DE69033442T2 - Optisch aktive Verbindungen mit mehreren chiralen Zentren und ihre Herstellung - Google Patents
Optisch aktive Verbindungen mit mehreren chiralen Zentren und ihre HerstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf optisch aktive Verbindungen mit mehreren chiralen Zentren und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sie sich auf optisch aktivem 2-substituiertem-3-substituiertem Carbonsäureester und einem optisch aktivem 2,6-cis-2,5.6-substituiertem-1,3-Dioxan-4-on und Verfahren zu deren Herstellung.
- Optisch aktive Verbindungen, insbesondere optisch aktive 2-substituierte-3- Hydroxycarbonsäureester und ihre Ester werden geeignet als Arzneimittel, Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen zum Herstellen von biologisch aktiven Verbindungen wie Arzneimitteln, Agrochemikalien und dergleichen und funktionellen Materialien angesehen.
- Jedoch haben derartige optisch aktive Verbindungen zwei chirale Zentren, welche zu dem Vorhandensein von vier Stereoisomeren führen, und deshalb ist es zum Ausüben ausreichender biologischer Aktivitäten oder ausreichender Funktionen notwendig, daß nur ein Stereoisomer in einer großen Menge vorhanden ist.
- Folglich ist es ein großes Problem, wie wirksam die vier Stereoisomeren voneinander zu trennen sind.
- Um optisch aktive Verbindungen herzustellen, wird beispielsweise eine asymmetrische Synthese durchgeführt; durch gebräuchliche chemische Synthese erzeugte racemische Verbindungen werden optischer Trennung ausgesetzt: oder eine optisch aktive Verbindung wird in eine andere gewünschte optisch aktive Verbindung durch ein stereochemisches Verfahren umgewandelt.
- Insbesondere kann optisch aktives Methyl-2-methyl-3-hydroxybutanoat hergestellt werden, indem zuerst das Salz gebildet wird, und es anschließend gemäß Umkristallisation getrennt wird [A. Tai und M. Imaida. Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 1114 (1978)] oder Ethyl (2R,3R)-2-propyl-3-hydroxypentanoat kann durch Alkylierung mit Lithiumdiisopropylamid (hiernach als "LDA" bezeichnet) hergestellt werden [G. Frater, Helv. Chim. Acta, 62. 2829 (1979)].
- Es ist schwierig, das zuvor genannte Verfahren in einem industriellen Maßstab durchzuführen, wo das Salz zuerst hergestellt wird, gefolgt von Umkristallisation, und darüberhinaus nur eine begrenzte Anzahl von Verbindungen durch Umkristallisation getrennt werden kann. Die Alkylierung mit LDA benötigt eine Reaktionsbedingung von extrem niedrigen Temperaturen (-78ºC bis -50ºC) und zusätzlich einen optisch aktiven 3-Hydroxycarbonsäureester als ein Ausgangsmaterial. Darüberhinaus kann bei der zuvor genannten Reaktion nur die Anti-Form erhalten werden, und die Selektivität beträgt nicht 100%, sondern Anti- Form: syn-Form = 94 : 6.
- Einige 1,3-Dioxan-4-on Verbindungen sind schon hergestellt worden, und die cis/trans Selektivität wird zum Untersuchen der Synthese von optisch aktiven sekundären Alkoholen und dergleichen verwendet [S. L. Schreiber et al., Tetrahedron Lett., 27, 2945 (1986); D. Seebach et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 178 (1986)].
- Jedoch wird wenig Forschung im Hinblick auf optisch aktive Verbindungen mit einem Substituenten an der 5-Position betrieben. Es gibt nur eine Forschung die, das nicht substituierte Kohlenstoffatom an der 5-Position unter Verwenden von LDA alkyliert [D. Seebach, Helv. Chim. Acta, 69. 1147 (1986)], aber LDA hat die zuvor genannten Nachteile, LDA sollte in einer Reaktion bei extrem niedrigen Temperaturen wie beispielsweise -75ºC verwendet werden, und nur ein Enantiomer kann erhalten werden.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neue optisch aktive Verbindung mit mehreren chiralen Zentren zu liefern, insbesondere eine neue optisch aktive 1,3-Dioxan-4-on Verbindung, welche eien Zwischenverbindung zum Herstellen optisch aktiver 2-substituierter-3-substituierter Carbonsäureester und optisch aktiver 2-substituierter-3- Hydroxycarbonsäuren sein kann.
- Somit besteht eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zum Herstellen optisch aktiver 2-substituierter-3-Hydroxycarbonsäureester und ein Verfahren zum Herstellen einer Zwischenverbindung zum Herstellen dieser Ester zu liefern.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Trennen eines Racemats eines 2-substituierten-3-Hydroxycarbonsäureesters zu liefern.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein erstes optisch aktives 2- substituiertes-3-substituiertes-Carbonsäureester mit mehreren chiralen Zentren der allgemeinen Formel
- zur Verfügung gestellt, welcher insbesondere Verbindungen der folgenden Formeln (2)-(7)
- enthalten kann, wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe aus Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette mindestens ein Glied enthalten kann aus der Gruppe aus Halogen, Cyan, Sauerstoff, Stickstoff. Silicium Schwefel, Benzolring, Cyclohexanring, Pyridinring, Pyrimidinring, Pyridazinring. Pyrazinring, Dioxanring, Bicyclooctanring und den Ringen mit mindestens einem Substituenten; R³ ist aus der Gruppe aus Alkyl. Alkenyl und Alkynyl mit 3-40 Kohlenstoffatomen ausgewählt. X ist Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-40 Kohlenstoffatomen, und das Kohlenstoffatom mit einem Zeichen * ist ein asymmetrischer Kohlenstoff;
- vorzugsweise sind R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe aus Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen ausgewählt; R³ ist aus der Gruppe aus Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 3-40 Kohlenstoffatomen ausgewählt; und X ist Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2- 40 Kohlenstoffatomen; bevorzugter sind R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe aus Alkyl und Alkenyl mit 1-40 Kohlenstoffatomen ausgewählt; R³ ist Alkyl mit 3-40 Kohlenstoffatomen; und X ist Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-40 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise haben R¹ und R² 1-20 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1-10 Kohlenstoffatome; vorzugsweise hat R³ 3-20 Kohlenstoffatome und bevorzugter 3-10 Kohlenstoffatome, mit der Ausnahme der Verbindungen in deren R¹ Ethyl, R² Methyl. R³ 1-Ethylptropyl und X Wasserstoff sind, wie in Tetrahedron Letters. 45 (3), Seiten 623-628 veröffentlicht.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine zweite optisch aktive Verbindung mit mehreren chiralen Zentren der allgemeinen Formel
- zur Verfügung gestellt, weiche besonders Verbindungen der folgenden Formeln enthalten kann
- wobei R¹&supmin;, R² und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe aus Alkyl. Alkenyl und Alkynyl mit 1-40 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette mindestens ein Glied enthalten kann aus der Gruppe aus Halogen, Cyan, Sauerstoff, Stickstoff, Silicium, Schwefel, Benzolring. Cyclohexanring, Pyridinring, Pyrimidinring, Pyridazinring, Pyrazinring. Dioxanring. Bicyclooctanring und den Ringen mit mindestens einem Substituenten, und das Kohlenstoffatom mit einem Zeichen * ist ein asymmetrischer Kohlenstoff, R&sup4; ist vorzugsweise Trihalomethyl, und R¹ und R² sind vorzugsweise aus der Gruppe aus C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl und C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl ausgewählt.
- Gemäß einer weiteren Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird ein erstes Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Verbindung mit mehreren chiralen Zentren zur Verfügung gestellt, welches umfaßt, daß ein Ester dazu gebracht wird, auf einen 2- substituierten-3-Hydroxycarbonsäureester als Racemat der allgemeinen Formel (8)
- in der Anwesenheit einer Hydrolase unter im wesentlichen nicht wäßrigen Bedingungen zu wirken, wodurch Umesterung und Trennen in eine Verbindung der Formel (6-1) und eine Verbindung der Formel (7-2) oder eine Verbindung der Formel (6-2) und eine Verbindung der Formel (7-1) bewirkt wird,
- Umwandeln der Verbindungen in ein optischaktives 2,6-cis-2,5,6-substituiertes-1,3-Dioxan- 4-on der allgemeinen Formel (9)
- und Trennen der sich ergebenden Verbindung in Kristall und eine Mutterflüssigkeit für die Umkristallisation durch Umkristallisation unter Erhalten der entsprechenden 2,5,6- substituierten-1,3-Dioxan-4-on Verbindungen mit den absoluten durch die folgenden Formeln gezeigten Konfigurationen
- und insbesondere kann das optisch aktive 2,6-cis-2,5,6-substituierte-1,3-Dioxan-4-on der Formel (9) hergestellt werden durch Hydrolyse oder Hydrolyse plus Alkoholyse der durch Trennung hergestellten Verbindungen (6-1), (6-2), (7-1) oder (7-2) unter Bilden optisch aktiver 2-substituierter-3-Hydroxycarbonsäuren der Formeln (19-a) und (19-b)
- und Umsetzen eines Aldehyds der Formel
- R&sup4;CHO (22)
- mit den Säuren unter Erhalten des optisch aktiven 2,6-cis-2,5,6-substituierten-1,3-Dioxan- 4-ons, in den zuvor aufgeführten Formeln ist Formel (9) eine Mischung von Verbindungen der Formeln (12) und (14) oder eine Mischung von Verbindungen der Formeln (13) und (15),
- R¹, R² und R&sup4; sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe aus Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-40 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette mindestens ein Glied enthalten kann aus der Gruppe aus Halogen, Cyan. Sauerstoff, Stickstoff, Silicium. Schwefel. Benzolring. Cyclohexanring, Pyridinring. Pyrimidinring. Pyridazinring, Pyrazinring, Dioxanring, Bicyclooctanring und den Ringen mit mindestens einem Substituenten: R&sup5; ist aus der Gruppe aus Alkyl. Alkenyl und Alkynyl mit 1-40 Kohlenstoffatomen ausgewählt, X' ist Alkanoyl mit 2-40 Kohlenstoffatomen, und das Kohlenstoffatom mit einem Zeichen * ist ein asymmetrischer Kohlenstoff.
- Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein zweites Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Verbindung mit mehreren chiralen Zentren zur Verfügung gestellt, welches umfaßt Umsetzen eines 2,5,6-substituierten-1,3-Dioxan-4- ons mit der absoluten Konfiguration, wie in Formeln (12). (13). (14) und (15) oben gezeigt, mit einem Alkohol der Formel
- R&sup5;OH (23)
- unter Herstellen eines 2-substituierten-3-Hydroxycarbonsäureesters mit der absoluten Konfiguration der allgemeinen Formel
- wobei R¹, R² und R&sup5; wie zuvor definiert sind.
- Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein erstes Verfahren zum Trennen eines 2-substituierten-3-Hydroxycarbonsäureesters als Racemat zur Verfügung gestellt, welches umfaßt, daß ein Ester dazu gebracht wird, auf den 2- substituierten-3-Hydroxycarbonsäureester als Racemat der allgemeinen Formel
- in der Anwesenheit einer Hydrolase unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen zu wirken, wodurch Umesterung unter Trennen des Racemats in die Verbindungen der folgenden Formeln (6-1) und (7-2), oder die Verbindungen der folgenden Formeln (6-2) und (7-1) bewirkt wird
- wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe aus Alkyl. Alkenyl und Alkynyl mit 1-40 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette mindestens ein Glied enthalten kann aus der Gruppe aus Halogen, Cyan, Sauerstoff, Stickstoff, Silicium, Schwefel. Benzolring. Cyclohexanring. Pyridinring, Pyrimidinring, Pyridazinring, Pyrazinring, Dioxanring, Bicyclooctanring und den Ringen mit mindestens einem Substituenten: R&sup5; ist aus der Gruppe aus Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-40 Kohlenstoffatomen ausgewählt: und X' ist Alkanoyl mit 2-40 Kohlenstoffatomen.
- Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein zweites Verfahren zum Trennen eines 2-substituierten-3-Hydroxycarbonsäureesters zur Verfügung gestellt, welches umfaßt Hydrolysieren eines 2-substituierten-3-Hydroxycarbonsäureesters als Racemat der allgemeinen Formel
- unter Bilden einer 2-substituierten-3-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel
- Bewirken, daß ein Aldehyd der allgemeinen Formel
- R&sup4;CHO (22)
- auf die Carbonsäure unter Bilden eines 2,5,6-substituierten-1,3-dioxan-4-ons der Formel
- wirkt, Trennen des sich ergebenden Produktes in Kristall und eine Muterflüssigkeit für Umkristallisation durch Umkristallisation und Umsetzen des sich ergebenden Kristalls und Mutterflüssigkeitsrestes mit einem Alkohol der Formel
- R&sup5;OH (23)
- unter Bewirken einer Ringöffnungsreaktion, welches zum Trennen des Racemats der Formel (8) in 2,3-syn-2-substituierte-3-Hydroxycarbonsäureester der Formeln
- oder 2,3-anti-2-substituierte-3-Hydroxycarbonsäureester der Formeln
- führt, wobei R¹. R² und R&sup5; wie zuvor definiert sind.
- Fig. 1 zeigt ein ¹H-NMR Spektrum von im Beispiel 1-(5) erhaltenem R-(+)- Methoxytrifluormethylphenylessigsäure (im nachfolgenden als "(+)-MTPA" bezeichnet)-ester von Methyl (2R,3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat:
- Fig. 2 zeigt ein ¹H-NMR Spektrum von (+)-MTPA Ester des Racemats von Methyl-2- methyl-3-hydroxybutanoat;
- Fig. 3 zeigt ein NMR Spektrum des in Beispiel 11-(2) erhaltenen (+)-MTPA Esters von Methyl(3R)-2-allyl-3-hydroxybutanoat:
- Fig. 4 zeigt ein NMR Spektrum des in Beispiel 12-(2)erhaltenen (+)-MTpA Esters von Methyl(3R)-2-methyl-3-hydroxypentanoat:
- Fig. 5 zeigt ein NMR Spektrum des in Beispiel 1-(4) erhaltenen (2R,5R,6R)-2- trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-ons:
- Fig. 6 zeigt ein NMR Spektrum des in Beispiel 2-(1) erhaltenen Isopropyl (2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoats:
- Fig. 7 zeigt ein NMR Spektrum des in Beispiel 2-(7) erhaltenen t-Butyl (2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoats:
- Fig. 8 zeigt ein NMR Spektrum des in Beispiel 9-(1) erhaltenen t-Butyl (3S)-2- ethyl-3-hydroxybutanoats: und
- Fig. 9 zeigt ein NMR Spektrum des in Beispiel 11-(1) erhaltenen t-Butyl (3S)-2- allyl-3-hydroxybutanoats.
- Konkrete Verbindungsnamen von optisch aktiven Verbindungen mit mehreren chiralen Zentren der ersten Art der vorliegenden Erfindung werden im nachfolgenden dargestellt.
- Optisch aktiver 2-Chlor-3-hydroxybutansäureester
- Optisch aktiver 2-Fluor-3-hydroxybutansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlorbutansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-4-Cyanbutansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-4-pentensäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-4-benzyloxybutansäureester
- Optisch aktiver 2-Benzyl-3-hydroxybutansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-butansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-4-(3-pyridyl)-butansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-4-(2-pyrimidyl)-butansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-4-(2-dioxyl)-butansäureester
- Optisch aktiver 2-Methyl-3-hydroxy-5-trimethylsilyl-4-pentansäureester
- Optisch äktiver 2-Methyl-3-hydroxy-3-methoxycarbonylpropansäureester
- Die erste Art des Verfahrens für die Herstellung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt, wie in dem nachfolgenden Schema I gezeigt, zwei Stufen. Das heißt, (i) Trennung unter Verwenden einer Hydrolase und (ii) Trennung der syn-Form und anti-Form durch Umkristallisation der 2,6-cis-1,3-dioxan-4-on Form.
- Punkt (i), gemäß der ersten Verfahrensart für die Trennung der vorliegenden Erfindung, welche später beschrieben wird, werden Verbindungen der Formel (7-1) und Formel (6-1) durch Trennung erhalten und anschließend Hydrolyse oder Alkoholyse plus Hydrolyse unter Erhalten optisch aktiver 2-substituierter-3-Hydroxycarbonsäuren der Formeln (19-a) und (19-b) ausgesetzt.
- Die Carbonsäuren werden mit einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel
- R&sup4;CHO (22)
- unter Herstellen optisch aktiver 2,6-cis-2,5,6-substituierter-1,3-Dioxan-4-on Verbindungen der Formeln (9") und (9') umgesetzt.
- Umkristallisieren der zuvor genannten Verbindungen [Punkt (ii) oben] führt zur Trennung von Kristallen und Mutterflüssigkeit für die Umkristallisation, und es werden 2,5,6-substituierte-1,3-Dioxan-4-on Verbindungen mit der durch die Formeln (12) und (14) oder (13) und (15) dargestellten absoluten Konfiguration erhalten. Die sich eroebenden Produkte einer Acetal-Ring-Öffnungsreaktion werden unter Herstellen von 2-substituierten- 3-Hydroxycarbonsäureestern mit der durch die Formeln (5'), (3'), (4') und (2') dargestellten absoluten Konfiguration ausgesetzt. Schema I
- Die erste Art des Verfahrens der Trennung, umfassend Umesterung unter Verwenden von Hydrolase wird durchgeführt durch wirksames miteinander Inkontaktbringen eines Racemats als ein Substrat, eines Acylierungsagenzes (Ester) und einer Hydrolase unter einer im wesentlichen wasserfreien Bedingung.
- In anderen Worten, in einem Racemat der Formel (8), das heißt, Verbindungen der Formel (6-1) und Formel (7-1).
- wird die OH Gruppe von einer der zwei Verbindungen selektiv verestert, und die OH Gruppe der anderen verbleibt unverestert, und dadurch wird die Verbindung der Formel (8) in einen optisch aktiven Alkohol und einen optisch aktiven Ester getrennt.
- Die Reaktionstemperatur der Umesterung beträgt üblicherweise 0-100ºC. und die optimale Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Enzymtyp, aber die Temperatur beträgt vorzugsweise 20-45ºC.
- Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5-2000 Stunden, obwohl sie in Abhängigkeit von der Art des Substrats variiert, aber es ist möglich, die Zeit zu verkürzen, indem die Reaktionstemperatur, Enzymart und Substratkonzentration variiert werden.
- Wenn das Substrat in einem Acylierungsagenz kaum löslich ist, können organische Lösungsmittel wie Toluol, Heptan, Hexan, Diethylether und dergleichen ohne irgendein Problem hinzugegeben werden.
- Das Molverhältnis des Racemat-Alkohols als ein Substrat zu dem Acylierungsagens beträgt üblicherweise 1 : 0,5 bis 1 : 2, vorzugsweise 1 : 1, 1 bis 1 : 2.
- Nach Beendigung der Umesterung kann das Enzym aus dem Reaktionssystem durch ein übliches Filtrationsverfahren entfernt werden und dann anschließend, wie es ist, wieder verwendet werden.
- Die Reaktionsprodukte, ein Filtrat, können in den optisch aktiven Alkohol und sein Enantiomer, den optisch aktiven Ester, durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie oder dergleichen getrennt werden.
- Darüberhinaus kann der sich ergebende optisch aktive Ester durch Hydrolyse in einen optisch aktiven Alkohol umgewandelt werden, welcher ein Enatiomer des zuvor genannten optisch aktiven Alkohols ist.
- Ein für Umesterung verwendetes Substrat ist vorzugsweise dasjenige, das 3 Kohlenstoffatome oder mehr an dem Esterrest hat. Beispielsweise zeigt, wie in den Beispielen (unten) gezeigt, das Substrat, wo R&sup5; Isopropyl oder t-Butyl ist, höhere Selektivität und Auflösungswirksamkeit als das Substrat, wo R&sup5; Methyl oder Ethyl ist.
- Darüberhinaus ist das Zuerstgenannte auch vorteilhaft, weil es leicht ist, die optische Reinheit durch Durchführen der enzymatischen Reaktion wieder zu vergrößern, selbst wenn die optische Reinheit unzureichend ist.
- Die zweite Verfahrensart für die Trennung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch das nachfolgende Schema II dargestellt werden. Schema II
- 2-substituierter-3-Hydroxycarbonsäureester (8) wird unter Erhalten von 2- substituierter-3-Hydroxycarbonsäure (19) hydrolysiert. Die Verbindung (19) und ein Aldehyd der Formel R&sup4;CHO werden Dehydratisierung in der Anwesenheit eines Säurekatalysators wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure-pyridiumsalz, Schwefelsäure und dergleichen ausgesetzt, was zum Bilden von 1,3-Dioxan-4-on Verbindung (10) führt. Die Verbindung (10) wird Umkristallisation ausgesetzt und in den Kristall und eine Mutterflüssigkeit getrennt, und aus den Entsprechenden werden die Verbindung der Formel (21) und die Verbindung der Formel (20) erhalten.
- Die auf diese Weise durch Umkristallisation getrennten Verbindungen (20) und (21) werden einer Acetal-Ring-Öffnungsreaktion in der Anwesenheit eines Säurekatalysators wie beispielsweise PPTS, Schwefelsäure und dergleichen durch Verwenden verschiedener Alkohole unter Herstellen von syn-Form-Verbindungen aus Verbindungen (20) und anti-Form- Verbindungen aus Verbindungen (21) ausgesetzt.
- Wenn das Racemat (8) als ein Ausgangsmaterial verwendet wird, sind die sich ergebenden Verbindungen syn-Form- und anti-Form-Verbindungen, aber wenn die Verbindungen der Formel (6-1) und Formel (7-1) anstelle des Ausgangsmaterials (8) verwendet werden, sind die sich ergebenden Produkte, beziehungsweise, die Verbi ndung der Formel (2') und die Verbindung der Formel (4'), oder die Verbindung der Formel (3') und die Verbindung der Formel (5).
- Die in dem Verfahren zur Herstellung oder dem Verfahren zur Trennung verwendete Umkristallisation kann ein übliches Umkristallisationsverfahren zum voneinander Trennen von Kristallen und der Mutterflüssigkeit sein. Das Verfahren erfordert nicht irgendein besonderes Verfahren und Vorrichtung und dergleichen.
- Ferner ist es möglich, vollständig zu trennen, indem Umkristallisation ein- bis dreimal bewirkt wird.
- Als das Lösungsmittel für Umkristallisation kann jedes kommerziell verfügbares organisches Lösungsmittel verwendet werden, so weit es zum Trennen von Verbindungen fähig ist. Jedoch umfassen im Hinblick auf die Standpunkte der Leichtigkeit der Umkristallisation, Löslichkeit, Trennfähigkeit und dergleichen bevorzugte Lösungsmittel Toluol. Hexan. Heptan, Benzol, Petrolether, Ligroin, Ethylacetat, Aceton, Ethanol, Methanol und dergleichen und eine Mischung davon.
- Der durch Formel (8) dargestellte 2-substituierte-3-Hydroxycarbonsäureester, welcher in dem Verfahren für die Herstellung und dem Trennungsverfahren verwendet wird, kann beispielsweise leicht mithilfe des nachfolgenden Schemas hergestellt werden.
- Das heißt, ein 3-Oxocarbonsäureester der Formel (16), welcher leicht kommerziell erhältlich ist, wird mit einem Halogenid der Formel R²I in der Anwesenheit einer Base wie Natriumalkoholat, Kaliumcarbonat, Natrium-carbonat und dergleichen unter Herstellen eines 2-substituierten-3-Oxocarbonsäureesters (17) umgesetzt. Der Ester (17) wird Reduktion unter Verwenden eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumborhydrid ausgesetzt, damit nur die Carbonylgruppe reduziert wird, und das Racemat der Formel (8) wird hergestellt.
- Darüberhinaus können, wie durch das nachfolgende Schema gezeigt, Racemate der Formel (8) erhalten werden, indem verschiedene Aldehyde mit α-Bromalkansäureestern der Formel (18) in der Anwesenheit von metallischem Zink umgesetzt werden
- wobei R¹, R² und R&sup5; wie zuvor definiert sind. Beispielhafte geeignete Verbindungen der Formel (8) in dem Verfahren zur Herstellung und dem Verfahren zur Trennung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Methyl-2-methyl-3-hydroxybutanoat, t-Butyl-2-methyl-3- hydroxybutanoat, Methyl-2-ethyl-3-hydroxybutanoat, t-Butyl-2-ethyl-3-hydroxybutanoat, t- Butyl-2-propyl-3-hydroxybutanoat, Methyl-2-allyl-3-hydroxybutanoat, t-Butyl-2-allyl-3- hydroxybutanoat, t-Butyl-2-vinyl-3-hydroxybutanoat, t-Butyl-2-acetyl-3-hydroxybutanoat, t-Butyl-2-phenyl-3-hydroxybutanoat, t-Butyl-2-benzyl-3-hydroxybutanoat, Methyl-2-methyl-3- hydroxypentanoat, Isopropyl-2-methyl-3-hydroxypentanoat, t-Butyl-2-methyl-3-hydroxypentanoat. t-Butyl-2-allyl-3-hydroxypentanoat, t-Butyl-2-phenyl-3-hydroxypentanoat. Methyl-2-chloro-3-hydroxypentanoat, Ethyl-2-chloro-3-hydroxypentanoat, Propyl-2-chloro-3- hydroxypentanoat, t-Butyl-2-chloro-3-hydroxypentanoat, t-Butyl-2-methyl-3-hydroxy-4- chlorobutanoat. Methyl-2-methyl-3-hydroxy-4-pentenoat, Ethyl-2-methyl-3-hydroxy-4- pentenoat, t-Butyi-2-methyl-3-hydroxy-4-pentenoat. t-Butyl-2-vinyl-3-hydroxy-4-pentenoat, t-Butyl-2-allyl-3-hydroxy-4-pentenoat, Methyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hexenoat, Ethyl-2- methyl-3-hydroxy-4-hexenoat, t-Butyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hexenoat, t-Butyl-2-vinyl-3- hydroxy-4-hexenoat, t-Butyl-2-allyl-3-hydroxy-4-hexenoat, 2-Chlor-3-hydroxybutansäureester, 2-Fluor-3-hydroxybutansäureester. 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlorobutansäureester. 2- Methyl-3-hydroxy-4-cyanobutansäureester2-Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-4-pentensäureester, 2-Methyl-3-hydroxy-4-benzyloxybutansäureester, 2-Benzyl-3-hydroxybutansäureester. 2- Methyl-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-propansäureester2-Methyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)- butansäureester,2-Methyl-3-hydroxy-4-(3-pyridyl)-butansäureester, 2-Methyl-3-hydroxy-4- (3-pyrimidyl)-butansäureester, 2-Methyl-3-hydroxy-4-(2-dioxyl)-butansäureester, 2-Methyl-3-hydroxy-5-trimethylsiiyl)-4-pentynsäureester, und 2-Methyl-3-hydroxy-3- methoxycarbonylpropansäureester.
- Als Hydrolasen, die in dem Herstellungsverfahren und dem Trennungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Lipase, Lipoproteinlipase. Esterase und dergleichen besonders bevorzugt.
- Jedoch kann irgendeine Hydrolase verwendet werden, welche auf ein Racemat der Formel (8) wirken und vorzugsweise eine Umesterungsreaktion mit entweder der (3R) Form oder (35) Form bewirken kann.
- Beispielsweise sind kommerziell erhältliche Enzyme in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
- Außer dem zuvor genannten Enzym können jedwede Mikroorganismen, die eine Hydrolase produzieren, die dazu geeignet ist, die Umesterung zu bewirken, für das Herausnehmen der Hydrolase verwendet werden.
- Beispiele derartiger Mikroorganismen umfassen die folgenden Gattungen:
- Arthrobacter, Acromobacter, Alcaligenes, Aspergillus, Chromobacterium, Candida, Mucor, Pseudomonas und Rhizoous. Von diesen ist die Pseudomonas Gattung besonders bevorzugt.
- Als für die Herstellung und Trennung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Ester werden leicht verfügbare kommerzielle Produkte zufriedenstellend verwendet. Derartige Ester umfassen Methylpropionat, Ethylbutyrat, Ethylstearat, Trichlorethyllaurat. Butyllaurat, Ethylenglykoldiacetat und dergleichen. Insbesondere Vinylester und Triglyceride sind bevorzugt, und sie sind beispielsweise Vinylacetat, Vinylcaproat, Vinyllaurat, Triacetin, Tripropionin, Tributyrin, Tricaproin. Tristearin, Trilaurin, Trimyristin und Triolein.
- Als Aldehyde der Formel R&sup4;CHO gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung können Acetaldehyd. Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd, Benzaldehyd. Pivalaldehyd und Chloral genannt werden.
- Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß die durch die Reaktion mit Aldehyd erhaltene 1,3-Dioxan-4-on Verbindung der Formel (9) oder (10) einen hohen Schmelzpunkt aufweist und gute Umkristallisation zeigt, und deshalb sind Pivalaldehyd und Chloral bevorzugt.
- Als für die Acetal-Ring-Öffnungsreaktion bei der Herstellung oder Trennung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Alkohole können Alkylalkohole, Alkenylalkohole. Alkinylal-kohole und dergleichen verwendet werden. Gewünschte optisch aktive Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Wählen entsprechender Alkohole hergestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedene geeignete Verbindungen aufgrund der mehrfachen chiralen Zentren umgewandelt werden.
- Die optisch aktiven Verbindungen mit mehreren chiralen Zentren, die durch die Formeln (1). (11) und dergleichen der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, können leicht in β-Lactamverbindungen durch Säureamidverbindungen umgewandelt werden. Die β- Lactam-Verbindungen können Ausgangsmaterialien zum Herstellen von Carbapenemverbindungen, Antibiotika, welche insbesondere die Aufmerksamkeit der Leute anziehen, sein.
- Beispielsweise können, wie in dem nachfolgenden Schema dargestellt, β-Lactamverbindungen, die von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung abstammen, leicht in die gewünschten Carbapenemverbindungen umgewandelt werden, weil R¹ und R² in der folgenden Formel gewünschtenfalls umgewandelt werden können.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können die folgenden Vorteile mindestens teilweise erzielt werden.
- (i) Weil die Umesterung unter im wesentlichen wasserfreier Bedingung bewirkt werden kann, tritt unnötige Hydrolyse von Estern kaum auf.
- (ii) Gewinnung und Wiederverwendung von Enzymen kann leicht durchgeführt werden.
- (iii) Die Reaktion wird bei relativ niedrigen Temperaturen und einem offenen System bewirkt, und deshalb sind eine besondere Vorrichtung und Material nicht notwendig.
- (iv) Die optisch aktive Verbindung von hoher Reinheit kann durch eine Ein- Stufenreaktion erhalten werden.
- (v) Pufferlösungen und dergleichen sind nicht notwendig, und deshalb kann trotz biochemischer Reaktionen die Substratkonzentration hoch sein, und Reaktoren mit einem großen Volumen im Vergleich zu demjenigen des Substrats sind nicht notwendig.
- (vi) Wenn die von der 2-substituierten-3'substituierten-Carbonsäureverbindung abstammende 1,3-Dioxan-4-on Verbindung in syn-Form und anti-Form durch Umkristallisation getrennt wird, ist die Umkristallisationswirksamkeit sehr hoch, und die Trennung der syn- Form und anti-Form können durchgeführt, werden, indem Umkristallisation ein- bis dreimal bewirkt wird.
- (vii) Gewünschte Ester können leicht durch eine Ring-Öffnungsreaktion der optisch aktiven 1,3-Dioxan-4-on-Verbindung, hervorgerufen durch die Wirkung verschiedener den gewünschten Estern entsprechenden Alkoholen, bewirkt werden.
- (viii) Von den Verbindungen der Formel (1), erhalten durch die Herstellung der vorliegenden Erfindung, haben Verbindungen, wo R³ t-Butyl ist, eine hohe Stabilität an dem Esterrest, und diese Tatsache ist beim Umwandeln der Verbindungen in verschiedene andere Verbindungen vorteilhaft.
- Diese Erfindung wird jetzt genauer unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, welche nur zum Zwecke der Veranschaulichung sind, und wobei beabsichtigt ist, daß sie keine Beschränkung bedeuten.
- Optische Trennung von t-Butyl-2-methyl-3-hydroxybutanoat [R¹ = R² = -CH&sub3;, R&sup5; = - C(CH&sub3;)&sub3; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung eines Racemats, t-Butyl-2-methyl-3-hydroxy-butanoat 30 g, Vinyllaurat 40 g und Lipase P (Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) 8,0 g wurde 7 Tage bei 35ºC gerührt.
- Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym mittels Filtration entfernt und mit n- Heptan auf einem Filterpapier gewaschen. n-Heptanwurde aus dem Filtrat abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unter Erhalten von 13 g t-Butyl-(35)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel
- und 23 g t-Butyl-(3R)-2-methyl-3-dodecanoyloxybutanoat der folgenden Formel
- ausgesetzt.
- (2) Eine Mischung aus in (1) oben erhaltenem t-Butyl-(3R)-2-methyl-3- dodecanoyloxybutanoat 23 g, Methanol 60 ml und konzentrierter Schwefelsäure 1,0 ml wurde 30 Stunden unter Rückfluß gekocht, und 100 ml Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ether. Die Etherschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Ether wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 5,1 g Methyl-(3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat ausgesetzt.
- Siedepunkt 62-65ºC (6,0 mm Hg)
- [α]D³&sup0;= -24,40 (C = 1.27. CHCl&sub3;)
- Eine Mischung aus dem Methyl-(3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat 4,7 g und einem 20% Natriumhydroxid 15 ml wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und eine konzentrierte Salzsäure wurde allmählich unter Ansäuern der Mischung hinzugefügt, gefolgt von Etherextraktion. Die Etherschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Ether wurde unter Erhalten von 3,6 g (3R)-2-Methyl-3-hydroxybutansäure abdestilliert.
- (3) Eine Mischung aus (3R)-2-Methyl-3-hydroxybutansäure 3,6 g. Chloral 8,3 g, Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) 0,7 g und Dichlormethan 20 ml wurde 25 Stunden unter einer Dehydratisierungsbedingung unter Rückfluß gekocht. 40 ml eines gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonats wurden hinzugegeben, und die sich ergebende abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalten von 6,3 g (2R,6R)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on abdestilliert.
- (4) 6,3 g von in (3) oben erhaltenem (2R,6R)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3- dioxan-4-on wurden aus 45 ml n-Heptan umkristallisiert und filtriert, und 1,1 g (2R,5R,6R)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on der folgenden Formel wurden aus dem Filterkuchen erhalten.
- Schmelzpunkt 128.4-130.4ºC
- [α]D³&sup0; = -27,2º (C = 1.00. CHCl&sub3;)
- Die entsprechende NMR Karte ist in Fig. 5 dargestellt. Aus dem Filtrat wurden 0,6 g (2R, 5S, 6R)-2-Trichlormethyl-5.6-dimethyl-1.3-dioxan-4-on der folgenden Formel erhalten.
- (5) Eine Mischung aus in 1,1 g in (4) erhaltenem (2R.5R.6R)-2-Trichlormethyl- 5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on. 10 ml Methanol und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und 20 ml Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von Etherextraktion. Die Etherphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 0,5 g Methyl (2R,3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat ausgesetzt.
- [α]D³&sup0; = -28.8º (C = 1.12. CHCl&sub3;)
- Die optische Reinheit des sich ergebenden Methyl (2R,3R)-2-methyl-3- hydroxybutanoats wurde mithilfe des folgenden Verfahrens bestimmt. Eine Mischung aus Methyl (2R,3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat 0.3 g, R-(+)- Methoxytrifluormethylphenylessigsäure [(+)-MTPA] 0,53 g. Dicyclohexyl-carbodiimid 0,47 g und Dichlormethan 7 ml wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und der sich ergebende Kristall wurde filtriert, und Dichlormethan wurde abdestilliert.
- Der sich ergebende Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, Lösungsmittel: n-Heptan : Ethylacetat 9 : 1) für die Reinigung ausgesetzt, und es wurde (+)-MTPA Ester von Methyl (2R,3R)-2-Methyl-3-hydroxybutanoat erhalten, welcher anschließend mittels ¹H-NMR von 270 MHz gemessen wurde.
- Das Ergebnis ist in Fig. 1 dargestellt.
- Peaks aufgrund des Enantiomeren werden kaum festgestellt, und diese Tatsache zeigt. daß dieses Produkt optisch rein ist.
- Zum Vergleich ist ¹H-NMR des Racemats. (+)-MTPA Ester, in Fig. 2 dargestellt.
- (6) 0,6 g von in (4) erhaltenem (2R,5S,6R)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3- dioxan-4-on wurden einer Ringöffnungsreaktion in einer Methanol angereicherten Schwefelsäure in einer Art ausgesetzt, die ähnlich zu dem Verfahren in (5) oben ist, wobei 0,3 g Methyl (25,3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat erhalten wurden.
- (7) Aus 10 g von in (1) erhaltenem t-Butyl (3S)-2-Methyl-3-hydroxybutanoat wurden die folgenden Produkte mithilfe der zu (2), (3) und (4) ähnlichen Verfahren erhalten.
- (2S,5S,6S)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on der Formel
- 3,1 g [Schmelzpunkt 122,6-130,2ºC, [α]D³&sup0; +23,0º (C = 1,31. CHCl&sub3;)]
- und 2,2 g (2S,5R,6S)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on der Formel
- (8) Diese Produkte wurden Acetal-Ring-Öffnen unter Verwenden eines mit Methanol angereicherten Schwefelsäuresystems unter Herstellen von Methyl-(2S,3S)-2-Methyl-3- hydroxybutanoat [α]D²&sup9; = +27,5º (C = 1.09. CHCl&sub3;)], 1,1 g, und Methyl (2R,3S)-2-methyl-3- hydroxybutanoat, 0,9 g, ausgesetzt.
- (1) Zu 1,0 g mithilfe von Verfahren ähnlich zu (1)-(4) des Beispiels 1 erhaltenem (2R,5R,6R)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on wurden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure und 10 ml 2-Propanol hinzugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und 20 ml Wasser wurden unter Bewirken von Etherextraktion hinzugegeben. Nach Trocknen der Etherphase über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Ether abdestilliert, und der Rückstand wurde Destillation unter Erhalten von 0,4 g Isopropyl (2R,3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat ausgesetzt. Die NMR Karte ist in Fig. 6 gezeigt.
- (2) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 2-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g 1-Methylpropyl (2R, 3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (3) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Propanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Propyl (2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (4) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Butyl (2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (5) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Pentanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Pentyl (2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (6) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Hexanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Hexyl-(2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (7) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch t-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g t-Butyl (2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten. Die NMR Karte wurde in Fig. 7 gezeigt.
- (8) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Allylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Allyl (2R, 3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (9) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Benzylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,6 g Benzyl (2R, 3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten
- (10) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 2-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Vinylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,4 g Vinyl (2R,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (1) Zu 1,0 g (2R,5S,6R)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on, erhalten mithilfe eines Verfahrens ähnlich zu Beispiel 1-(4), wurden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure und 10 ml 2-Propanol hinzugegeben, bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, und 20 ml Wasser wurden hinzugefügt, gefolgt von Etherextraktion. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde abdestilliert, und anschließend wurde der Rückstand Destillation unter Erhalten von 0,4 g Isopropyl (25,3R)- 2-methyl-3-hydroxybutanoat ausgesetzt.
- (2) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 2-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g 1-Methylpropyl (2S, 3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (3) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Propanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Propyl (2S,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (4) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-1, jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Butyl (2S,3R)-2-methyl-3- hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (5) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Pentanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Pentyl (2S,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (6) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Hexanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Hexyl (2S,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (7) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch t-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g t-Butyl (2S,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (8) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Allylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Allyl (2S,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (9) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Benzylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,6 g Benzyl (2S,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (10) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 3-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Vinylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,4 g Vinyl (2S,3R)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (1) Zu 1,0 g des mithilfe eines Verfahrens ähnlich zu Beispiel 1-(7) erhaltenem (2S,5S,6S)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on wurden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure und 10 ml 2-Propanol hinzugegeben, bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, und 20 ml Wasser wurden hinzugefügt, gefolgt von Etherextraktion. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand wurde Destillation unter Erhalten von 0,4 g Isopropyl (2S,3S)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel ausgesetzt
- (2) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 2-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g 1-Methylpropyl (2S,3S)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (3) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Propanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Propyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (4) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Butyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (5) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Pentanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Pentyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (6) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Hexanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Hexyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (7) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch t-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g t-Butyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (8) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Allylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Allyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (9) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Benzylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,6 g Benzyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (10) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 4-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Vinylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,4 g Vinyl (2S,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (1) Zu 1,0 g (2S,5S,6S)-2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on, hergestellt mithilfe eines zu Beispiel 1-(7) ähnlichen Verfahrens, wurden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure und 10 ml 2-Propanol gegeben, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und 20 ml Wasser wurden unter Durchführen von Etherextraktion hinzugefügt. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde abdestilliert, gefolgt von Destillieren des Rückstandes unter Erhalten von 0,4 g Isopropyl (2R,3S)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel.
- (2) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 2-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g 1-Methylpropyl (2R, 3S)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (3) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Propanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Propyl (2R,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (4) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Butyl (2R,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (5) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Pentanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Pentyl (2R,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (6) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch 1-Hexanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Hexyl (2R,35)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (7) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch t-Butanol ersetzt wurde, wurden 0,5 g t-Butyl (2R,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (8) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Allylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,5 g Allyl (2R,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (9) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Benzylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,6 g Benzyl (2R,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- (10) Durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 5-(1), jedoch mit der Ausnahme, daß 2-Propanol durch Vinylalkohol ersetzt wurde, wurden 0,4 g Vinyl (2R,3S)-2- methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel erhalten.
- Optische Trennung von Methyl-2-methyl-3-hydroxybutanoat [R¹ = R² = R&sup5; = -CH&sub3; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung aus 84 g Methyl-2-methyl-3-hydroxybutanoat als Racemat und 1 l 20% Natriumhydroxid wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und anschließend wurde konzentrierte Salzsäure allmählich unter Ansäuern dazugegeben, und Etherextraktion wurde durchgeführt. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde unter Erhalten von 74 g 2-Methyl-3-hydroxybutansäure abdestilliert.
- Eine Mischung aus 74 g der sich ergebenden 2-Methyl-3-hydroxybutansäure, 204 g Chloral, 18 g PPTS und 480 ml Dichlormethan wurde unter Dehydratisierungsbedingungen 30 Stunden lang gekocht.
- Zu der auf diese Weise behandelten Mischung wurde 1 l eines gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonats gegeben, und die sich ergebende organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Erhalten von 2-Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on als ein Rückstand abdestilliert.
- Der Rückstand wurde aus n-Heptan, 300 ml, und Toluol, 150 ml, umkristallisiert und unter Trennen von 43,7 g des sich ergebenden Kristalls filtriert.
- Anschließend wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert, und 27,3 g Rückstand wurden erhalten.
- Wie in (2) und (3) unten gezeigt, wurde festgestellt, daß der Kristall 5,6-Anti-2- trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on enthielt und das Filtrat 5,6-syn-2- Trichlormethyl-5,6-dimethyl-1,3-dioxan-4-on.
- (2) Eine Mischung aus in (1) oben erhaltenem 20 g Kristall. 100 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und 200 ml Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von Etherextraktion. Die sich ergebende Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde wegdestilliert. Der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von Methyl-2,3-anti- 2-methyl-3-hydroxybutanoat, Siedepunkt 53ºC (3.5 mm Hg) ausgesetzt. 11,4 g wurden erhalten.
- Eine Mischung aus 11,4 g Methyl-2,3-anti-2-methyl-3-hydroxybutanoat, 11,7 g Vinyllaurat und 5,0 g Lipase P wurde zwei Tage lang bei 35ºC: gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym mittels Filtration entfernt, und das auf diese Weise entfernte Enzym wurde mit n-Heptan auf einem Filterpapier gewaschen.
- n-Heptan wurde aus dem Filtrat unter Erhalten von 5,1 g Methyl (2S,3S)-2-methyl-3- hydroxybutanoat [Siedepunkt 48,0-49,5ºC/7.0 mm Hg, [α]D³&sup0; = + 11,7º(C = 1,23, CHCl&sub3;)] und 11,0 g Methyl (2R,3R)-2-methyl-3-dodecanoyloxybutanoat als Rückstand wegdestilliert. Das Produkt wurde Alkoholyse in einer zu dem Verfahren von Beispiel 1-(2) ähnlichen Weise ausgesetzt und in Methyl (2R,3R)-2-methyl-3-hydroxybutanoat (4,5 g), [α]D³&sup4; = -24,1º (C = 1,20, CHCl&sub3;) umgewandelt.
- (3) 20 g des in (1) oben erhaltenen Filtrats wurden einer zu (2) oben ähnlichen enzymatischen Reaktion unter Herstellen von 4,2 g Methyl (25,3R)-2-methyl-3- hydroxybutanoat und 5,3 g Methyl (2R,3S)-2-methyl-3-hydroxybutanoat ausgesetzt.
- Opti sche Trennung von Ethyl -2-methyl -3-hydroxybutanoat [R¹ = R² -CH&sub3;, R&sup5; = -CH&sub2;CH&sub3; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung aus 15,0 g Ethyl-2-methyl-3-hydroxybutanoat als Racemat.
- 14,4 g Vinyllaurat und 12,7 g Lipase P (Handelsbezeichnung, geliefert von Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) wurde 7 Tage lang bei 35ºC gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym entfernt und mit n-Heptan auf einem Filterpapier gewaschen.
- n-Heptan wurde aus dem Filtrat abdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 7,0 g Ethyl (35)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel ausgesetzt, Siedepunkt 66-67ºC (6,5 mm Hg), [α]D²&sup7; + 12.8º (C = 1,12, CHCl&sub3;).
- Zusätzlich wurden 5,0 g Ethyl (3R)-2-methyl-3-dodecanoyloxybutanoat erhalten. Die sich ergebende (3S) Form wurde in (+)-MTPA Ester gemäß einem zu Beispiel 1-(2), (5) ähnlichen Verfahren umgewandelt, und die mittels 1H-NMR bestimmte optische Reinheit betrug 64% ee.
- (2) Eine Mischung aus 5,0 g Ethyl (3R)-2-methyl-3-dodecanoyloxy-butanoat, 50 ml Methanol, und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, und 50 ml Wasser wurden dazugegeben, gefolgt von Etherextraktion.
- Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde wegdestilliert, und anschließend wurde der Rückstand unter Erhalten von 1,1 g Methyl-(3R)- 2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel destilliert.
- Diese Verbindung wurde in (+)-MTPA Ester gemäß einem zu Beispiel 1-(5) ähnlichen Verfahren umgewandelt, und die mittels ¹H-NMR bestimmte optische Reinheit betrug 77% ee.
- Optische Trennung von Isopropyl-2-methyl-3-hydroxybutanoat [R¹ = R² = -CH&sub3;, R&sup5; = - CH(CH&sub3;)&sub2; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung aus 14,0 g Isopropropyl-2-methyl-3-hydroxy-bütanoat als Racemat, 9,95 g Vinyllaurat und 8,8 g Lipase P (Handelsbezeichnung, geliefert von Amano Pharmaceutical Co., Ltd) wurde sechs Tage lang bei 35ºC gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym mittels Filtration entfernt und mit n-Heptan auf einem Filterpapier gewaschen.
- n-Heptan wurde aus dem Filtrat wegdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 8,5 g Isopropyl-(35)-2-methyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel ausgesetzt. Siedepunkt 78ºC (6 mm Hg), [α]D²&sup8; = + 9.0º (c = 1,20, CHCl&sub3;).
- Zusätzlich wurden 12,5 g Isopropyl (3R)-Z-methyl-3-dodecanoyloxy-butanoat erhalten. Die sich ergebende (35) Form wurde in (+)-MTPA Ester gemäß einem zu Beispiel 1-(2), (5) ähnlichen Verfahren umgewandelt, und die mittels 1H-NMR bestimmte optische Reinheit betrug 40% ee.
- (2) Eine Mischung aus 12,5 g in (1) oben erhaltenem Isopropyl (3R)-2-methyl-3- dodecanoyloxybutanoat, 100 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 40 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, und 100 ml Wasser wurden dazugegeben, gefolgt von Etherextraktion.
- Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde wegdestilliert, und der Rückstand wurde unter Erhalten von 1,6 g Methyl (3R)-2-methyl-3- hydroxybutanoat der folgenden Formel destilliert, Siedepunkt 61ºC (14 mm Hg).
- Diese Verbindung wurde in (+) -MTPA Ester gemäß Beispiel 1-(5) umgewandelt, und die mittels ¹H-NMR bestimmte optische Reinheit betrug 83,3% ee.
- Optische Trennung von t-Butyl-2-ethyl-3-hydroxybutanoat [R¹ = -CH&sub3;, R² -CH&sub2;CH&sub3; und R&sup5; = -C(CH&sub3;)&sub3; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung aus 15,0 g t-Butyl-2-ethyl-3-hydroxybutanoat als Racemat, 9,0 g Vinyllaurat und 8,0 g Lipase P (Handelsbezeichnung, geliefert von Amano Pharmaceutical Co.. Ltd.) wurde zwei Tage lang bei 35ºC gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym mittels Filtration entfernt, und das Enzym wurde mit n-Heptan auf einem Filterpapier gewaschen. n-Heptan wurde aus dem Filtrat wegdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 9,9 g t-Butyl (3S)-2-ethyl-3-hydroxybutanoat. Siedepunkt 73,5-75ºC (4,5 mm Hg), [α]D²&sup8; = +1,5º (C = 1,22, CHCl&sub3;) der folgenden Formel ausgesetzt
- Die NMR Karte ist in Fig. 8 dargestellt.
- Ferner wurden 7,7 g t-Butyl (3R)-2-ethyl-3-dodecanoyloxybutanoat erhalten.
- (2) Eine Mischung aus 7,7 g in (1) oben erhaltenem t-Butyl (3R)-2-ethyl-3- dodecanoyloxybutanoat, 60 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 40 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, und 60 ml Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von Etherextraktion.
- Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde wegdestilliert, und der Rückstand wurde unter Erhalten von 1,8 g Methyl-(3R)-2-ethyl-3- hydroxybutanoat der folgenden Formel destilliert. Siedepunkt 60,5-65ºC (5,0 mm Hg). [α]D²&sup5; = -4,5º (C = 1,30, CHCl&sub3;).
- (3) Gemäß einem zu Beispiel 1-(2), (3), (4) ähnlichen Verfahren wurde (2R,3R,6R)-2-Trichlormethyl-5-ethyl-6-methyl-1,3-dioxan-4-on der folgenden Formel aus Methyl (3R)-2-ethyl-3-hydroxybutanoat hergestellt.
- Schmelzpunkt 72,4-73,3ºC
- Optische Trennung von t-Butyl-2-propyl-3-hydroxybutanoat [R¹ = -CH&sub3;, R² = - CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, R&sup5; = -C(CH&sub3;)&sub3; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung aus 15 g t-Butyl-2-Propyl-3-hydroxybutanoat als Racemat 8,4 g Vinyllaurat und 7,4 g Lipase P (Handelsbezeichnung, Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) wurde zwei Tage bei 35ºC gerührt.
- Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym mittels Filtration entfernt, und das Enzym wurde mit n-Heptan auf einem Filterpapier gewaschen. n-Heptan wurde aus dem Filtrat wegdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 11,1 g t- Butyl (35)-2-propyl-3-hydroxy-butanoat der folgenden Formel ausgesetzt, Siedepunkt 84-86ºC (4,1 mm Hg).
- Zusätzlich wurden 4,5 g t-Butyl (3R)-2-propyl-3-dodecanoyloxybutanoat erhalten.
- (2) Eine Mischung aus 4,5 g des in (1) oben erhaltenen t-Butyl (3R)-2-propyl -3- dodecanoyloxybutanoats. 45 ml Methanol und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 40 Stunden unter Rückfluß gekocht, und 50 ml Wasser wurden dazu gegeben, gefolgt von Etherextraktion. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde wegdestilliert, und der Rückstand wurde destilliert, und 1,2 g Methyl(3R)-2- propyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel wurden erhalten.
- Siedepunkt 76-81ºC (5,0 mm Hg), [α]D²&sup6; = -2.9º (C = 1,37, CHCl&sub3;)
- Die Verbindung wurde in (+)-MTPA Ester gemäß einem zu Beispiel 1(5) ähnlichen Verfahren umgewandelt, und die mittels ¹H-NMR bestimmte optische Reinheit betrug 76% ee.
- (3) Gemäß einem zu Beispiel 1-(2), (3). (4) ähnlichen Verfahren wurde (2R,3R,6R)-2-Trichlormethyl-5-propyl-6-methyl-1,3-dioxan-4-on der folgenden Formel aus in (2) oben erhaltenem Methyl (3R)-2-propyl-3-hydroxybutanoat hergestellt.
- Schmelzpunkt 37,7-38,8ºC, [α]D²&sup6; = -0,52º (C = 0,38, CHCl&sub3;)
- Optische Trennung von t-Butyl-2-allyl-3-hydroxybutanoat [R¹ = -CH&sub3;. R² = -CH&sub2;CH=CH&sub2;, R&sup5; = -C(CH&sub3;)&sub3; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung aus 15,0 g t-Butyl-2-allyl-3-hydroxy-butahoat als Racemat.
- 13,7 g Vinyllaurat und 8,0 g Lipase P (Handelsbezeichnung. geliefert von Amano Pharmaceutical Co.. Ltd.) wurde 9 Tage lang bei 35ºC gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym mittels Filtration entfernt, und das Enzym wurde mit n-Heptan auf einem Filterpapier gewaschen. Das Filtrat wurde wegdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 6,8 g t-Butyl (3S)-2-allyl-3-hydroxybutanoat der folgenden Formel ausgesetzt. Siedepunkt 79-85ºC (5,0 mm Hg). [α]D³&sup0; = +5.0º (C = 1,35. CHCl&sub3;).
- Die NMR Karte ist in Fig. 9 gezeigt.
- Zusätzlich wurden 14,1 g t-Butyl (3R)-2-allyl-3-dodecanoyloxybutanoat erhalten.
- (2) Eine Mischung aus 14,1 g in (1) oben erhaltenem t-Butyl (3R)-2-allyl-3- dodecanoyloxybutanoat, 60 ml Methanol und 2,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 30 Stunden unter Rückfluß gekocht, und 60 ml Wasser wurden dazugegeben, und Etherextraktion wurde durchgeführt.
- Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde wegdestilliert, und der Rückstand wurde unter Erhalten von 2,9 g Methyl (3R)-2-allyl-3- hydroxy-butanoat der folgenden Formel destilliert. Siedepunkt 59,5-61ºC (2,0 mm Hg), [α]D³&sup0; = -5,4º (C = 1,24, CHCl&sub3;).
- Diese Verbindung wurde in (+)-MTPA Ester gemäß einem zu Beispiel 1-(5) ähnlichen Verfahren umgewandelt, und die mittels ¹H-NMR bestimmte optische Reinheit betrug 81% ee.
- Die NMR Karte ist in Fig. 3 gezeigt.
- Optische Trennung von Methyl-2-methyl-3-hydroxypentanoat [R¹ = -CH&sub2;CH&sub3;, R² = R&sup5; = - CH&sub3; in Formel (8)]
- (1) Eine Mischung aus 7,2 g Methyl-2-methyl-3-hydroxy-pentanoat, 11,1 g Vinyllaurat und 4,0 g Lipase P (Handelsbezeichnung. Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) wurde 5 Tage lang bei 35ºC gerührt. Nach Beenden der Reaktion wurde das Enzym mittels Filtration entfernt und mit n-Heptan auf einem Filterpapier gewaschen. n-Heptan wurde aus dem Filtrat wegdestilliert, und der Rückstand wurde Vakuumdestillation unter Erhalten von 5,6 g Methyl (3S)-2-methyl-3-hydroxy-pentanoat der folgenden Formel [α]D²&sup0; = +3,8º (C = 1,26, CHCl&sub3;) ausgesetzt.
- Zusätzlich wurden 3,6 g Methyl-(3R)-2-methyl-3-dodecanoyloxypentanoat erhalten. αD = 0.
- (2) Eine Mischung aus 3,5 g Methyl (3R)-2-methyl-3-dodecanoyloxypentanoat, 12 ml Methanol und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, und 20 ml Wasser wurden dazugegeben, gefolgt von Etherextraktion. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Ether wurde wegdestilliert, und anschließend wurde der Rückstand unter Erhalten von 0,6 g Methyl (3R)-2-methyl-3- hydroxypentanoat der folgenden Formel destilliert, Siedepunkt 52,5ºC (2,5 mm Hg). [α]D³&sup0; = -10.7º (C = 0,61, CHCl&sub3;).
- Diese Verbindung wurde in (+)-MTPA Ester gemäß einem zu Beispiel 1-(5) ähnlichen Verfahren umgewandelt, und die mittels 1H-NMR bestimmte optische Reinheit betrug 95% ee. Die NMR Karte ist in Fig. 4 dargestellt.
- (3) Gemäß einem zu Beispiel 1-(2), (3), (4) ähnlichem Verfahren wurde (2R,3R,6R)-2-Trichlormethyl-5-methyl-6-ethyl-1,3,dioxan-4-on der folgenden Formel aus in (2) hergestelltem Methyl-(3R)-2-methyl-3-hydroxypentanoat erhalten.
- Schmelzpunkt 94,1-94,6ºC
Claims (7)
1. Optisch aktive Verbindung mit mehreren chiralen Zentren der allgemeinen Formel:
wobei Formel (1) eine der folgenden Formeln darstellt:
in der R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind, und jedes eine Alkyl-. Alkenyl- oder
Alkinylgruppe mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Kohlenstoffkette davon ein
oder mehrere von Halogen, Cyan. Sauerstoff, Stickstoff. Silicium. Schwefel und
substituierten oder unsubstituierten Benzol-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyrimidin-,
Pyridazin-, Pyrazin-, Dioxan- oder Bicyclooctanringen enthalten kann, unter der
Voraussetzung, daß R¹ nicht eine Methylgruppe ist, und R² kann zusätzlich ein Fluor- oder
Chloratom sein;
R³ ist eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 40 Kohlenstoffatomen:
X ist Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 40 Kohlenstoffatomen: und das
Kohlenstoffatom mit dem Zeichen * ist ein asymmetrischer Kohlenstoff, mit Ausnahme der
Verbindung, wo R¹ Ethyl ist, R² Methyl ist, R³ 1-Ethylpropyl ist und X Wasserstoff ist.
2. Optisch aktive Verbindungen der Formel:
in der R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
3. Optisch aktive Verbindungen der Formel:
in der R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
4. Optisch aktive Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ und R²
jeweils eine Alkyl-. Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen sind,
unter der Voraussetzung, daß R¹ nicht eine Methylgruppe ist; R³ ist eine Alkyl-, Alkenyl-
oder Alkinylgruppe mit 3 bis 40 Kohlenstoffatomen; und X ist Wasserstoff oder eine
Alkanoylgruppe mit 2 bis 40 Kohlenstoffatomen.
5. Optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R¹ und R² jeweils eine Alkyl-
oder Alkenylgruppe mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen sind, unter der Voraussetzung, daß R¹
nicht eine Methylgruppe ist; und
R³ ist eine Alkylgruppe mit 3 bis 40 Kohlenstoffatomen.
6. Optisch aktive Verbindungen mit vielen chiralen Zentren der allgemeinen Formel
(wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, und R&sup4; hat eine dieser
Bedeutungen), wobei die Formel (11) dargestellt ist durch die Formeln:
7. Optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R&sup4; eine Trihalomethylgruppe ist,
und R¹ und R² sind jeweils eine C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenylgruppe.
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