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DE69513827T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-substituierten carbonsäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-substituierten carbonsäurederivaten

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Publication number
DE69513827T2
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DE
Germany
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radical
optically active
acid
ester
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DE69513827T
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Tetsuya Mitsubishi Rayon Co. Ikemoto
Yoshimasa Kobayashi
Eiji Mitsubishi Rayon Co. Ozaki
Keiichi Sakashita
Akihiro Mitsubishi Rayon Co. Sakimae
Toshitaka Mitsubishi Rayon Co. Uragaki
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Mitsubishi Rayon Co Ltd
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Mitsubishi Rayon Co Ltd
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Priority claimed from JP13470094A external-priority patent/JP3732535B2/ja
Priority claimed from JP6641695A external-priority patent/JPH08259500A/ja
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivaten und Antipoden davon, die als Rohmaterialien für verschiedene Flüssigkristalle und als synthetische Zwischenprodukte für verschiedene optisch aktive Arzneimittel oder Agro-Chemikalien geeignet sind.
  • Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivaten, beispielsweise eines optisch aktiven α-Methylhexansäureesters beschrieben, bei dem eine α-Methylhexansäure stereoselektiv unter Verwendung von Lipase verestert wird (E. K. Heinz, Tetrahedron: Asymmetry 2(3), 165, 1991). Dieses Verfahren ist jedoch sowohl bezüglich der Ausbeute als auch der optischen Reinheit nicht zufriedenstellend, wenn eine industrielle Herstellung beabsichtigt ist.
  • Aus optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivaten könnte ein optisch aktiver α- Methylbernsteinsäuremonoester möglicherweise durch partielle Hydrolyse eines optisch aktiven α-Methylbernsteinsäurediesters unter Verwendung eines alkalischen Katalysators oder dergleichen erhalten werden. In diesem Fall werden die Reaktionsprodukte jedoch als Gemisch von α-Methylbernsteinsäure, α-Methylbernsteinsäure-1-monoester, α-Methylbernsteinsäure-4-monoester und α-Methylbernsteinsäurediester erhalten. Es ist folglich schwierig, die interessierenden Produkte selektiv und mit einer hohen Reinheit zu erhalten. Wenn weiterhin ein racemisches Gemisch als Substrat verwendet wird, kann von einer solchen Reaktionsdurchführung keine optische Auflösung erwartet werden.
  • Andererseits ist als Verfahren zur selektiven Herstellung eines α-Methylbernsteinsäuremonoesters das nachstehend beschriebene Verfahren, bei dem Itaconsäureanhydrid als Ausgangsmaterial einsetzt wird, allgemein bekannt (Barnett, Morris, Biochem. J. 40, 451, 1946).
  • Der mit dem vorstehenden Verfahren erhaltene α-Methylbernsteinsäuremonoester ist jedoch ein Racemat. Mit einer solchen Reaktionsdurchführung kann daher keine optisch aktive Verbindung erhalten werden.
  • Es wurde auch ein Verfahren beschrieben, bei dem Itaconsäure oder Itaconsäuredimethylester asymmetrisch zu optisch aktiver α-Methylbernsteinsäure oder optisch aktivem α- Methylbernsteinsäuredimethylester reduziert wird. Da dieses Verfahren jedoch einen teuren asymmetrischen Katalysator erfordert, kann es nicht als vorteilhaftes industrielles Verfahren angesehen werden (T. Morimoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41 (6), 1149, 1993).
  • Andererseits wurde ein Verfahren beschrieben, bei dem ein α-Methylbernsteinsäurediester mit Schweinepankreas-Lipase zu α-Methylbernsteinsäure-1-monoester hydrolysiert wird (Eryka Guibe-Jampel et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1080, 1987).
  • Obwohl die optische Reinheit und die Positionsselektivität des mit diesem Verfahren erhaltenen Esters ziemlich hoch sind, kann es nicht als vorteilhaftes industrielles Verfahren angesehen werden, da ein teures, tierisches Enzym verwendet wird. Die japanische, nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2-195890 beschreibt ein Verfahren, in dem ein α- Methylbernsteinsäurediester durch ein von Mikroorganismen abgeleitetes Enzym zu α- Methylbernsteinsäure-4-monoester hydrolysiert wird. Bei diesem Verfahren ist die Positonsselektivität hoch, wobei der Anteil des 4-Monoesters in den erhaltenen Produkten 95-98% beträgt. Die stereoselektive Hydrolyse wird jedoch kaum erreicht. Wenn als Ausgangsmaterial ein racemischer Diester verwendet wird, beträgt die optische Reinheit der erhaltenen Produkte lediglich 16% e. e.
  • Als Verfahren zur Herstellung von beispielsweise optisch aktiven β-Hydroxyisobuttersäurederivaten aus optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivaten wurde ein Verfahren zur asymmetrischen Reduktion eines β-Ketosäureesters, ein Verfahren zur optischen Auflösung, ein Verfahren zur Oxidation von 1,3-Diolen, ein Verfahren zur β-Hydroxylierung von Fettsäuren, ein Verfahren der direkten Fermentation und dergleichen als chemisches Verfahren oder als Verfahren unter Verwendung eines Mikroorganismus beschrieben. Von diesen genannten Verfahren wird ein Verfahren zur Herstellung von β-Hydroxyisobuttersäure unter Verwendung des Stoffwechselweges eines Mikroorganismus in einem industriellen Maßstab ausgeführt (japanische geprüfte Patentveröffentlichungen Nr. 59-21599, Nr. 59- 21600, Nr. 60-16235, Nr. 61-12676, usw.). Diese Verfahren, bei denen der Stoffwechselweg eines Mikroorganismus verwendet wird, erfordern ein Coenzym-Regenerationssystem und ATP ist als Energiequelle unbedingt erforderlich. Um das Stoffwechselsystem zu aktivieren, ist es folglich notwendig, den Mikroorganismus unter aeroben Bedingungen und unter Zuführung von Energiequellen wie Glucose zu kultivieren. Daher weisen diese Verfahren folgende Probleme auf: Für die Kultivierung ist viel Zeit erforderlich; es ist schwierig, die interessierenden Produkte in einer hohen Konzentration herzustellen; es sind sterile Bedingungen erforderlich; Zellen sind schwierig zu recyceln, usw.
  • Auf dem Gebiet der optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivate war beispielsweise über optisch aktive 2,5-Dimethylhexandisäurederivate und über Verfahren zu ihrer Herstellung nichts bekannt.
  • Weiterhin war auf dem Gebiet der optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivate beispielsweise über optisch aktive 2-Methyl-5-methylenhexandisäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung nichts bekannt.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivats der nachstehenden allgemeinen Formel (I') und eines Antipoden davon bereitzustellen, das herkömmliche, optisch aktive α-substituierte Carbonsäurederivate einschließt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt die folgenden Erfindungen ein:
  • (1) Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel (I') und eines Antipoden davon:
  • in der der Rest R&sub1;' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe,
  • oder -COOR&sub2;', n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Rest R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur, Zellen, oder ein aus Zellen eines Mikroorganismus erhältliches Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pseudomonas putida MR-2068 (FERM BP-3846) oder Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) oder einem genetisch veränderten Mikroorganismus, der mit einem Gen transformiert wurde, das für eine Esterase kodiert, wobei das Gen von Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) oder Pseudomonas putida MR-2068 (FERM BP-3846) erhalten wird, und die Lipase, Protease oder Esterase herstellen können, auf einen racemischen α-substituierten Carbonsäureester der allgemeinen Formel (II)
  • einwirken läßt, in der die Reste R&sub1;', R&sub2;' und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • (2) Verfahren nach (1), wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer Dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel (IIa)
  • ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und das Produkt eine optisch aktive Dicarbonsäure der allgemeinen Formel (Ia')
  • ist, in der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt
  • und/oder ein Antipode des Diesters der allgemeinen Formel (Ia")
  • ist, in der der Rest R&sub2;' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
  • (3) Verfahren nach (1), wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer α-Methylalkansäureester der allgemeinen Formel (IId)
  • ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist
  • und das Produkt eine optisch aktive α-Methylalkansäure der allgemeinen Formel (Id')
  • ist, in der n die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt
  • und/oder ein Antipode des Esters der allgemeinen Formel (Id")
  • ist, in der der Rest R&sub2;' und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
  • (4) Verfahren nach (1), wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer ungesättigter Dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel (IIb)
  • ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und das Produkt ein optisch aktiver ungesättigter Dicarbonsäuremonoester der allgemeinen Formel (Ib')
  • ist, in der der Rest R&sub2;' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt
  • und/oder ein Antipode des Esters der allgemeinen Formel (Ic')
  • ist, in der der Rest R&sub2;' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
  • (5) Verfahren nach (1), wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer α-Methylalkandicarbonsäurediester der allgemeinen Formel (IIe)
  • ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n den Wert 1 oder 2 hat
  • und das Produkt ein optisch aktiver α-Methylalkandicarbonsäure-ω-monoester der allgemeinen Formel (Ie')
  • ist, in der der Rest R&sub2;' und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt
  • und/oder ein Antipode des Diesters der allgemeinen Formel (Ie")
  • ist, in der der Rest R&sub2;' und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
  • (6) Verfahren nach (1), wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer β-Hydroxycarbonsäureester und das Produkt eine optisch aktive β-Hydroxycarbonsäure und/oder ein Antipode des Esters ist.
  • Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R&sub3; oder R&sub3;' in den vorstehenden Formeln, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppen und dergleichen.
  • Der in der Erfindung verwendete Mikroorganismus kann Esterbindungen eines racemischen α-substituierten Carbonsäureesters asymmetrisch hydrolysieren, wobei eine optisch aktive α-substituierte Carbonsäure und ein Antipode davon erzeugt wird. Der Mikroorganismus ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pseudomonas putida MR-2068 (FERM BP- 3846) und Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835). Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) ist ein Stamm, der mit einem von Pseudomonas putida MR-2068 (FERM BP-3846) abgeleiteten Esterase-Gen transformiert wurde.
  • Die Kultivierung des in dieser Erfindung verwendeten Mikroorganismus kann entweder in einem flüssigen oder in einem festen Medium ausgeführt werden. Als Kulturmedium kann ein Medium verwendet werden, das in geeigneter Weise Kohlenstoffquellen und Stickstoffquellen, die Mikroorganismen gewöhnlich aufnehmen können, sowie Komponenten wie Vitamine und Mineralien enthält. Um das Hydrolysevermögen des Mikroorganismus zu verbessern, kann dem Medium eine kleine Menge eines Esters zugesetzt werden. Die Kultivierung wird bei einer Temperatur und einem pH-Wert ausgeführt, bei dem der Mikroorganismus wachsen Kann. Vorzugsweise wird die Kultivierung unter optimalen Bedingungen für den zu verwendenden Stamm durchgeführt. Um das Wachstum des Mikroorganismus zu fördern, kann eine Belüftung unter Rühren durchgeführt werden.
  • Wenn eine Hydrolysereaktion durchgeführt wird, kann ein Ester zu Beginn oder während der Kultivierung dem Medium zugesetzt werden. Auch nachdem der Mikroorganismus gewachsen ist, kann der Kulturlösung ein Ester zugesetzt werden. Alternativ können Zellen des gewachsenen Mikroorganismus durch Zentrifugieren oder dergleichen geerntet werden und dann dem Ester-enthaltenden Reaktionsmedium zugesetzt werden. Erfindungsgemäß können mit Aceton, Toluol oder dergleichen behandelte Zellen verwendet werden.
  • Anstelle von Zellen selbst kann eine Kultur (wie eine Kulturlösung) oder ein Material, das von Zellen erhältlich ist (wie aufgebrochene Zellen, Zellextrakt, Roh-Enzym, ein gereinigtes Enzym) verwendet werden. Weiterhin ist es auch möglich, einen Mikroorganismus oder ein Enzym auf einem geeigneten Träger zu immobilisieren und den Mikroorganismus oder das Enzym nach der Reaktion zurückzugewinnen und zu recyceln. Als Enzym für die vorstehenden Zwecke werden verschiedene Lipasen, Proteasen und Esterasen, die von Mikroorganismen abgeleitet sind, verwendet.
  • Als Reaktionsmedium kann beispielsweise entionisiertes Wasser oder ein Puffer verwendet werden. Die Esterkonzentration in dem Reaktionsmedium oder der Kulturlösung liegt vorzugsweise bei 0,1-70 Gew.-%, mehr bevorzugt bei 5-40 Gew.-%. Es ist auch möglich, Methanol, Aceton, Tenside und dergleichen dem Reaktionssystem zuzusetzen. Der pH-Wert der Reaktionslösung beträgt 2-11, vorzugsweise 5-8. Mit fortschreitender Reaktion sinkt der pH-Wert der Reaktionslösung aufgrund der erzeugten Carbonsäure. Wenn ein solches Absinken auftritt, ist es erwünscht, den optimalen pH-Wert mit einem geeigneten Neutralisationsmittel aufrecht zu erhalten. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 5-70ºC, mehr bevorzugt 10-60ºC.
  • Nach vervollständigter Reaktion kann die Trennung und Reinigung von Produkten aus der Reaktionslösung durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Chloroform und Ether oder durch Anwendung einer herkömmlichen Technik wie Destillation und Säulenchromatographie durchgeführt werden. Als Ergebnis kann ein gereinigter optisch aktiver α-substituierter Carbonsäureester erhalten werden. Die optisch aktive α-substituierte Carbonsäure, die ein Antipode des vorstehend beschriebenen Esters ist, kann wie nachstehend beschrieben zurückgewonnen werden. Durch Absenken des pH-Werts der wäßrigen Phase nach der Extraktion auf 2 oder darunter wird die Säure in eine freie Säure umgewandelt und anschließend unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Ethylacetat extrahiert.
  • Ein durch die vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltener optisch aktiver α-substituierter Carbonsäureester kann durch Hydrolysieren des Esters auf herkömmliche Weise unter Bedingungen, bei denen keine Racemisierung eintritt, in eine optisch aktive α-substituierte Carbonsäure umgewandelt werden, deren Konfiguration aufrecht erhalten wird. Auch eine optisch aktive α-substituierte Carbonsäure kann in einen optisch aktiven α-substituierten Carbonsäureester, dessen Konfiguration aufrecht erhalten wird, umgewandelt werden, und zwar durch Verestern der Säure auf herkömmliche Weise unter Bedingungen, bei denen keine Racemisierung eintritt.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum des in Beispiel 1 erhaltenen (2S,5S)-Dimethylhexandisäuredimethylesters und Fig. 2 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum dieser Verbindung.
  • Fig. 3 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum des in Beispiel 3 erhaltenen (S)-2-Methyl-5-methylenhexandisäuredimethylesters und Fig. 4 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum dieser Verbindung.
  • Fig. 5 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum des in Beispiel 3 erhaltenen (R)-2-Methyl-5-methylenhexandisäure-6-monomethylesters und Fig. 6 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum dieser Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele beschrieben, die nicht beschränkend aufzufassen sind.
    • Beispiel 1 Herstellung von (2S,5S)-Dimethylhexandisäuredimethylester
  • Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) wurde auf 500 ml LB-Medium (1% Polypepton, 0,5% Hefeextrakt, 0,5% NaCl), das 50 ug/ml Ampicillin enthielt, ausgesät und bei 37ºC unter Schütteln 20 Stunden kultiviert. Nach vollständiger Kultivierung wurde die Kulturlösung zentrifugiert. Das Gesamtvolumen der geernteten Zellen wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann in 500 ml 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,0) suspendiert. Dieser Zellsuspension wurden 50 g racemischer 2,5-Dimethylhexandisäuredimethylester zugesetzt und 20 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Während der Umsetzung wurde der pH-Wert der Reaktionslösung unter Verwendung von 1 N Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Nach beendeter Umsetzung wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt und nicht umgesetzter 2,5-Dimethylhexandisäuredimethylester wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei eine Diesterfraktion von 9,6 g erhalten wurde.
  • Nachstehend sind die Daten der physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Diesterfraktion gezeigt.
  • (2S,5S)-Dimethylhexandisäuredimethylester
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, interner Standard TMS (Fig. 1)
  • δH 1.14~1.16 (6H, d, -CH&sub3;)
  • δH 1.43~1.45 (2H, m, -CH&sub2;-)
  • δH 1.63~1.66 (2H, m, -CH&sub2;-)
  • δH 2.43~2.45 (2H, q, -CH-)
  • δH 3.68 (6H, s, -COOCH&sub3;)
  • ¹³C-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, interner Standard TMS (Fig. 2)
  • δc 16.98 (-CH&sub3;)
  • δc 31.18 (-CH-)
  • δc 39.31 (-CH&sub2;-)
  • δc 51.77 (-COOCH&sub3;)
  • δc 176.83 (C=O)
  • Spezifische Drehung
  • [α]²&sup5;D = +28,8º (rein)
    • Beispiel 2 Herstellung von optisch aktiver α-Methylhexansäure und einem Antipoden des Esters davon
  • Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) wurde auf 50 ml LB-Medium (1% Polypepton, 0,5% Hefeextrakt, 0,5% NaCl), das 50 ug/ml Ampicillin enthielt, ausgesät und bei 37ºC unter Schütteln 20 Stunden kultiviert. Nach vollständiger Kultivierung wurde die Kulturlösung zentrifugiert. Das Gesamtvolumen der geernteten Zellen wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann in 50 ml 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,0) suspendiert. Dieser Zellsuspension wurden 5 g racemischer α-Methylhexansäuremethylester zugesetzt und 20 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Während der Umsetzung wurde der pH-Wert der Reaktionslösung unter Verwendung von 1 N Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Nach beendeter Umsetzung wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt und nicht umgesetzter α-Methylhexansäuremethylester wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 1,9 g optisch aktiver α-Methylhexansäuremethylester erhalten wurden. Die spezifische Drehung dieses optisch aktiven α-Methylhexansäuremethylesters betrug [α]²&sup5;D = +16,3º. Nachdem der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 abgesenkt wurde, wurde die Säure in der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 1,3 g optisch aktive α-Methylhexansäure erhalten wurden. Die spezifische Drehung dieser Säure betrug [α]²&sup5;D = -16,3º.
    • Beispiel 3 Herstellung von (S)-2-Methyl-5-methylenhexandisäuredimethylester und (R)-2-Methyl-5-methylenhexandisäure-6-monomethylester
  • Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) wurde auf 500 ml LB-Medium (1% Polypepton, 0,5% Hefeextrakt, 0,5% NaCl), das 50 ug/ml Ampicillin enthielt, ausgesät und bei 37ºC unter Schütteln 20 Stunden kultiviert. Nach vollständiger Kultivierung wurde die Kulturlösung zentrifugiert. Das Gesamtvolumen der geernteten Zellen wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann in 500 ml 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,0) suspendiert. Dieser Zellsuspension wurden 50 g racemischer 2-Methyl-5-methylenhexandisäuredimethylester zugesetzt und 20 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Während der Umsetzung wurde der pH-Wert der Reaktionslösung unter Verwendung von 1 N Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Nach beendeter Umsetzung wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt und nicht umgesetzter 2-Methyl- 5-methylenhexandisäuredimethylester wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 17,6 g Diesterfraktion erhalten wurden. Nachdem der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 abgesenkt wurde, wurde die Säure in der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 14,4 g 2-Methyl-5-methylenhexandisäure-6- monomethylester erhalten wurden.
  • Nachstehend sind die Daten der physikalischen Eigenschaften für jede der erhaltenen Komponenten gezeigt.
  • (1) (S)-2-Methyl-5-methylenhexandisäuredimethylester
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, interner Standard TMS (Fig. 3)
  • δH 1.17~1.20 (3H, d, -CH&sub3;)
  • δH 1.50~2.00 (2H, m, -CH&sub2;-)
  • δH 2.20~2.35 (2H, t, -CH&sub2;-)
  • δH 2.40~2.55 (1H, m, -CH-)
  • δH 3.68 (3H, s, -COOCH&sub3;)
  • δH 3.75 (3H, s, -COOCH&sub3;)
  • δH 5.56, 6.16 (2H, s, CH&sub2;=)
  • ¹³C-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, interner Standard TMS (Fig. 4)
  • δc 17.12 (-CH&sub3;)
  • δc 29.59 (-CH&sub2;-)
  • δc 32.30 (-CH&sub2;-)
  • δc 38.95 (-CH-)
  • δc 51.57, 51.84 (-COOCH&sub3;)
  • δc 125.42 (CH&sub2;=)
  • δc 139.87 (-C=)
  • δc 167.49 (C=O)
  • δc 176.88 (C=O)
  • Spezifische Drehung
  • [α]²&sup5;D = +16,0º (c = 2,0; CHCl&sub3;)
  • Optische Reinheit
  • (S)-Form 100% e. e.
  • Bestimmt durch ¹H-NMR in Gegenwart von Tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)- (+)-camphorato]europium(III).
  • (2) (R)-2-Methyl-5-methylenhexandisäure-6-monomethylester
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, interner Standard TMS (Fig. 5)
  • δH 1.21~1.26 (3H, d, -CH&sub3;)
  • δH 1.60~1.93 (2H, m, -CH&sub2;-)
  • δH 2.34~2.40 (2H, t, -CH&sub2;-)
  • δH 2.46~2.54 (1H, m, -CH-)
  • δH 3.76 (3H, s, -COOCH&sub3;)
  • δH 5.59, 6.18 (2H, s, CH&sub2;=)
  • δH 8.00~10.00 (1H, br, -COOH)
  • ¹³C-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, interner Standard TMS (Fig. 6)
  • δc 17.08 (-CH&sub2;-)
  • δc 29.50 (-CH&sub2;-)
  • δc 32.02 (-CH&sub2;-)
  • δc 38.84 (-CH-)
  • δc 51.91 (-COOCH&sub3;)
  • δc 125.47 (CH&sub2;=)
  • δc 139.72 (-C=)
  • δc 167.58 (C=O)
  • δc 182.72 (C=O)
  • Spezifische Drehung
  • [α]²&sup5;D = -10,4º (c = 2,0; CHCl&sub3;)
  • Optische Reinheit
  • (R) -Form 100% e. e.
  • Bestimmt durch ¹H-NMR in Gegenwart von Tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)- (+)-camphorato]europium(III) nach Umwandlung in die Diesterform.
    • Beispiel 4 Herstellung von optisch aktivem Methylbernsteinsäuremonoester und einem Antipoden des Diesters davon
  • Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) wurde auf 500 ml LB-Medium (1% Polypepton, 0,5% Hefeextrakt, 0,5% NaCl), das 50 ug/ml Ampicillin enthielt, ausgesät und bei 37ºC unter Schütteln 20 Stunden kultiviert. Nach vollständiger Kultivierung wurde die Kulturlösung zentrifugiert. Das Gesamtvolumen der geernteten Zelten wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann in 500 ml 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,0) suspendiert. Dieser Zellsuspension wurden 50 g racemischer α-Methylbernsteinsäuredisäuredimethylester zugesetzt und 20 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Während der Umsetzung wurde der pH-Wert der Reaktionslösung unter Verwendung von 10% Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Nach beendeter Umsetzung wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt und nicht umgesetzter α- Methylbernsteinsäuredimethylester wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 19,8 g optisch aktiver α-Methylbernsteinsäuredimethylester erhalten wurden. Die optische Reinheit dieses optisch aktiven α-Methylbernsteinsäuredimethylesters wurde unter Verwendung einer Kolonne zur Antipodentrennung (Chiralcell OD; Daicel Chemical Industries, Ltd.) bestimmt und betrug für die (S)-Form 99% e. e. Nachdem der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 abgesenkt wurde, wurde die Säure in der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 17,2 g des optisch aktiven α-Methylbernsteinsäure-4-monoesters erhalten wurden. Die optische Reinheit dieser Verbindung wurde unter Verwendung einer Kolonne zur Antipodentrennung (Chiralcell OD; Daicel Chemical Indust ries, Ltd.) bestimmt und betrug für die (R)-Form 96% e. e. Aus dem ¹H-NMR-Spektrum war ersichtlich, daß der erhaltene Monoester nur der 4-Ester war und kein 1-Ester im Gemisch vorlag.
    • Beispiel 5 Herstellung eines optisch aktiven α-Methylglutarsäuremonoesters und eines Antipoden des Diesters davon
  • Einer Zellsuspension, die im wesentlichen gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, wurden 50 g eines racemischen α-Methylglutarsäuredimethylesters zugesetzt und 20 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Während der Umsetzung wurde der pH-Wert der Reaktionslösung unter Verwendung von 10%iger Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Nach dem Ende der Umsetzung wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt und nicht umgesetzter α-Methylglutarsäuredimethylester wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 18,2 g des optisch aktiven α-Methylglutarsäuredimethylesters erhalten wurden. Die optische Reinheit dieses optisch aktiven α-Methylglutarsäuredimethylesters wurde durch ¹H-NMR unter Verwendung von Tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-(+)-camphorato]europium(III) bestimmt und betrug für die (S)-Form 100% e. e. Nachdem der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 abgesenkt wurde, wurde die Säure in der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 18,0 g des optisch aktiven α-Methylglutarsäure- 4-monoesters erhalten wurden. Laut ¹H-NMR-Spektrum bestand der erhaltene Monoester nur aus 4-Ester und es lag kein 1-Ester im Gemisch vor. Nachdem dieser optisch aktive α- Methylglutarsäure-4-monoester mit herkömmlichen Verfahren in den entsprechenden Diester umgewandelt wurde, wurde die optische Reinheit wie vorstehend beschrieben bestimmt und betrug für die (R)-Form 96% e. e.
    • Beispiel 6 Herstellung von optisch aktiver β-Hydroxyisobuttersäure und einem Antipoden des Esters davon
  • Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) wurde auf 50 ml LB-Medium (1% Polypepton, 0,5% Hefeextrakt, 0,5% NaCl), das 50 ug/ml Ampicillin enthielt, ausgesät und bei 37ºC unter Schütteln 20 Stunden kultiviert. Nach vollständiger Kultivierung wurde die Kulturlösung zentrifugiert. Das Gesamtvolumen der geernteten Zellen wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann in 50 ml 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,0) suspendiert. Dieser Zellsuspension wurden 5 g racemischer β-Hydroxyisobuttersäuremethylester zugesetzt und 24 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Während der Umsetzung wurde der pH-Wert der Reaktionslösung unter Verwendung von 10%iger Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Nach beendeter Umsetzung wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt und nicht umgesetzter β-Hydroxyisobuttersäuremethylester wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend destilliert und gereinigt, wobei 2,2 g optisch aktiver β-Hydroxyisobuttersäuremethylester mit einer spezifischen Drehung von [α]²&sup5;D = +24,9º (c = 2,0, MeOH) erhalten wurden. Nachdem der pH Wert der wäßrigen Schicht mit verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 abgesenkt wurde, wurde die Säure in der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei 2,0 g optisch aktive β-Hydroxyisobuttersäure erhalten wurden. Die spezifische Drehung dieser optisch aktiven β-Hydroxyisobuttersäure betrug [α]²&sup5;D = -17,2º (c = 2,0, MeOH).
  • Die erfindungsgemäßen optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivate und deren Antipoden sind als Rohmaterialien für verschiedene Flüssigkristalle und als synthetische Zwischenprodukte für verschiedene optisch aktive Arzneimittel oder Agro-Chemikalien geeignet.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven α-substituierten Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel (I') und eines Antipoden davon:
in der der Rest R&sub1;' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe,
oder -COOR&sub2;', n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Rest R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur, Zellen, oder ein aus Zellen eines Mikroorganismus erhältliches Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pseudomonas putida MR-2068 (FERM BP-3846) oder Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) oder einem genetisch veränderten Mikroorganismus, der mit einem Gen transformiert wurde, das für eine Esterase kodiert, wobei das Gen von Escherichia coli MR-2103 (FERM BP-3835) oder Pseudomonas putida MR-2068 (FERM BP-3846) erhalten wird, und die Lipase, Protease oder Esterase herstellen können, auf einen racemischen α-substituierten Carbonsäureester der allgemeinen Formel (II)
einwirken läßt, in der die Reste R&sub1;', R&sub2;' und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer Dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel (IIa)
ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und das Produkt eine optisch aktive Dicarbonsäure der allgemeinen Formel (Ia')
ist, in der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt und/oder ein antipodischer Diester davon der allgemeinen Formel (Ia")
ist, in der der Rest R&sub2;' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer α-Methylalkansäureester der allgemeinen Formel (IId)
ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und das Produkt eine optisch aktive α-Methylalkansäure der allgemeinen Formel (Id')
ist, in der n die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt und/oder ein antipodischer Ester davon der allgemeinen Formel (Id")
ist, in der Rest R&sub2;' und n die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer ungesättigter Dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel (IIb)
ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und das Produkt ein optisch aktiver ungesättigter Dicarbonsäuremonoester der allgemeinen Formel (Ib')
ist, in der der Rest R&sub2;' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt und/oder ein antipodischer Ester davon der allgemeinen Formel (Ic')
ist, in der der Rest R&sub2;' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer α-Methylalkandicarbonsäurediester der allgemeinen Formel (IIe)
ist, in der der Rest R&sub2;' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n den Wert 1 oder 2 hat und das Produkt ein optisch aktiver α-Methylalkandicarbonsäure-ω-monoester der allgemeinen Formel (Ie')
ist, in der der Rest R und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt und/oder ein antipodischer Diester davon der allgemeinen Formel (Ie")
ist, in der der Rest R&sub2;' und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Ausgangsmaterial ein racemischer β- Hydroxycarbonsäureester und das Produkt eine optisch aktive β-Hydroxycarbonsäure und/oder ein antipodischer Ester davon ist.
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