DE69221685T2

DE69221685T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 3-chlor-1-phenyl-propan-1-ol und dessen derivat

Info

Publication number: DE69221685T2
Application number: DE69221685T
Authority: DE
Inventors: Michio Itoh; Yoshinori Kobayashi; Masayuki Negoro; Sadao Tsuboi; Masanori Utaka
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1991-02-19
Filing date: 1992-02-18
Publication date: 1997-12-11
Anticipated expiration: 2012-02-19
Also published as: EP0529085A1; EP0529085A4; DE69221685D1; US5457052A; EP0529085B1; WO1992014835A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3- Chlor-1-(substituiertesPhenyl-)1-propanol und optisch aktivem 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure, und deren Derivaten.
Diese optisch aktiven Verbindungen sind wichtig als Zwischenstufen für die Synthese von Arzneimitteln.
Die chemische asymmetrische Reduktion von 3-Chlorpropiophenon (siehe US-A 486,834 und Tetrahedron Lett. 30 (1989), Seite 5207) und dessen Umesterung mit Lipase (siehe JP-A- 202,296/1989) sind bekannt als Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chlor-1- phenyl-1-propanol. Jedoch ist die chemische asymmetrische Reduktion als Industrieverfahren nachteilig, weil Mittel zur asymmetrischen Reduktion teuer sind und die Umesterung mit Lipase Probleme insofern mit sich bringt, als das erhaltene Produkt nur eine geringe optische Reinheit aufweist.
In J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, Seiten 598 bis 600 (Laumen et al.) wird eine hochselektive Esterhydrolase aus Pseudomonas Sp. für die enzymatische Herstellung eines enantiomer reinen sekundären Alkohols offenbart.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chlor-1-(substituiertesPhenyl-)1-propanol oder von einem Derivat davon, welches eine hohe optische Reinheit aufweist, auf wirtschaftlichem und einfachem Weg zu schaffen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3- Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol oder von dessen Derivat, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine enantiomere Mischung aus 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure, der durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird, mit einem Enzym umsetzt, das die Mischung asymmetrisch unter Bildung einer Mischung hydrolysiert, die eines der Enantiomere von 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol in einer optischen Reinheit von wenigstens 70 % und einen optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1- propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure umfaßt:
worin R für eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, einwertige Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, einwertige Halogenkohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht und R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub0; jeweils unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe stehen, in der die Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt die Herstellung einer Mischung aus einem optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol und einem optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure durch den oben angegebenen Schritt und danach die getrennte Gewinnung des optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanols und des optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylesters einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure aus der Mischung.
Ebenso bevorzugt ist ein Verfahren, das die Schritte umfaßt, daß man eine Mischung aus einem optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol und einem optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertesPhenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure durch den oben angegebenen Schritt herstellt, die Mischung unter Umwandlung wenigstens einer der Verbindungen optisch aktives 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol und optisch aktiver 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure in ein Derivat chemisch behandelt und getrennt das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol oder ein Derivat davon und den optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure oder ein Derivat davon aus der resultierenden Mischung gewinnt.
Das Ausgangsmaterial, das in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist eine enantiomere Mischung eines 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylesters emer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure, die durch die obige allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird.
In der oben angegebenen Formel (I) steht R für eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, einwertige Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, emwertige Halogenkohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. R ist vorzugsweise eine Gruppe, die gewählt ist aus geradkettigen und verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Halogenalkyl, Halogenalkenyl- und Halogenalkinyl-Gruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele von R schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, Isopropenylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, Hexylgruppe, Heptadecylgruppe, Heptadecinylgruppe, n-Pentadecinylgruppe, Monochlormethylgruppe, Dichlorrnethylgruppe, Trichlorrnethylgruppe, Trichlorethylgruppe und eine Vinylgruppe ein.
Darüber hinaus sind R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;, unabhängig voneinander und stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe, in der die Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Die Phenyleinheit der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird, in der wenigstens einer der Reste R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;, eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Atomgruppe ist, wird als "substituierte Phenylgruppe" bezeichnet.
Spezielle Beispiele des Halogenatoms schließen ein Chloratom und Fluoratom ein; solche der geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe etc. ein; solche der Alkoxygruppe, deren Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, schließen eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe etc. ein. Diese Substituenten können in Bezug auf die substituierte Propylgruppe (die durch die Formel -CH(-OCOR)-CH-CHCl wiedergegeben wird) jeweils an irgendeiner der Positionen ortho, meta oder para zugegen sein.
Beispiele der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird, schließen solche ein, in denen R für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; l-Acetoxy-3-chlor-1-phenylpropan entsprechend einer Verbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, in der R für eine Methylgruppe steht und R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; 1-Acetoxy-3-chlor-1-(4-nitrophenyl-)propan entsprechend einer Verbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, in der R für eine Methylgruppe steht, R für eine Nitrogruppe steht und R, R&sub3;, R&sub5; und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; und 1-Acetoxy-3-chlor-1-(4-hydroxyphenyl-)propan entsprechend einer Verbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, in der R für eine Methylgruppe steht, R&sub4; für eine Hydroxylgruppe steht und R, R&sub3;, R&sub5; und R&sub6; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
Vom Standpunkt der Kosten aus ist es bevorzugt, daß die enantiomere Mischung eines 3- Chlor-1-(substituiertesPhenyl-)1-propylesters einer gestättigen oder ungestättigten aliphatischen Säure, die als Ausgangsmaterial, d.h. als Substrat für ein Enzym, in dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, die racemische Modifikation (Racemform) ist. Das Verhältnis der optischen Isomere der enantiomeren Mischung, die in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden soll, ist nicht besonders beschränkt, sondern kann jedes Verhältnis sein.
Das Enzym, das in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden soll, ist nicht besonders beschränkt, sondern kann jedes Enzym sein, soweit es in der Lage ist, die oben genannte enantiomere Mischung asymmetrisch zu hydrolysieren.
Beispiele eines solchen Enzyms schließen Lipasen ein, die von Mikroorganismen stammen, die gewählt sind aus der Gruppe der Gattungen Pseudomonas, Aspergillus, Candida, Chromobacterium, Penicillium, Geotrichum und Rhizopus und die in der Lage sind, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung zu lösen. Darüber hinaus kann auch eine Lipase genannt werden, die aus dem Schweinepankreas stammt.
Insbesondere wird eine Lipase bevorzugt, die von einem Mikrorganismus der Gattung Pseudomonas oder Aspergillus stammt.
Unter den von Pseudomonas stammenden Lipasen ist eine von Pseudomonas Sp. stammende Lipase bevorzugt; unter den von Aspergillus stammenden Lipasen ist eine von Aspergillus niger stammende Lipase besonders bevorzugt; unter den von Candida stammenden Lipasen ist eine von Candida cylindracea stammende Lipase bevorzugt; und unter den von Chromobacterium stammenden Lipasen ist die von Chromobacteriurn viscosum stammende Lipase bevorzugt.
Des weiteren ist unter den von Penicillium stammenden Lipasen eine von Penicillium cyclopium stammende Lipase bevorzugt; unter den von Geotrichum stammenden Lipasen ist eine von Geotrichum Candidum stammende Lipase bevorzugt; und unter den von Rhizopus stammenden Lipasen sind die von Rhizopus japonicus und Rhizopus niveus stammenden Lipasen bevorzugt.
Eine solche Lipase kann hergestellt werden durch Kultivieren eines Mikroorganismus, der diese Lipase produzieren kann. Die Lipase kann in verschiedenen Formen verwendet werden emschließlich unbehandelte Kulturmischung, Roh-Enzym, gereinigtes Enzym usw. und die Form davon ist nicht besonders beschränkt. Alternativ dazu kann sie in einem solchen Zustand verwendet werden, daß sie durch verschiedene herkömmliche Verfahren auf einem Träger immobilisiert wurde. Diese Enzyme können je nach Bedarf jeweils alleine oder als Mischungen von zwei oder mehreren Enzymen verwendet werden.
Unter den oben genannten Lipasen ist eine von Pseudomonas Sp. stammende Lipase im Handel erhältlich als "Lipase P. Amano" (ein Produkt der Firma Amano Seiyaku K.K.) oder "Lipase PS, Amano" (ein Produkt der Firma Arnano Seiyaku K.K.); eine von Aspergillus mger stammende Lipase ist im Handel erhältlich als "Lipase A-6, Amano" (ein Produkt der Firma Amano Seiyaku K.K.), "Lipase A-12, Amano" (ein Produkt der Firma Amano Seiyaku K.K.) oder "Palatase A750L " (ein Produkt der Firma Novo); eine von Candida cylindracea stannende Lipase ist im Handel erhältlich als "Lipase MY" (ein Produkt der Firma Meito Sangyo Co., Ltd.) oder "Lipase OF" (ein Produkt der Firma Meito Sangyo Co., Ltd.); eine von Chromobacterium viscosum stammende Lipase ist im Handel erhältlich als "Lipase" (ein Produkt der Firma Toyo Jozo Co., Ltd.); eine von Penicillium cyclopium stammende Lipase ist im Handel erhältlich als "Lipase G, Amano" (ein Produkt der Firma Amano Seiyaku K.K.); eine von Geotrichum candidum stammende Lipase ist im Handel erhältlich als "Lipase Gc, Amano 20" (ein Produkt der Firma Amano Seiyaku K.K.); eine von Rhizopus japonicus stammende Lipase ist im Handel erhältlich als "Lipase F-AP, Ainano 15" (ein Produkt der Firma Amano Seiyaku K.K.); eine von Rhizopus niveus stammende Lipase ist im Handel erhältlich als "Newlase F, Amano 3 "; und eine aus Schweinepankreas stammende Lipase ist im Handel erhältlich als "Steapsin " (ein Produkt der Firma Tokyo Kasei K.K.). Die Verwendung dieser im Handel erhältlichen Lipasen ist bevorzugt.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfmdung wird die asymmetrische Hydrolyse durchgeführt in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einer Substrat- (Ausgangsmaterial-) Konzentration im Bereich von 0,1 bis 80 % (w/v), vorzugsweise im Bereich von 1 bis 30 % (w/v), bei einer Temperatur von 0 bis 80 ºC, vorzugsweise von 10 bis 60 ºC, noch mehr bevorzugt von 20 bis 50 ºC, am meisten bevorzugt bei einer Temperatur nahe dem Temperatur-Optimum des Enzyms, entweder unter Rühren oder Stehenlassen, vorzugsweise unter Rühren, wobei das Enzym in einer Menge verwendet wird, die notwendig ist, um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, z.B. bei einem Gewichtsverhältnis von Enzym zu Substrat von 1: 0,1 bis 1:1 .OOO, vorzugsweise von 1: 1 bis 1: 100, abhängig von der Enzym-Aktivität. In einigen Fällen ist es bevorzugt, daß der pH-Wert des Reaktionssystems gesteuert wird. Der pH-Wert kann entweder gesteuert werden durch Verwendung eines geeigneten Puffers als wäßriges Lösungmittel oder durch Verwendung einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen und einem Gerät zur Steuerung des pH-Wertes (pH-Stat). Die Reaktion wird durch verschiedene analytische Verfahren wie beispielsweise Gaschromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie überwacht, bei denen die Menge des gebildeten Produkts, dessen optische Reinheit etc. bestimmt werden können. Die Reaktion kann zu einem geeigneten Zeitpunkt gestoppt werden. Die Reaktion kann gestoppt werden durch Zugabe eines geeigneten organischen Lösungsmittels, einer Säure oder eines alkalischen Mittels zu dem Reaktionssystem.
Bei der asymmetrischen Hydrolyse wird nur eine optisch aktive Verbindung in den dazu entsprechenden Alkohol hydrolysiert, während die andere Verbindung als solche zurückbleibt, d.h. in Form eines Esters. Welches der beiden Enantiomere, R-Enantiomer und S-Enantiomer, hydrolysiert wird, ist abhängig von der Art des verwendeten Enzyms, dem Mikroorganismenstamm, der das Enzym herstellt, usw..
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders beschränkt im Hinblick auf das Verfahren zur Behändlung der erhaltenen Mischung, die optisch aktives 3-Chlor-1- (substituiertes Phenyl-)1-propanol und optisch aktiven 3-Chlor-1-(substitiertesPhenyl-)1- propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure umfaßt (Nachbehandlungsschritt).
Ein Beispiel des Nachbehandlungsschrittes ist die direkte Abtrennung des optisch aktiven 3- Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanols, das durch die Hydrolyse gebildet wurde, von dem optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure. Diese wird durchgeführt beispielsweise durch Zugabe eines geeigneten organischen Lösungsmittels wie z. B. eines Ethers und von Ethylacetat zu der Reaktionsmischung der enzymatischen Hydrolyse, um beide optisch aktiven Verbindungen zu extrahieren (den Alkohol als Produkt und den Ester als nicht umgesetzte Substanz), und Isolieren bzw. Reinigen der optisch aktiven Verbindungen aus dem Extrakt durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule, Dünnschichtchromatographie (TLC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Destillation oder dergleichen.
Alternativ dazu wird ein Verfahren genannt, bei dem vor dem entsprechenden Isolieren der optisch aktiven Verbindungen wenigstens eine der Verbindungen in ein Derivat umgewandelt wird.
Mit anderen Worten: Die Reaktionsmischung der oben genannten enzymatischen Hydrolyse oder der Extrakt davon, die beide optisch aktiven Verbindungen enthält, kann chemisch behandelt werden, um wenigstens eine der Verbindungen in ein Derivat umzuwandeln. Dem folgt die entsprechende Isolierung und Reinigung der resultierenden Verbindungen durch Silicagel-Säulenchromatographie, TLC, HPLC, Destillation oder dergleichen.
Insbesondere wird beispielsweise das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1- propanol, das durch die Hydrolyse gebildet wurde, in einen Benzoylester umgewandelt. Dies geschieht durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung eines Säurechlorids, durch das die Differenz des Siedepunttts des obigen Propanols zu dem des optisch aktiven 3-Chlor- 1-(substituiertes Phenyl-)1-propylesters einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure vergrößert wird. Anschließend werden beide Verbindungen voneinander getrennt und durch Destillation gereinigt.
Das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol oder dessen Derivat und der optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertesPhenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure oder dessen Derivat, die durch das oben genannte Verfahren getrennt und gereinigt wurden, können je nach Bedarf jeweils entweder als solches oder nach Umwandlung in ein geeignetes Derivat, als Ausgangsmaterial für die Herstellung von verschiedenen Arzneimitteln verwendet werden. Beispielsweise kann der oben genannte Ester verwendet werden nach Hydrolyse in einen Alkohol durch geeignete Mittel.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt eine einfache und leichte Herstellung emes optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanols oder eines Derivats davon und eines optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylesters einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure oder eines Derivats davon, wobei beide eine hohe optische Reinheit aufweisen, was industriell äußerst vorteilhaft ist.
Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail unter Bezugnahine auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

213 mg (1 trimol) racemisches 1-Acetoxy-3-chlor-1-phenylpropan wurden in einen 30 ml- Kurzhals-Kolben gegeben. Anschließend wurden 10 ml eines 0,1 M Phosphatpuffers (pH: 7,2) und 213 mg "Lipase P, Amano" zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 36 ºC unter Durchführung einer Reaktion gerührt. Die Reaktion wurde durch Gaschromatographie überwacht. Vier Tage nach Beginn der Reaktion erreichte die Umwandlung etwa 50 %, und die Reaktion wurde gestoppt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde zweimal mit 10 ml Ether extrahiert, und die Etherschichten wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die organische (Ether-) Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde an eine Silicagel-Säule (Entwickler: Hexan/Ethylacetat = 40:1 (v/v)) chromatographiert. 93 mg (S)-(-)-1-Acetoxy-3-chlor-1-phenylpropan wurden aus der ersten Fraktion gewonnen (Ausbeute: 43,8 %), und 81 mg (R)-(+ )-3-chlor-1-phenylpropanol wurden aus der zweiten Fraktion gewonnen (Ausbeute: 48,1 %).
Die Konfiguration wurde mittels HPLC (Entwickler: n-Hexan/Isopropanol = 19:1 (v/v); 1 ml/min; 40 ºC und Nachweis bei 254 nm) bestimmt unter Verwendung einer Säule für optische Aufspaltung "Chiral cell OBR" (ein Produkt der Firma Daicel Chemical Industries, Ltd.).
Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen optisch aktiven Verbindungen sind wie folgt:

(S)-(-)-1-Acetoxy-3-chlor-1-phenylpropan:

- [α]D¹ = -58,2 (c = 1,34, CHCl&sub3;);
- IR (Reinsubstanz, cm&supmin;¹): 3.100; 3.050; 2.980; 1.750; 1.610; 1.590; 1.500; 1.460; 1.375; 1.240; 1.030;
- 60 MHz H-NMR (CCl&sub4;, δ): 1,98 (s, 1H, -COCH&sub3;), 2,05 bis 2,42 (m, 2H, CHCHCl), 3,23 bis 3,60 (m, 2H, CHCl), 5,80 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H, CH), 7,23 (s, 5H).

(R)-( + )-3-Chlor- 1-phenylpropanol:

- [α]D¹ = + 29,5 (c = 1,12, CHCl&sub3;);
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3.300 (OH); 3.050; 2.950; 2.900; 1.500; 1.475; 1.340; 1.300; 1.295; 1.240; 1.200, 1.140; 1.060; 1.040; 1.020;
- 60 MHz H-NMR (CCl&sub4;, δ): 1,80 bis 2,35 (m, 2H, CHCHCl), 2,10 (br. s, 1H, OH), 3,28 bis 3,92 (m, 2H, -CHCl), 4,87 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H, CH), 7,31 (s, 5H).

Beispiele 2 bis 4

Dasselbe Verfahren in Bezug auf Reaktionssystem, Reaktion und Reinigung wie dasjenige von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Enzym durch ein Enzym ersetzt wurde, wie es in Tabelle 1 aufgefürt ist, und die Reaktionszeit auf eine solche abgeändert wurde, wie sie in Tabelle 1 angegeben ist. Die Ausbeute, spezifische Rotation und Konfiguration jeder der erhaltenen optisch aktiven Verbindungen wurden in ähhlicher Weise wie die Daten von Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
Anmerkung: *: (C = 1, CHCl&sub3;)

Beispiele 5 bis 13

250 mg racemisches 1-Acetoxy-3-chlor-1-phenylpropan wurden in ein Teströhrchen gegeben. Anschließend wurden 5 ml eines 0,5 M Phosphatpuffers (pH: 7,2) und 250 mg jedes der in Tabelle 2 aufgeführten Enzyme zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 26 ºC unter Durchführung einer Reaktion gerührt. Die Reaktion wurde durch Gaschromatographie überwacht. Nachdem das Fortschreiten der Reaktion bis zu einem geeigneten Ausmaß sichergestellt worden war, wurden die Extraktion der Reaktionsmischung und die Reinigung des Extrakts in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, und die Ausbeute, optische Reinheit und Konfiguration des jeweils erhaltenen optisch aktiven 1-Acetoxy-3-chlor-1- phenylpropans und des erhaltenen optisch aktiven 3-Chlor-1-phenylpropanols wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die optische Reinheit und Konfiguration wurden mittels HPLC (Lösungsmittel: n-Hexan/Isopropanol = 19:1 (v/v), 1 nil/min, 40 ºC und Nachweis bei 254 nm) bestimmt unter Verwendung einer Säule für optische Aufspaltung "Chiral cell OB " (ein Produkt der Firma Daicel Chemical Industries, Ltd.). Tabelle 2

Beispiel 14

250 mg racemisches 1-Valeryloxy-3-chlor-1-phenylpropan wurden in ein Teströhrchen gegeben. Anschließend wurden 5 ml eines 0,5 M Phosphatpuffers (pH: 7,2) und 250 mg Lipase OF zugegeben. Die Reaktion der resultierenden Mischung und die Extraktion und Reinigung wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Reaktionszeit auf 72 h geändert wurde. Optisch aktive Verbindungen wurden erhalten, und die Ausbeute, optische Reinheit und Konfiguration jeder der Verbindungen wurden bestürmt. Der erhaltene Alkohol wies R-Konfiguration auf und hatte eine optische Reinheit von 87 % e.e., und seine Ausbeute betrug 42 %, während der erhaltene Ester 5- Konfiguration aufwies und eine optische Reinheit von 73 % e.e. hatte und seine Ausbeute 50 % betrug.

Beispiel 15

Die Reaktion, Extraktion und Reinigung wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 250 mg racemisches 1-Acetoxy-3-chlor-1-(4- chlorphenyl-)propan als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Die Ausbeute, optische Reinheit und Konfiguration jeder der erhaltenen optisch aktiven Verbindungen wurden bestimmt. Der erhaltene Alkohol wies R-Konfiguration auf und hatte eine optische Reinheit von 82 % e . e., und seine Ausbeute betrug 32 %, während der erhaltene Ester 5-Konfiguration aufwies und eine optische Reinheit von 40 % e.e. hatte und seine Ausbeute 59 % betrug.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1- propanol oder von einem Derivat davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine enantiomere Mischung eines 3-Chlor-1-(substituiertesPhenyl-)1-propylesters einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure, der wiedergegeben wird durch die folgende allgemeine Formel (I), mit einem Enzym umsetzt, welches die Mischung unter Bildung einer Mischung asymmetrisch hydrolysiert, die eines der Enantiomere von 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol in einer optischen Reinheit von wenigstens 70 % und einen optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure umfaßt:

worin R für eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, einwertige Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, einwertige Halogenkohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, und R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe stehen, in der die Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1propanol und der optisch aktive 3-Chlor-1 -(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure getrennt voneinander aus der Mischung gewonnen werden, die erhalten wird nach Herstellen der Mischung, die das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertesPhenyl-)1-propanol und den optisch aktiven 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin nach Durchführung der Reaktion die erhaltene Mischung chemisch behandelt wird und dadurch wenigstens eine der Verbindungen optisch aktives 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propanol und optisch aktiver 3-Chlor-1- (substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure in ein Derivat umgewandelt wird und das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1- propanol oder dessen Derivat und der optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1- propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure oder dessen Derivat jeweils getrennt voneinander gewonnen werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Enzym wenigstens eine Lipase ist, die unter Lipasen gewählt ist, die von Mikroorganismen der Gattungen Pseudomonas, Aspergillus, Candida, Chromobacterium, Penicillium, Geotrichum und Rhizopus stammen und aus Schweinepankreas stammen.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Enzym eine Lipase ist, die von einem Mikroorganismus der Gattung Pseudomonas oder Aspergillus stammt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1- propanol die R-Konfiguration aufweist und der optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure die S- Konfiguration aufweist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin das optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-) 1 -propanol die S-Konfiguration aufweist und der optisch aktive 3-Chlor-1-(substituiertes Phenyl-)1-propylester einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure die R- Konfiguration aufweist.