rekristallisationen wird das optisch reine R-(+)-Enantiomer erhalten. Reaktion dieses Enantiomers mit N-(4-Fluorbenzoyl)aziridin, Entschützen der Hydroxy-Gruppe durch Verseifung des Benzoatesters und letztendlich Behandeln mit Salzsäure, erbringt das gewünschte, im wesentlichen reine (+)- Enantiomer, nämlich Flesinoxan.HCl. In der oben erwähnten kürzlichen Veröffentlichung durch Ennis et al. (Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6287-6290), wird die enzymatische Aufspaltung von Flesinoxan und seiner optischen Antipode, also eine Endzustands- Aufspaltung, beschrieben. Nach einem arbeitsaufwendigen enzymatischen Doppeldurchgangsverfahren konnte das gewünschte Flesinoxan in einer zufriedenstellenden enantiomeren Reinheit isoliert werden.
  • Aus dem obigen wird offensichtlich sein, daß die beschriebene Flesinoxan-Herstellung arbeitsaufwendig und teuer ist, insbesondere wegen der arbeitsaufwendigen Aufspaltung des Racemats in einem so fortgeschrittenen Stadium des mehrstufigen synthetischen Verfahrens. Es wird offensichtlich sein, daß unvermeidliche Verluste an aktivem Material während der Aufspaltung um so ungünstiger in einem fortgeschrittenen Stadium des synthetischen Verfahrens sind.
  • Es wurde nun herausgefunden, daß das im wesentlichen reine Alkohol-Enantiomer der allgemeinen Formel I bequem als Schlüssel-Zwischenstoff bei der Synthese von pharmakologisch wirksamen Piperazin-Derivaten verwendet werden kann, weil eine arbeitsaufwendige Aufspaltung des Racemats in einem fortgeschrittenen Stadium der mehrstufigen Synthese vermieden wird.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung eines im wesentlichen reinen Alkohol-Enantiomers der allgemeinen Formel I, hier vorher dargestellt, worin X und die Substituenten Y die oben angegebene Bedeutung haben, der NO&sub2;- Substituent an das bicyclische Ringsystem in der 5-Position gebunden ist und das C*-Atom die R-Konfiguration aufweist, für die Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Piperazin-Derivats durch Unterwerfen des besagten Enantiomers unter die folgende Reaktionsabfolge:
  • (i) Schützen der freien Hydroxy-Gruppe durch eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, während die absolute Konfiguration des C*- Atoms beibehalten wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • herzustellen, worin R&sub1; die Hydroxy-Schutzgruppe darstellt;
  • (ii) Reduktion des Nitro-Substituenten, um das besagte im wesentlichen reine Enantiomer der. Formel III in eine Amin-Verbindung der allgemeinen Formel
  • umzuwandeln, während die absolute Konfiguration des C*-Atoms beibehalten wird;
  • (iii) Umwandeln der oben erwähnten Amino-Verbindung der Formel IV in eine Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel
  • während die absolute Konfiguration des C*-Atoms beibehalten wird;
  • (iv) Derivatisieren besagter Piperazin-Verbindung der Formel V, während die absolute Konfiguration des C*-Atoms beibehalten wird, in ein Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel
  • worin A eine gerade oder verzweigte C&sub2;-C&sub4;-Alkylen-Gruppe darstellt und B eine Phenyl-Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, ausgewählt aus Thienyl, Pyranyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl und Pyrazinyl, welche Gruppen mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, verestertes Hydroxy und C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy substituiert werden können, durch Reagieren besagter Piperazin-Verbindung der Formel V entweder
  • (a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • L-A-NH-CO-B (VII)
  • worin L eine austretende Gruppe bedeutet, vorzugsweise ausgewählt aus Chlor, Mesilat und Tosilat oder
  • (b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • ein Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel VI herstellend, worin A Ethylen bedeutet; und letztendlich
  • (v) Entschützen besagter Verbindung der Formel VI, zum freien Alkohol-Enantiomer der allgemeinen Formel
  • worin das C*-Atom die R-Konfiguration aufweist.
  • Wie aus dem Obigen klar hervorgehen wird, können die obigen aufeinanderfolgenden Reaktionsschritte leicht unter Beibehaltung der absoluten Konfiguration des C*-Atoms ausgeführt werden, so daß die enantiomere Reinheit des End-Piperazin-Derivats nicht gefährdet wird.
  • Die freien Hydroxy-Gruppen können durch eine geeignete Ester- oder Etherfunktion geschützt (Reaktionsschritt i) werden. Beispiele für geeignete Hydroxy-Schutzgruppen sind: (Trihydrocarbyl)silyl, (Dihydrocarbyl)(hydrocarbyloxy)silyl, tert.(C&sub4;- C&sub1;&sub2;)Alkyl, (gegebenenfalls substituiertes) Phenoxy[(C&sub2;-C&sub8;)dialkyl]- ethyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy[(C&sub2;-C&sub8;)dialkyl]methyl, (Thio) acetat-konstituierende Gruppen wie Di- und Tetrahydropyran-2-yl und Di- und Tetrahydrofur-2-yl und Ester-konstituierende Gruppen, hergeleitet aus mono-, di- oder tri-substituierter Essigsäure, worin die Substituenten vorzugsweise ausgewählt werden aus (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)Alkyl und gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit ein oder mehr Methyl-substituierter Cyclohexancarbonsäure oder Adamantancarbonsäure. Der obige Begriff Hydrocarbyl schließt (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, (C&sub2;- C&sub8;)Alkinyl, Phenyl und Phenyl, substituiert mit ein oder mehreren Substituenten ein. Geeignete Substituenten für die obigen Phenyl- und Phenoxy-Gruppen sind: Hydroxy, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Nitro, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Halogen, Cyano, Alkyl, deren Alkyl-Substituenten 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen und (C&sub5;-C&sub1;&sub2;) Cycloalkyl.
  • Die Reduktion der Nitro-Gruppe zur Amino-Gruppe (Schritt ii) kann bequemerweise mit Wasserstoff unter dem Einfluß eines geeigneten Metallkatalysators, z. B. Pd/C, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, durchgeführt werden.
  • Die Umwandlung von der Aminoverbindung in die Piperazinverbindung (Schritt iii) kann leicht, zum Beispiel mit der Hilfe von bis(2-Chlorethyl)amin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, Chlorbenzol und ähnlichem, durchgeführt werden.
  • Der oben unter (iv) definierte Reaktionsschritt wird vorzugsweise wie in Europäischer Patentspezifikation 138280 beschrieben ausgeführt, nämlich in einem inerten organischen Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel und unter den in besagter Patentspezifikation beschriebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die abschließende Entschützung der Hydroxy-Gruppe kann mit geeigneten Wirkstoffen für die Ester- oder Ether-Spaltung durchgeführt werden. Ester können bequem unter schwach alkalischen oder unter sauren Bedingungen unter Umwandlung der absoluten Konfiguration des C*-Atoms hydrolysiert werden. Die Ether-Spaltung wird vorzugsweise mit Hilfe starker Säuren in organischen Lösungsmitteln durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neuartige Zwi schenstoffe in der obigen Reaktionsabfolge, nämlich ein im wesentlichen reines Enantiomer der allgemeinen Formel III und IV, hier oben dargestellt, worin X und die Substituenten Y die oben gegebene Bedeutung haben und die Konfiguration des C*-Atoms mit der R-Konfiguration des C*-Atoms der oben erwähnten Verbindung der Formel I übereinstimmt.
  • Die Erfindung betrifft letztendlich ein Verfahren zum Herstellen eines im wesentlichen reinen Piperazin-Derivat-Enantiomers der allgemeinen, oben dargestellten Formel IX, durch zuerst Herstellen des im wesentlichen reinen Alkohol-Enantiomers der hier vorher dargestellten allgemeinen Formel I, worin das C*- Atom die R-Konfiguration aufweist, aus seinem entsprechenden Alkohol-Racemat durch Ausführen der aufeinanderfolgenden Reaktionsschritte, wie hier oben definiert, gefolgt von Umwandlung der besagten Verbindung der Formel I in das gewünschte Piperazin-Derivat durch die Reaktionsabfolge wie oben definiert.
  • Die Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die folgenden besonderen Beispiele detaillierter beschrieben werden.
    • Beispiel I
  • Eine Lösung aus 125 mM (±)-2,3-Dihydro-5-nitro-7-chlor-1,4- benzodioxan-2-methanol (BDA), 250 mM Propionsäureanhydrid und 0,2% (w/v) Lipase Pseudomonas fluorescens (Amano® P) in TBME (tert-Butyl-methylether)/Hexan/Wasser (50/50/0,1 v/v/v) wird bei 37ºC unter Rühren inkubiert. Nach 80% Umwandlung (Veresterung des Alkohols) wird die Reaktion durch Abfiltrieren des Enzyms gestoppt. Der hergestellte Ester und verbleibende Alkohol werden an einer Zorbax® C-8-Säule getrennt. Der enantiomere Überschuß des verbleibenden Alkohols wird unter Verwendung einer chiralen α-Glycoprotein(AGP)-Säule analysiert. Der enantiomere Überschuß des verbleibenden Alkohols und hergestellten Esters wird ebenfalls durch ¹H-NMR ohne Trennung unter Verwendung von (+)- oder (-)-Trifluormethyl-9-anthracenmethanol als chirales Aufspaltungsmittel bestimmt. Der verbleibende Alkohol enthält den S- (-)-Alkohol mit einem enantiomeren Überschuß von 97,5%.
    • Beispiel II
  • In einer wie in Beispiel I beschriebenen entsprechenden Weise wird die Veresterung mit 0,2% (w/v) Lipase Candida cylindracea (Meito® MY) ausgeführt. Nach Umwandlung von 69% Alkohol wird die Reaktion gestoppt. Der verbleibende Alkohol enthält R- (+)-Alkohol mit einem enantiomeren Überschuß von 97,5%. Der R- (+)-Alkohol wird durch sein ¹H-NMR-Spektrum; wie in Beispiel I beschrieben, charakterisiert. Die spezifische Rotation von R- (+)-BDA in Acetonitril wird bestimmt: [α]D²&sup5; = + 181,1º.
  • In einer entsprechenden Weise werden R-(+)-2,3-Dihydro-5- nitro-7-methyl-1,4-benzodioxan-2-methanol und R-(+)-2,3-Dihydro- 5-nitro-1,4-benzodioxan-2-methanol mit gleich hohen enantiomeren Überschüssen hergestellt.
    • Beispiel III
  • Eine Lösung aus 250 mM (±)-BDA, 500 mM Buttersäureanhydrid und 0,5% (w/v) Lipase Candida cylindracea (Meito® MY) in Hexan/Ethylacetat/Wasser (50/50/0,2 v/v/v) wird bei 25ºC unter Rühren inkubiert. Nach Umwandlung von 65% Alkohol wird die Reaktion gestoppt. Der verbleibende Alkohol enthält R-(+)-Alkohol mit einem enantiomeren Überschuß von 97,5%.
    • Beispiel IV
  • In einer wie in Beispiel III beschriebenen entsprechenden Weise werden 250 mM (±)-BDA mit 500 mM Isobuttersäure- resp. Capronsäureanhydrid inkubiert. Nach Umwandlung von 63 resp. 65% Alkohol wird die Reaktion gestoppt. Der verbleibende Alkohol enthält den R-(+)-Alkohol, in beiden Fällen mit einem enantiomeren Überschuß von 97,5%.
    • Beispiel V
  • Eine Lösung aus 350 mM (±)-BDA, 600 mM Bernsteinsäureanhydrid und 2,4% (w/v) Lipase Candida cylindracea (Meito® MY) in TBME/Acetonitril/Wasser (90/10/0,6 v/v/v) wird bei Raumtemperatur unter Rühren inkubiert. Nach Umwandlung von 70% Alkohol wird die Reaktion durch Filtration gestoppt. Der verbleibende Alkohol enthält das R-(+)-Enantiomer mit einem enantiomeren Überschuß von 98%. Beispiel VI Enantioselektive Veresterung Reaktionsgleichung:
  • Eine Lösung aus 15,2 kg (±)-BDA, 7,6 kg Bernsteinsäureanhy drid und 3,7 kg Lipase Candida cylindracea (Meito® MY) in einem Gemisch aus 200 l tert-Butyl-methylether (MTBE), 17,5 l Acetonitril und 925 ml Wasser wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur in einem Reaktionsgefäß inkubiert. Nachdem eine Umwandlung von 60-63% (HPLC, etwa 20 Std.) erreicht worden ist, wird die Reaktion durch Abfiltrieren des Enzyms gestoppt. Das Enzym wird zweimal mit 10 l MTBE gewaschen und die organische Schicht wird aufeinanderfolgend mit 90 l und 30 l wässerigem Carbonat (150 g Na&sub2;CO&sub3; in 1 l Wasser) gewaschen. Die Carbonatlösung wird zweimal mit 10 l MTBE extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Schichten aufeinanderfolgend mit 30 l Wasser, mit verdünnter Salzsäure, erhalten durch Lösen von 40 ml 36% HCl in 15 l Wasser, und mit 10 l Wasser gewaschen. Das MTBE wird in vacuo bei 60ºC abdestilliert. Der kristalline Rückstand (4,6 kg) wird in 15 l 96% EtOH bei 60ºC gelöst; zu dieser Lösung werden 10 l n-Hexan unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 10ºC gekühlt und nach 2 bis 10 Std. Rühren wird das kristalline Material entfernt, aufeinanderfolgend mit 10 l EtOH/Hexan (15/35 v/v) und mit 5 l n-Hexan gewaschen und getrocknet. Das kristalline Material ist das reine (ee 98%) (+)-Enantiomer, nämlich R- (+)-2,3-Dihydro-5-nitro-7-chlor-1,4-benzodioxan-2-methanol [R- (+)-BDA]; Ausbeute etwa 4 kg.
  • Schmelzpunkt 116, 0ºC; [α]D²&sup5; = + 194, 8º (c = 4,5; CH&sub3;OH). Beispiel VII Verseifung des hergestellten S-(-)-BDA-Esters. Reaktionsgleichung:
  • Zu den vereinigten wässerigen Schichten aus dem Versuch von Beispiel VI werden 15 l 50% NaOH bei etwa 23ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 15 Std. bei 23ºC gerührt und dann auf 5ºC gekühlt. Nach Aufpfropfen wird das Gemisch für 3 Std. bei 5ºC gerührt. Das kristalline Material wird entfernt, mit 60 1 Wasser gewaschen und getrocknet. Der sich ergebende Alkohol mit einem Überschuß des S-(-)-BDA-Enantiomers wird mit einer Ausbeute von etwa 10 kg erhalten. Beispiel VIII Racemisierung des S-(-)-BDA-Enantiomers. Reaktionsgleichung:
  • S-(-)-BDA, erhalten gemäß Beispiel VII in einer Menge von 1 kg wird in 6 l n-Propanol unter Stickstoff und Rückfluß gelöst. Zu dieser Lösung werden 235 ml 2 N wässeriges NaOH in etwa 15 Min. zugegeben. Die Lösung darf für 1,5 Std. unter Rückfluß kochen. Nach Kühlen auf etwa 40ºC werden 47 ml konz. HCl-Lösung zugegeben (bis pH = 3). Das Propanol wird in vacuo bei etwa 60ºC abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 4 l n-Hexan zugegeben und die Lösung wird unter Kühlen auf 20ºC und langsamem Rühren aufgepfropft. Nach Rühren für zwei Stunden bei 20ºC und über Nacht bei 0ºC wird das kristalline Material entfernt und zweimal mit 0,5 l n-Hexan gewaschen. Das kristalline Material wird dann mit 7,5 l Wasser bei etwa 70ºC für 1 Std. gerührt. Nach Kühlen auf 20ºC, Zugeben von 350 ml n-Hexan und Rühren für eine weitere Stunde wird das kristalline Material abfiltriert und zweimal mit 0,5 l n-Hexan gewaschen. Nach Trocknen wird das gewünschte racemische BDA mit einer Ausbeute von 850 g erhalten; Gehalt 95%; ee = 0. Schmelzpunkt 108,2ºC.
  • Die Racemisierung schreitet gleich erfolgreich mit Hilfe von Lithiumdiisopropylamid als Base in THF als Lösungsmittel fort: Reaktionstemperatur 40ºC; vollständige Racemisierung nach 5,5 Stunden.
    • Beispiel IX Verseifung und gleichzeitige Racemisierung des S-(-)-BDA-Esters.
  • Zu einer Teilmenge, welche 43,5 g (126 mmol) S-(-)-BDA- Ester, 620 ml wässeriges Carbonat (150 g Na&sub2;CO&sub3; in 1 l Wasser), 150 ml Wasser und 59 ml Acetonitril erhielt, von der wie in Beispiel VI erhaltenen basischen Wasserschicht werden 250 ml Ethanol und 50 ml 50% w/v wässerige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß für 16 Std. gerührt. Nach Abkühlen auf 40ºC werden 160 ml 12 n wässerige Salzsäurelösung vorsichtig zugegeben (pH ist etwa 5). Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, wonach der Feststoff entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. 23,8 g hellbraunes (±)-BDA mit einem enantiomeren Überschuß von 0 wird erhalten. Beispiel X Herstellung von Flesinoxan aus R-(+)-BDA. Reaktionsgleichungen:
  • (a). Benzoylierung von R-(+)-BDA (1) mit Benzoylchlorid in Methylenchlorid als Lösungsmittel, um Verbindung (2) herzustellen. Zu einer Lösung aus 20 g (0,081 mol) von Verbindung (1) in 250 ml Dichlormethan und 12 ml Triethylamin werden tropfenweise 10,1 ml (0,086 mol) Benzoylchlorid zugegeben; Temp. 25ºC. Nach Zugabe von 10 ml Wasser und Rühren für 10 Min. werden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen und die verbundenen Wasserschichten werden mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden verbunden und bei 100 mbar und 30ºC eingedampft. Nach Zugabe von 100 ml Toluol wird das Produkt zu Trockenheit eingedampft (10 mbar, 50ºC).
  • Die gewünschte Verbindung (2) wird mit einer Ausbeute von 97,3%; Reinheit 97,5% erhalten. TLC (Eluent: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH = 94/5/1): Rf = 0,71.
  • (b). Reduktion der Nitro-Verbindung (2) zu der entsprechenden Amino-Verbindung (3) mit Wasserstoff in Anwesenheit einer kata lytischen Menge an Pd/C; EtOH als Lösungsmittel.
  • Zu einer Lösung aus 6,0 g (16,7 mmol) von Verbindung (2) in 120 ml Ethanol und 40 ml Ethylacetat werden 1,50 g Pd/C Präparat (39,1% Pd/C 10% und 60,9% Wasser) zugegeben. Nach Rühren für 5 Min. werden 10,8 g (10 eq) Ammoniumformiat zugegeben und das Gemisch wird zunächst 1 Std. bei Umgebungstemperatur und dann 2 Std. bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20-25ºC gekühlt und das Pd/C wird abfiltriert und mit 50 ml Ethanol gewaschen. Das Ethanol wird bei 100 mbar und 50ºC abgedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Ethylacetat und 15 ml 2 N wässeriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach Trennen der Schichten wird die Wasserschicht zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen und bei 100 mbar und 50ºC zu Trockenheit reduziert. Nach Trocknen in vacuo bei 50ºC wird das gewünschte Produkt (3) mit einer Reinheit von 96,0% mit einer Ausbeute von 97,0% erhalten.
  • TLC (siehe oben): Rf = 0,67. Schmelzpunkt des HCl-Salzes:
  • 218-233ºC. [α]D²&sup5; = +65,1º (c = 3,38; CH&sub3;OH).
  • (c). Umwandlung der Amino-Verbindung (3) in die entsprechende Piperazin-Verbindung (4) mit Bis(2-chlorethyl)amin.HCl in Xylol als Lösungsmittel.
  • Zu einer Lösung aus 4,40 g (14,8 mmol) von Verbindung (3) in 50 ml Xylol werden 2,8 g (14,8 mmol) Bis(2-chlorethyl)- amin.HCl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf 35ºC werden 1,36 ml 50% wässerige NaOH-Lösung in 25 ml 5% wässeriger NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 35ºC für 3 Std. gerührt, wonach 10 ml 2 N wässerige NaOH-Lösung und 20 ml Wasser zugegeben werden. Nach Rühren bei 35ºC für 10 Min wird das Reaktionsgemisch auf 20-25ºC gekühlt und die Schichten werden getrennt. Die Xylol-Schicht wird dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird zu Trockenheit reduziert (100% Ethanol als Schleppmittel) bei 10 mbar und 50ºC. Das gewünschte Produkt (4) mit einer Reinheit von 85,5% wird mit einer Ausbeute von 82,3% erhalten.
  • TLC (siehe oben): Rf = 0,07. Schmelzpunkt des HCl-Salzes:
  • 183-186ºC. [α]D²&sup5; = +63,66º (c = 1,67; CH&sub3;OH).
  • (d). Reaktion der Piperazin-Verbindung (4) mit 4-Fluorbenzoylaziridin, um Verbindung (S) herzustellen.
  • p-Fluorbenzoylaziridin (53,8 g; 325 mmol) und 200 ml Toluol werden zu 100,7 g (284 mmol) von Verbindung (4) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck bei 80ºC gehalten (Rotordampf); 150 ml werden abgedampft. Nach Zugabe von 100 ml Toluol wird das Reaktionsgemisch für weitere 2 Stunden wie oben beschrieben behandelt. Nach Eindampfen zu Trockenheit wird Methanol zu dem Rückstand zugegeben und das Produkt darf sich bei 5ºC kristallisieren. Das Produkt wird entfernt, mit Methanol (200 ml) und Hexan (400 ml) aufeinanderfolgend gewaschen und getrocknet. Die gewünschte Verbindung 5 mit einer Reinheit von 82% wird mit einer Ausbeute von 105 g (71%) erhalten. Aufarbeiten der Mutter-Flüssigkeit ergibt eine zusätzliche Menge des gewünschten Produkts.
  • TLC (siehe oben): Rf = 0,59. Schmelzpunkt: 126-127ºC [α]D²&sup5; = +56º (c = 4,32; CH&sub3;OH).
  • (e). Verseifung des Esters (5) mit KOH in EtOH, gefolgt von Säuerung mit HCl in EtOH, um Flesinoxan (6) herzustellen.
  • Zu einer Suspension aus 104 g (0,2 mol) von Verbindung (5) in 1500 ml 96% Ethanol wird eine Lösung aus 14 g (0,25 mol) KOH in 10 ml Wasser zugegeben. Nach Rühren bei 20-25ºC für 3,5 Stunden wird das Ethanol bei 100 mbar und 50ºC abgedampft. Wasser (500 ml) und Dichlormethan (200 ml) werden zu dem Rückstand zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 5 Min. gerührt. Nach Trennung der Schichten wird die Wasserschicht mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird die organische Schicht auf ein Rückstandsvolumen von etwa 200 ml eingedampft. Zu diesem Rückstand werden 300 ml Ethylacetat zugegeben und 100 ml Flüssigkeit werden abgedampft. Nach Zugabe von 100 ml n-Hexan darf sich das Produkt über Nacht bei 5ºC kristallisieren. Das kristalline Produkt wird filtriert, nacheinander mit 30 ml kaltem Ethylacetat und 200 ml n-Hexan gewaschen und bei 30ºC getrocknet. Flesinoxan (Reinheit 78%) wird mit einer Ausbeute von 73 g erhalten.
  • TLC (siehe oben): Rf = 0,67. Schmelzpunkt: 183-185ºC.
  • [α]D²&sup0; = +27,8º (c = 2,49; CH&sub3;OH).
    • Beispiel XI
  • Eine Lösung aus 0,2 M 5-Chlor-2,3-dihydro-7-nitro-1,4-benzodioxin-2-methanol, 0,34 M Bernsteinsäureanhydrid und 2% (w/v) Lipase Candida cylindracea (Meito MY) in TBME/Acetonitril/Wasser (90/10/0,3 v/v/v) wird bei Raumtemperatur unter Rühren inkubiert. Nach Umwandlung von 41% Alkohol (bestimmt durch die Verwendung einer Zorbax C-8-Säule) wird die Reaktion durch Filtration gestoppt. Der verbleibende Alkohol enthält das (+ )-Enantiomer mit einem enantiomeren Überschuß von 38% (bestimmt durch Verwendung einer Chiracel®-OD-Säule). Beispiel XII Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihydro-8-nitro-1,4-benzoxazin- 3-methanol. Reaktionsschema:
  • (α) Zu einer Suspension aus 18,5 g (91 mmol) Verbindung (7) in 50 ml Toluol werden 30 ml (314 mmol) Essigsäureanhydrid unter Rühren zugegeben.
  • Nach 4 Std. Erhitzen bei 100ºC werden weitere 10 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Erhitzen wird für weitere 2 Std. fortgesetzt. Nach Entfernen des Heizbads werden etwa 25 ml Ethanol vorsichtig zugegeben. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser aufgearbeitet. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Zu 18,23 g des hellbraunen Feststoffs werden 75 ml Ethanol und 80 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die dunkelrote Suspension wird während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC werden 90 ml 2n wässerige Salzsäurelösung zugegeben. Der Feststoff wird entfernt und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei Raumtemperatur und normalem Druck werden 16,5 g oranges Pulver (8) erhalten.
  • TLC (Eluent: Ethylacetat/petr. Ether 40-65ºC c = 50/50): Rf = 0,3. Schmelzpunkt: 156-160ºC.
  • (b) Zu einer Lösung aus 8 g (34,5 mmol) von Verbindung (8) in einem Gemisch aus 80 ml Toluol und 80 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon werden 5,6 g (40 mmol) pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflußtemperatur während einer Stunde gerührt und Wasser wird mittels eines Dean-Stark-Apparats entfernt. Toluol wird bei atmosphärischem Druck abdestilliert. Nach Abkühlen auf 100ºC werden 9,3 g (41 mmol) Glycidyltosylat zugegeben. Nach Rühren bei 120ºC während 4,5 Stunden wird die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und mit einer 2n wässerigen Salzsäurelösung auf einen pH 5 gebracht. Die Wasserschicht wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Magnesiumsulfats und Abdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum werden 10,86 g dunkelbraunes Öl erhalten. Reinigung durch Mitteldruck-Chromatographie (Eluent: Ethylacetat/petr. Ether 40-65ºC = 25/75) ergibt 4,18 g von Verbindung (9) als rote Platten.
  • Schmelzpunkt: 76-84ºC.
  • TLC (siehe oben): Rf = 0,15.
  • (c) Zu einer Suspension aus 3 g (10 mmol) Verbindung (9) in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 30 ml Wasser werden 1,44 g pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Std. wird das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit Wasser und zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat aufgearbeitet. Die vereinigten organischen Schichten werden dreimal mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Magnesiumsulfats und Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum werden 2,53 g Verbindung (10) (NMR) als oranger Feststoff erhalten.
  • TLC (Ethylacetat/Petrolether 40-65ºC = 75/25): Rf = 0,3.
  • ¹H-NMR: δ (ppm) 6,99 (d, 1H, arom); 6,90 (s, 1H, NH); 6,88 (d, 1H, arom); 5,02 (t, 1H, CH&sub2;OH); 4,19 (dd, 1H, OCH&sub2;CH); 4,11 (dd, 1H, OCH&sub2;CH); 3,40/3,50 (Cluster, 3H, CHCH&sub2;OH)
    • Beispiel XIII
  • Eine Lösung aus 0,35 M 6-Chlor-2,3-dihydro-8-nitro-1,4-benzoxazin-3-methanol, 0,6 M Bernsteinsäureanhydrid und 3, 3% (w/v) Lipase Candida cylindracea (Meito® MY) in TBME/Acetonitril/Was ser (90/10/0,6 v/v/v) wird bei Raumtemperatur unter Rühren inkubiert. Nach Umwandlung von 47% Alkohol (bestimmt durch die Verwendung einer Zorbax C-8-Säule) wird die Reaktion durch Filtration gestoppt. Der verbleibende Alkohol enthält das (+ )-Enantiomer mit einem enantiomeren Überschuß von 39% (bestimmt durch Verwendung einer Chiracel®-OD-Säule).
    • Beispiel XIV
  • Eine Lösung aus 0,13 M 2,3-Dihydro-7-nitro-1,4-benzodioxin- 2-methanol, 0,24 M Buttersäureanhydrid und 25% (w/v) Lipase in Diisopropylether/Acetonitril/Wasser (50/50/0,5 v/v/v) wird bei Raumtemperatur unter Rühren inkubiert. Nach Umwandlung von 64% Alkohol wird die Reaktion durch Filtration gestoppt. Der verbleibende Alkohol enthält das (+)-Enantiomer mit einem enantiomeren Überschuß von 42,4%.
    • Beispiel XV Racemisierung von (+)-2,3-Dihydro-7-nitro-1,4-benzodioxin-2- methanol.
  • Zu einer Lösung aus 0,1 g (47 mmol) (+ )-2,3-Dihydro-7-nitro-1,4-benzodioxin-2-methanol ([α]D²&sup0; = +65,5 (c = 0,58, 96% Ethanol)) in 15 ml Ethanol werden 0,2 ml (40 mmol) einer 2n wässerigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach Kochen unter Rückfluß während 125 Std. wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird auf Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Magnesiumsulfats und Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum werden 0,1 g hellbrauner Feststoff erhalten. Die spezifische Rotation (siehe oben) ist 0. Analyse des enantiomeren Überschusses durch Verwenden einer chiralen α-Glycoprotein(AGP)-Säule ergibt einen ee = 0.
  • Verwenden von n-Propanol als Lösungsmittel ergibt eine 30-stündige Reaktionszeit.
    • Beispiel XVI Racemisierung von (+ )-5-Chlor-2,3-dihydro-7-nitro-1,4-benzodioxin-2-methanol.
  • Zu einer Lösung aus 0,85 g (3,46 mmol) (+)-5-Chlor-2,3- dihydro-7-nitro-1,4-benzodioxin-2-methanol ([α]D²&sup0; = + 55 (c = 0,4, Ethanol)) in 80 ml Ethanol werden 15 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach Kochen unter Rückfluß für 16 Std. wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wie in Beispiel XV beschrieben aufgearbeitet. Die spezifische Rotation (siehe oben) des erhaltenes Feststoffs ist 0. Chirale Analyse an einer Chiracel-OD-Säule zeigt einen ee = 0.
    • Beispiel XVII Racemisierung von (+ )-6-Chlor-2,3-dihydro-8-nitro-1,4-benzoxazin-3-methanol.
  • Zu einer Lösung aus 2 g (8,18 mmol) (+ )-6-Chlor-2,3-dihydro-8-nitro-1,4-benzoxazin-3-methanol [α]D²&sup0; = + 14 (c = 0,71, 96% Ethanol)) in 50 ml Ethanol wird eine 2n wässerigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach 3 Std. Kochen unter Rückfluß wird eine weitere Teilmenge von 1 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach Kochen unter Rückfluß für 32 Std. wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Kochsalzlösung verdünnt. Die Wasserschicht wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die verbundenen organischen Schichten werden zweimal mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Magnesiumsulfats und Abdampfen des Lösungsmittels in Vakuum werden 1,83 g orange-brauner Feststoff erhalten. Die spezifische Rotation ist 0 und chirale Analyse an einer Chiracel-OD-Säule zeigte einen ee = 0.
    • Beispiel XVIII Racemisierung mit Hilfe von Natriumhydrid.
  • Zu einem Gemisch aus 0,2 g (0,8 mmol) R-(+)-BDA und 0,01 g (0,5 Äquivalent) von einer 60% Natriumhydridsuspension in Mineralöl werden 5 ml DMF zugegeben. Nach Beendigung von Gasentwicklung wird die orange Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Die Racemisierung war innerhalb von 0,75 Std. vollendet, wie mit Hilfe einer Chiracel-OD-Säule analysiert. In THF als Lösungsmittel schreitet die Reaktion gleichermaßen erfolgreich voran.

Claims (8)

1. Ein enzymatisches Verfahren zur stereoselektiven Herstellung eines heterobicyclischen Alkohol-Enantiomers der allgemeinen Formel
worin X bedeutet O, S, NH, N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl oder CH&sub2;; Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;- C&sub4;-Halogenalkyl, Nitro und Cyano bedeuten; der NO&sub2;- Substituent an das bicyclische Ringsystem in der 5- oder 7- Position gebunden ist; und das C*-Atom entweder die R- oder S-Konfiguration aufweist;
aus seinem entsprechenden Alkohol-Racemat durch die folgenden aufeinanderfolgenden Umsetzungsschritte:
(i) Acylierung des besagten Racemat mit einem Acyliermittel unter dem Einfluß eines Enzyms mit einer stereoselektiven Veresterungsaktivität;
(ii) Trennung der nicht veresterten Verbindung von dem hergestellten Ester und Isolierung des gewünschten, im wesentlichen reinen Alkohol-Enantiomers der Formel I oder seines Esters;
(iii) Unterwerfung des hergestellten Esters unter eine Hydrolyse, somit Umwandeln besagten Esters in das entsprechende Alkohol-Enantiomer, dadurch gekennzeichnet, daß eine enantiomere Reinheit (ee) von über 95% hergestellt wird durch
(iv) Umwandlung des unerwünschten Alkohol-Enantiomers in das Ausgangs-Alkohol-Racemat unter basischen Bedingungen, um seine Wiederverwendung zu erlauben.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Umsetzungsschritte (iii) und (iv) durch Verwenden ausreichend starker basischer Bedingungen kombiniert werden, um die gleichzeitige Hydrolyse des Esters und Racemisierung des Alkohol- Enantiomers auszuführen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Y' Wasserstoff oder ein Substituent, ausgewählt aus Chloro, Fluoro und Methyl bedeutet; der NO&sub2;-Substituent an das bicyclische Ringsystem in der 5- oder 7-Position gebunden ist; und das C*-Atom entweder die R- oder S- Konfiguration aufweist;
mit einer enantiomeren Reinheit (ee) von über 95% durch die aufeinanderfolgenden Umsetzungsschritte, wie in Anspruch 1 definiert, hergestellt wird.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei nach Umsetzungsschritt (i) das Enzym durch Verwenden eines für diesen Zweck geeigneten Verfahrens wiedergewonnen wird.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Carbonsäureanhydrid als Acyliermittel verwendet wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Bernsteinsäureanhydrid oder Glutarsäureanhydrid als Acyliermittel verwendet wird.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lipase oder Esterase mit einer stereoselektiven Veresterungsaktivität als Enzym verwendet wird.
8. Verfahren zum Herstellen eines Piperazin-Derivats mit einer enantiomeren Reinheit (ee) von über 95%, der allgemeinen Formel IX,
worin X und die Substituenten Y die in Anspruch 1 gegebenen Be deutungen haben, worin A eine gerade oder verzweigte C&sub2;-C&sub4;- Alkylengruppe bedeutet und B eine Phenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyranyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl und Pyrazinyl bedeutet, welche Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, verestertes Hydroxy und C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy substituiert sein können, und das C*- Atom die R-Konfiguration aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) ein Alkohol-Enantiomer mit einer enantiomeren Reinheit (ee) von über 95%, der allgemeinen Formel 1, dargestellt in Anspruch 1, worin das C*-Atom die R-Konfiguration aufweist, aus seinem entsprechenden Alkohol-Racemat hergestellt wird, durch Ausführen der aufeinanderfolgenden Umsetzungsschritte, wie in Anspruch 1 definiert;
(b) daraufhin die freie Hydroxygruppe des so erhaltenen Alkohol-Enantiomers durch eine Hydroxy-Schutzgruppe unter Beibehaltung der absoluten Konfiguration des C*-Atoms geschützt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III herzustellen,
(c) daraufhin das so erhaltene Enantiomer in eine Amino- Verbindung der allgemeinen Formel IV
durch Reduktion des Nitro-Substituenten unter Beibehaltung der absoluten Konfiguration des C*-Atoms umgewandelt wird;
(d) daraufhin besagte, so erhaltene Amino-Verbindung in eine Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel V,
unter Beibehaltung der absoluten Konfiguration des C*-Atoms umgewandelt wird;
(e) daraufhin besagte Piperazin-Verbindung unter Beibehaltung der absoluten Konfiguration derivatisiert wird, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder VIII,
L-A-NH-CO-B (VII)
worin L austretende Gruppe bedeutet, vorzugsweise ausgewählt aus Chlor, Mesilat und Tosilat, und A und H die zuvor erwähnten Bedeutungen haben, um einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
herzustellen,
(f) schließlich besagte Verbindung der Formel VI zu dem freien Alkohol-Enantiomer der allgemeinen Formel IX unter Beibehaltung der R-Konfiguration des C*-Atoms entschützt wird.
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