DE69127222T2

DE69127222T2 - Verfahren zur Herstellung von Epoxyalkoholen von hoher optischer Reinheit

Info

Publication number: DE69127222T2
Application number: DE69127222T
Authority: DE
Inventors: Wilfred Po-Sum Shum
Original assignee: Arco Chemical Technology LP
Current assignee: Lyondell Chemical Technology LP
Priority date: 1990-04-26
Filing date: 1991-04-25
Publication date: 1997-12-04
Anticipated expiration: 2011-04-26
Also published as: US5278070A; EP0454463B1; JP3131742B2; CA2039857A1; DE69127222D1; JPH04228094A; EP0454463A3; EP0454463A2

Description

Stand der Technik

Die vorliegende Erfindung betrifft die Reinigung von Epoxidationsreaktionsgemischen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Abtrennung eines ersten chiralen Epoxyalkohols von einem zweiten chiralen Epoxyalkohol, bei dem es sich um dessen Enantiomer handelt, und spezieller die Wiedergewinnung eines chiralen Epoxyalkohols oder eines chiralen Epoxyalkoholderivats mit hoher optischer Reinheit.
Die Übergangsmetall katalysierte Epoxidierung von ethylenisch ungesättigten Substraten unter Verwendung von organischen Hydroperoxiden als Oxidanzien ist ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Epoxiden. Bei einer Verfahrensvariante werden optisch aktive Epoxyalkohole hergestellt, indem man ungesättigte Alkohole mit organischen Hydroperoxiden in Anwesenheit von chirale Liganden enthaltenden Übergangsmetallkatalysatoren umsetzt. Optisch aktive Epoxyalkohole als Produkte sind als Intermediate bei der Synthese von Verbindungen mit hoher physiologischer Aktivität von Bedeutung.
Die Gewinnung der reinen Epoxyalkohole aus den rohen Epoxidationsreaktionsgemischen wird jedoch durch die zahlreichen, typischer Weise in diesen Gemischen vorhandenen Komponenten kompliziert. Das Reaktionsgemisch enthält normalerweise einen ersten chiralen Epoxyalkohol, einen zweiten chiralen Epoxyalkohol, bei dem es sich um ein Enantiomer des ersten chiralen Epoxyalkohols handelt, nicht umgesetztes Hydroperoxid, nicht umgesetzten Alkohol, Übergangsmetallkatalysator, das Nebenprodukt organischer Alkohol, das vom umgesetzen Hydroperoxid abstammt, sowie Lösungsmittel. Epoxyalkohole neigen dazu, hoch reaktiv zu sein, und zersetzen sich leicht bei höheren Temperaturen, insbesondere in Anwesenheit von Lewissäuren wie den Übergangsmetallverbindungen, die typischerweise als Katalysatoren in den Epoxidationsreaktionen verwendet werden.
Darüber hinaus sind die bislang entwickelten Verfahren zur asymmetrischen Epoxidation ungesättigter Substrate nicht vollständig stereoselektiv. Das heißt, daß beide möglichen Stereoisomere des Epoxyalkohols gebildet werden, wobei ein Reaktionsprodukt mit einem unter dem theoretisch möglichen Maximum liegenden Enantiomerenüberschuß erhalten wird. Da die physiologische Aktivität des Epoxyalkohols als Produkt sowie seiner Derivate im allgemeinen in direkter Beziehung zu dessen optischer Reinheit steht, ist es extrem wünschenswert, einen chiralen Epoxyalkohol mit einem Enantiomerenüberschuß so dicht wie möglich an 100% zu erhalten. Herkömmliche physikalische Trennmethoden wie die fraktionierte Destillation, die fraktionierte Kristallisation, Extraktion und dergleichen sind üblicherweise nicht sehr effektiv bei der Trennung von Enantiomeren, weil die optischen Isomere sehr ähnliche physikalische Eigenschaften haben (z.B. Löslichkeit, Siedepunkt, Schmelzpunkt), oder aufgrund nicht mehr wirtschaftlicher Verluste während der Reinigung. Klar ersichtlich besteht daher ein Bedarf nach einem praktischen Verfahren, über das ein chiraler Epoxyalkohol mit erhöhter optischer Reinheit effizient aus einem Epoxidationsreaktionsgemisch gewonnen werden kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Abtrennung eines ersten chiralen Epoxyalkohols von einem zweiten chiralen Epoxyalkohol, der ein Enantiomer des ersten chiralen Epoxyalkohols ist, in einem Epoxidationsreaktionsgemisch zur Verfügung gestellt, das durch asymmetrische Epoxidation unter Verwendung eines organischen Wasserstoffperoxids als Oxidationsmittel in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators erhalten wurde, wobei der Fnantiomerenüberschuß des ersten chiralen Epoxyalkohols relativ zum zweiten chiralen Epoxyalkohol mindestens 50% beträgt, bei dem man:
(a) vorzugsweise den zweiten chiralen Epoxyalkohol in einen Epoxyester überführt, indem man das Epoxidationsreaktionsgemisch bei einer Temperatur von -20ºC bis 75ºC mit einer genügenden Menge an Lipase, damit 10³ bis 10&sup8; Einheiten Lipaseaktivität pro Mol Epoxyalkohol zur Verfügung stehen, und mit einem unter Enolestern, gesättigten Estern und Carbonsäuren ausgewählten Carbonsäurederivat umsetzt, und
(b) den ersten chiralen Epoxyalkohol vom Epoxyester abtrennt.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird die Hydroxylfunktionalität des ersten chiralen Epoxyalkohols nach Schritt (a) aber vor Schritt (b) mit einer Menge eines elektrophilen Derivatisierungsmittels umgesetzt, die die Bildung eines chiralen Epoxyalkoholderivats bewirkt. Das chirale Epoxyalkoholderivat wird ansdchließend vom Epoxyester abgetrennt.
Die Effektivität dieses Verfahrens war im Hinblick auf die Tatsache unerwartet, daß die kinetische Trennung von Racematgemischen von Epoxyalkoholen durch die Lipase-katalysierte Umesterung mit geringer Effizienz voranschreitet. Beispielsweise ergibt die Behandlung von Glycidolracematen mit Schweine Pankreaslipase und einem Enolester den entsprechenden Epoxyester in einem Enantiomerüberschuß von lediglich 39 - 54% (Wang et al., J. Am. Chem. Soc. 110, 7200 (1988) sowie EP-A-0 357 009).

Genaue Beschreibung der Erfindung

Das über das erfindungsgemäße Verfahren zu reinigende Epoxidationsreaktionsgemisch enthält eine größere Menge des ersten chiralen Epoyxyalkohols und eine kleinere Menge des zweiten chiralen Epoxyalkohols. Der Enantiomerenüberschuß des ersten chiralen Epoxyalkohols relativ zum zweiten beträgt mindestens 50%. Am meisten bevorzugt beträgt der Enantiomerenüberschuß mindestens etwa 75%. Der prozentuale Enantiomerenüberschuß ist gemäß der folgenden Formel definiert:
%e.e. = [1. chiraler EA] - [2. chiraler EA]/[1. chiraler EA] + [2. chiraler EA] x 100
EA = Epoxyalkohol
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von für die Aufreinigung mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens geeigneten Epoxidationsgemischen besteht darin, einen prochiralen ungesättigten Alkohol mit einem organischen Hydroperoxid in Anwesenheit eines chiralen Übergangsmetallkomplexkatalysators und eines organischen Lösungsmittels umzusetzen. Bei dem chiralen Übergangsmetallkomplexkatalysator handelt es sich vorzugsweise um einen chiralen Titantetraalkoxid-Carbinolkomplexkatalysator. Der ungesättigte Alkohol ist vorzugsweise ein Allylalkohol, obwohl andere ungesättigte Alkohole wie Homoallylalkohole ebenfalls für die Anwendung geeignet sind. Verfahren dieser Art sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: K. A. Jorgensen, Chem. Rev. 89, 431(1989); US-A-4 471130 und 4 764 628; EP-A-197 766, 70 618 und 255 379; A. Pfenninger, Synthese 89 (1986); Y. Gao et al., J. Am. Chem. Soc. 109, 5765 (1987); T. Katsuki et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 5974 (1980); M. 6. Finn et al. in: Asymmetric Synthesis, Hrsg.: J. E. Morrison, Academic Press, New York (1985), Bd. 5, Kap. 8, 247, und B. E. Rossiter in: Asymmetric Synthesis, Hrsg.: J. E. Morrison, Academic Press, New York (1985), Bd. 5, Kap. 7, 193.
Das Epoxidationsreaktionsgemisch kann alternativ durch asymmetrische Epoxidation eines prochiralen ungesättigten Alkohols unter Verwendung eines chiralen organischen Hydroperoxids erzeugt werden, wie in der europäischen Patentanmeldung Nr.90 309 435.7, veröffentlicht als EP-A-0 472 790, beschrieben.
Die für die Reinigung über das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten chiralen Epoxyalkohole umfassen organische Verbindungen mit mindestens einer Epoxygruppe und mindestens einer alkoholischen Gruppe. Beispielsweise lassen sich 2,3-Epoxyalkohole wie auch 3,4-Epoxyalkohole unter Anwendung des Verfahrens aufreinigen. Das erfindungsgemaße Verfahren ist besonders zur Reinigung von Epoxidationsgemischen von chiralen Epoxyalkoholen mit der allgemeinen Struktur
geeignet, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der aus asserstoff und linearem, verzweigtem oder cyclischem C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die chiralen Epoxyalkohole Enantiomere eines wasserlöslichen Epoxyalkohols wie Glycidol, 2-Methylglycidol oder 3-Methylglycidol. Am meisten bevorzugt ist der erste chirale Epoxyalkohol ein (5)- Enantiomer. Andere geeignete Epoxyalkohole umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Phenylglycidol(3-Phenyloxiranmethanol), 3-(4-Nitrophenyl)-oxiranmethanol, 3-(4-Bromphenyl)- oxiranmethanol, 3-Heptyloxiranmethanol, 3-Octyloxiranmethanol, 3-(Benzyloxymethyl)- oxiranmethanol, 2-Tetradecyloxiranmethanol, 2-Methyl-3-phenyloxiranmethanol, 2-Phenyloxiranmethanol, 2,3-Diphenyloxiranmethanol, 3-Naphthyloxiranmethanol, 2-Cyclohexyloxiranmethanol, 1-Phenyloxiranmethanol, 3-Phenyloxiranethanol, 2-(4-Methyl)-oxiranmethanol, 3-Pentyloxiranmethanol, 3-Propyloxiranmethanol, 2-Propyloxiranmethanol, 7-Oxabicyclo- [4.1.0]-heptan-1-methanol und 2,3-Epoxygeraniol.
Die Lipase, die als Katalysator für die stereoselektive Umesterung zwischen dem in kleinerer Menge im Epoxidationsgemisch vorliegenden chiralen Epoxyalkohol und dem Enolester fungiert, kann aus einer tierischen, pflanzlichen oder mikrobiellen Quelle stammen. Lipasen sind Enzyme, die Carbonsäureester hydrolysieren können, und umfassen Enzyme, die als Triacylglycerol-Acyl-Hydrolasen, Fettsäureesterasen und Carbonsäureesterhydro lasen klassifiziert werden. Die Lipase kann beispielsweise eine Pankreas-, prägastrische, Lipoprotein-, gastrische, Leber- oder Milchlipase aus einem Tier wie Kalb, Rind, Ziege, Lamm, Schwein oder dergleichen sein. Von Pflanzen abstammende Lipasen wie Rhizinusbohnen-Lipase, Weizenkeim-Lipase oder Reiskorn-Lipase sind ebenfalls zur Verwendung geeignet. Alternativ können mikrobielle Lipasen verwendet werden, die aus Mikroorganismen wie Spezies von Candida, Rhizopus, Chromobakterium, Humicola, Staphylococcus, Penicillium, Propionibakterium, Pseudomonas, Geotrichum, Aspergillus, Mucor oder Torulopsis erhalten werden. Mischungen von Lipasen können ebenfalls verwendet werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Lipasen sind im Handel in Form von Feststoffpulvern erhältlich. Die Reinheit der Lipase ist nicht kritisch; die Lipase kann verschiedene Mengen anderer Substanzen wie Proteine und Zucker enthalten. Rohe Lipasepräparationen, die einfach unter geringen Kosten erhalten werden können, sind im allgemeinen zufriedenstellend für die Anwendung gemäß der Erfindung. Vorzugsweise enthält die verwendete Lipasepräparation jedoch das Äquivalent von etwa 1 bis 500.000 Aktivitätseinheiten pro Milligramm, bezogen auf den allgemein angenommenen Standard, nach dem 1 Einheit innerhalb einer Minute unter Standardbedingungen 1 Mikromol Fettsäure aus Olivenöl als Substrat freisetzt. Gemäß diesen Standardbedingungen wird das Olivenöl dispergiert zur Bildung einer 5%igen Emulsion in einer 5%igen wäßrigen Emulsion von Gummi arabicum, die 50 µm Calciumchlorid enthält. Der Test erfolgt bei pH 6,0 und einer Temperatur von 37ºC.
Die Lipase wird in einer Menge von 10³ bis 10&sup8; Einheiten Lipaseaktivität pro Mol des Gesamtepoxyalkohols verwendet. Die optimale Menge an verwendeter Lipase variiert in Abhängigkeit von einer Reihe von Faktoren, eingeschlossen die Aktivität und die Reinheit der spezifischen Lipasepräparation, die Reaktivität des chiralen Epoxyalkohols und des Enolesters, die Reaktionstemperatur und die Konzentration der Reaktanden. Typischerweise stellen von etwa 0,1 bis 50 Gew.-% des Gesamtgewichts an erstem und zweiten chiralem Epoxyalkohol eine ausreichende Menge an Lipase dar.
Auf einem Inertmaterial, üblicherweise in fein verteilter oder Teilchenform, immobilisierte oder geträgerte Lipase kann ebenfalls vorteilhaft verwendet werden. Geeignete Inertmaterialien sind im Stand der Technik bekannt und umfassen beispielsweise Kohlenstoff, Cellulose, Glas, Diatomeenerde, Agarose, Aluminiumoxid, Kieselerde, Hydroxylappatit und synthetische Polymerharze. Beispiele immobilisierter Lipasen sind bei Macrae, "Interesterification of Fats and Oils", Stud. Org. Chem. 22, 195 (1985), beschrieben. Immobilisierte Enzyme allgemein sind in Industrial Enzymology - The Application of Enzymes in Industry, Kap. 4.21, S. 437 (1983), beschrieben.
Zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind außerdem poröse Träger wie "Sepharose" oder "Chromosorb" (zu beziehen von SIGMA), die mit wäßrigen Lipaselösungen imprägniert sind. Geträgerte Lipasen dieses Typs sind beispielsweise bei Cambou et al., J. Am. Chem. Soc. 106, 2687 (1984), beschrieben.
Die verwendete Lipase sollte bezüglich der Umesterung stereoselektiv sein. D.h. die Lipase katalysiert vorzugsweise die Umsetzung des in geringerer Menge vorhandenen chiralen Epoxyalkohols mit dem Enolester. Das Relativverhältnis des hauptsächlichen zum geringeren chiralen Epoxyalkohols wird so erhöht.
Das Carbonsäurederivat, das als Veresterungsmittel fungiert, kann aus der Gruppe gewählt werden, die aus Enolestern, gesättigten Estern und Carbonsäuren besteht. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Carbonsäurederivat um einen Enolester.
Zur Anwendung in der Erfindung geeignete Enolester umfassen Verbindungen. die bei Hydrolyse eine Carbonsäure und ein Keton oder ein Aldehyd ergeben. Besonders zur Anwendung geeignet sind Vinyl- oder Isopropenylester von aliphatischen C&sub1;-C&sub6;- Monocarbonsäuren wie Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylvalerat, Isopropenylacetat, Isopropenylpropionat und Isopropenylvarlerat.
Geeignete Carbonsäuren umfassen beispielsweise gesättigte, aliphatische C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Hexansäure, Octansäure, Laurinsäure und Octadecansäure. Die Verwendung linearer Carbonsäuren wird bevorzugt.
Das Carbonsäurederivat kann alternativ ein gesättigter Ester sein wie Ethylacetat, Methylpropionat, Phenylacetat, Benzylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat, Trichlorethylacetat, Trichlorethylbutyrat, Trichlorethylcaprylat oder Trichlorethyllaurat. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Ester um einen halogenierten Alkylester, da der über die Lipase-katalysierte Reaktion des Esters mit dem Epoxyalkohol erzeugte halogenierte Alkohol im allgemeinen weniger nukleophil ist und daher eine geringere Neigung zur Umesterung mit dem gebildeten Epoxyester zeigt.
Die verwendete Menge an Carbonsäurederivat ist nicht kritisch, sollte jedoch ausreichend sein, um den zweiten chiralen Epoxyalkohol in einem Epoxyester zu überführen. Am meisten bevorzugt werden etwa 0,5 bis 100 Äquivalente Enolester pro Äquivalent des zweiten chiralen Epoxyalkohols verwendet. Es ist wünschenswert, mindestens 50% Umwandlung des zweiten chiralen Epoxyalkohols zu erzielen, obwohl höhere Umwandlungsgrade (d.h. > 75%) bevorzugt sind. Vorzugsweise findet weniger als etwa 25% (stärker bevorzugt weniger als etwa 10%) Umwandlung des ersten chiralen Epoxyalkohols statt.
Wahlweise kann ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung solcher Lösungsmittel im Epoxidationsreaktionsgemisch vorhanden sein oder diesem zugesetzt werden. Der chirale Epoxyalkohol und der Enolester, aber nicht die Lipase, sind vorzugsweise im organischen Lösungsmittel löslich. Das gewählte Lösungsmittel sollte die Lipase nicht inaktivieren. Wird das Epoxidationsreaktionsgemisch über die asymmetrische Epoxidierung eines Allylalkohols unter Verwendung eines organischen Hydroperoxids und eines chiralen Übergangsmetallkatalysators erzeugt, wird das organische Lösungsmittel vorzugsweise aus der aus chlorierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Methylenchiond, Chloroform), aliphatischen Kohlenwasserstoffen (z.B. Isooctan, Cyclohexan, Hexan) und aromatischen Kohlenwasserstoffen (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Ethylbenzol) bestehenden Gruppe gewählt. Im allgemeinen beträgt die bevorzugte Menge an Lösungsmittel etwa 1 bis 10 Gewichtsanteile Lösungsmittel pro Gewichtsteil des gesamten chiralen Epoxyalkohols. Vorzugsweise ist während der Behandlung des Epoxidationsreaktionsgemisches mit der Lipase und dem Carbonsäurederivat kein weiteres Wasser vorhanden, außer der kleinen Menge, die mit der Lipase assoziiert sein kann.
Das Epoxidationsreaktionsgemisch, die Lipase, das Carbonsäurederivat und, falls gewünscht, das organische Lösungsmittel werden vorzugsweise während der Umsetzung miteinander gerührt, um die Dispersion der Lipase aufrechtzuerhalten, vorzugsweise in einem geschlossenen Behälter unter einer inerten Atmosphäre. Alternativ wird ein festes oder fluides Bett der Lipase, die immobilisiert sein oder in geträgerter Form vorliegen kann, verwendet. Die Reaktionspartner werden bei einer solchen Temperatur und für ausreichende Zeit miteinander in Kontakt gebracht, um wirksam den zweiten chiralen Epoxyalkohol, der in der kleineren Menge vorliegt, mit dem Carbonsäurederivat zur Bildung eines Epoxyesters umzusetzen. Allgemein gesagt, ist es wünschenswert, mindestens 50% (vorzugsweise mindestens etwa 75%) Umwandlung des zweiten chiralen Epoxyalkohols zu erzielen. Reaktionstemperaturen von etwa -20ºC bis 75ºC und Reaktionszeiten von etwa 15 Minuten bis 12 Stunden sind typischer Weise ausreichend.
Nach der Behandlung des Epoxidationsreaktionsgemisches mit der Lipase und dem Enolester kann dann der erzeugte Epoxyester vom gewünschten ersten chiralen Epoxyalkohol abgetrennt werden. Jedes geeignete Trennverfahren kann angewandt werden. Falls die Lipase unlöslich ist und falls im Epoxidationsreaktionsgemisch Molekularsiebe verwendet wurden, können diese Materialien mittels Filtration, Zentrifugation, Dekantieren oder dergleichen entfernt und wiedergewonnen werden. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß nahezu alle Lipasen in den herkömmlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich sind und so leicht wiedergewonnen und mit nur geringem Aktivitätsverlust erneut verwendet werden können. Ist der ersten chirale Epoxyalkohol wasserlöslich, kann er von dem gebildeten Epoxyester durch Extraktion des Epoxyalkohols unter Verwendung von Wasser in eine wäßrige Phase abgetrennt werden. Der Epoxyester wird dabei zum Verbleiben in der organischen Phase tendieren. Jeglicher Allylester, der durch die Umsetzung des nicht umgesetzten ungesättigten Alkohols im Epoxidationsreaktionsgemisch mit dem Carbonsäurederivat gebildet wurde, wird ebenfalls dazu neigen, in der organischen Phase zu verbleiben. Der ersten chirale Epoxyalkohol kann anschließend mittels fraktioneller Destillation aus der wäßrigen Phase isoliert werden. Alternativ dazu kann, falls der erste chirale Epoxyalkohol wasserunlöslich ist, der erste chirale Epoxyalkohol mittels direkter fraktioneller Destillation oder, falls er kristallisierbar ist, mittels Kristallisation aus der Lösung unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels gewonnen werden.
Der erste chirale Epoxyalkohol kann auch in situ (d.h. ohne Isolierung) nach Behandlung des Epoxidationsreaktionsgemisches mit Lipase und dem Carbonsäurederivat umgesetzt werden. Die auf diese Weise erhaltenen chiralen Epoxyalkoholderivate haben weiten Nutzen in der Synthese als chirale Bausteine. Die Ilydroxylfunktionalität des ersten chiralen Epoxyalkohols wird mit einer wirksamen Menge eines elektrophilen Derivatisierungsmittels umgesetzt, das unter Carbonsäurehaliden (z.B. p-Nitrobenzoylchlorid, Acetylbromid, Caprylylchlorid, Naphthoylchlorid), organischen Sulfonylhaliden (z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Nitrobenzolsulfonylchlorid, Phenacylsulfonylchlorid, p- Brombenzolsulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid), organischen Silylhaliden (z.B. t- Butyldiphenylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylchlorid) und Carbonsäureanhydriden (z.B. Essigsäureanhydrid) ausgewählt ist. Das Molverhältnis des elektrophilen Reagenz' zu erstem chiralen Epoxyalkohol beträgt vorzugsweise etwa 0,1 : 1 bis 10 : 1.
Handelt es sich bei dem verwendeten elektrophilen Derivatisierungsmittel um ein Halid oder Anhydrid, wird der Mischung vorzugsweise außerdem ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder eine andere organische oder anorganische Base zugesetzt, um jede während der Derivatisierung gebildete Säure zu entfernen. Die vorhandene molare Menge an Base sollte etwa das ein- bis dreifache der molaren Menge an Derivatisierungsmittel betragen. Reaktionstemperaturen von etwa -30ºC bis +80ºC sind im allgemeinen ausreichend; bei diesen Temperaturen kann die Derivatisierung effektiv nach etwa 5 Minuten bis 10 Stunden abgeschlossen sein. Das chirale Epoxyalkoholderivat kann anschließend vom Epoxyester über jedes geeignete Verfahren wie Kristallisation, Destillation, Extraktion oder Chromatographie abgetrennt werden.
Ohne weitere Ausführungen hierzu zu machen, wird angenommen, daß der Fachmann unter Nutzung der voranstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollem Umfang ausschöpfen kann. Die folgenden Beispiele sind daher nur als veranschaulichend, nicht als beschränkend für die Ansprüche zu verstehen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Reinigung eines Epoxidationsreaktionsgemisches, das Enantiomere von 3-Methylglycidol enthält, unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Eine Mischung von Crotylalkohol (36 g; 0,50 Mol), L(+)-Diisopropyltartrat (7,8 g; 0,033 Mol), aktivierten 3A-Molekularsieben (20 g) und Methylenchiond (230 g) wurde auf -15ºC gekühlt und anschließend mit Titanisopropoxid (7,8 g; 0,027 Mol) behandelt. Nach 15 Minuten bei -15ºC wurde Cumolhydroperoxid (105 g einer 80%igen Lösung in Cumol; 0,55 Mol) über einen Zeitraum von 15 Minuten zugefügt. Nach 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen -10 und -15ºC war eine vollständige Umwandlung des Crotylalkohols erzielt (bestimmt mittels GC-Analyse). Dann wurden eine Lipase (10 g P30 Pseudomonas-Lipase von Amano Pharmaceutical Co.) und Vinylacetat (40 g; 0,46 Mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Die GC-Analyse wies darauf hin, daß ungefähr 25% 3-Methylglycidol-Umwandlung stattgefunden hatte. Die Molekularsiebe und die Lipase wurden mittels Filtration entfernt; das Filtrat wurde mit 200 g Wasser extrahiert. Nach der Entfernung des Wassers wurde reines (S)-3-Methylglycidol mittels fraktioneller Destillation aus der wäßrigen Phase gewonnen. Der Enantiomerenüberschuß betrug gemäß dem Mosher-Ester-Verfahren 100%; es wurde kein (R)-3-Methylglycidol gefunden.

Vergleichsbeispiel 2

Die Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch ohne Zugabe von Lipase. Der Enantiomerenüberschuß des als Produkt erhaltenen 3-Methylglycidols betrug lediglich 89%, was die Vorteile des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens belegt.

Beispiel 3

Die Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Allylalkohol als ungesättigtem Substrat im Epoxidationsschritt wiederholt. Der Enantiomerenüberschuß des als Produkt isolierten (S)-Glycidols betrug 96% im Vergleich zu nur 88% Enantiomerenüberschuß ohne Einsatz von Lipase.

Beispiel 4

Die Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Methallylalkohol als ungesättigtem Substrat im Epoxidationsschritt wiederholt. Der Enantiomerenüberschuß des als Produkt isolierten (S)-2-Methylglycidols betrug 97% im Vergleich zu nur 89% Enantiomerenüberschuß ohne Einsatz von Lipase.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 4A Molekularsieben (30 g) und 3000 g Toluol wird auf 0ºC gekühlt. L(+)-Diethyltartrat (97 g; 0,47 Mol) und Titanbutoxid (108,9 g; 0,32 Mol) werden nacheinander zugegeben. Nach Abkühlen der Mischung auf -20ºC wird t-Butylhydroperoxid (3845 g einer 30 %igen Lösung in Octan; 12,8 Mol) zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten lang gerührt, bevor frisch destillierter Cinnamylalkohol (858,8 g; 6,4 Mol) über einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt wird. Nach 3 Stunden bei -20ºC wird Lipase (85 g Schweine Pankreaslipase von SIGMA; ungefähr 20.000 - 50.000 Aktivitätseinheiten pro mg) und Isopropenylpropionat (73 g; 0,64 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf +20ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 8 Stunden gerührt. Zur Wiedergewinnung der Molekularsiebe und der Lipase wird das Reaktionsgemisch filtriert und anschließend mit 10% igem, wäßrigen, mit Natriumchlorid gesättigtem Natriumhydroxid gestoppt. Nach 15 minütigem Rühren werden Magnesiumsulfat und Diatomeenerde zugesetzt. Die Mischung wird anschließend filtriert und nicht umgesetztes Hydroperoxid und Lösungsmittel unter reduziertem Druck zum Erhalt eines Öls entfernt. Die Umkristallisation des Öls aus Petrolether/Ethylether sollte eine hohe Ausbeute an einem kristallinen (2-S-trans)-3-Phenyloxiranmethanol mit einem Enantiomerenüberschuß in der Nähe von 100% ergeben.

Beispiel 6

Eine Mischung aus Geraniol (1542,5 g; 10,0 Mol), (+)-Dibutyltartramid (338,0 g; 1,3 Mol), Zirkoniumtetrapropoxid (271,0 g; 1,0 Mol), Ethylbenzolhydroperoxid (2760 g; 20,0 Mol) und Isooctan (50000 g) wird bei 0ºC für 20 Stunden gerührt. Ein immobilisiertes Lipaseenzym, das durch Dispergieren von Rhizopus delemar-Lipase auf Diatomeenerde, wie in Tanaka et al., Agric. Biol. Chem. 45, 2387 (1981) beschrieben, hergestellt wurde, und Vinylpropionat (300 g; 3 Mol) wurden anschließend zugegeben und für weitere 10 Stunden bei +10ºC gerührt. Vor dem Abstoppen des Reaktionsgemisches gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde die die Lipase mittels Filtration entfernt. Vor der Destillations des 2,3- Epoxygeraniolproduktes unter Verwendung eines Kugelrohrapparates wird das Lösungsmittel unter Vakuum bei niedriger Temperatur aus dem Filtrat entfernt. Das auf diese Weise erhaltene 2,3-Epoxygeraniol sollte einen Enantiomerenüberschuß in der Nähe von 100% haben.

Beispiel 7

Dieses Beispiel zeigt die Nützlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Herstellung eines chiralen cis-Epoxyalkohols mit außerordentlich hoher optischer Reinheit. Eine Mischung aus cis-2-Penten-1-ol (5,0 g; 0,058 Mol), L(+)-Diisopropyltartrat (0,084 g; 0,0036 Mol), aktivierten 3A Molekularsieben (5 g) und Methylenchiond (200 g) wurde auf -15ºC gekühlt und anschließend mit Titanisopropoxid (0,084 g; 0,003 Mol) behandelt. Nach 15 Minuten bei -15ºC wurde Cumolhydroperoxid (20 g einer 80%igen Cumollösung; 0,105 Mol) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach 8 Stunden bei -10ºC wurde eine vollständige Umwandlung des cis-2-Penten-1-ols erzielt (bestimmt mittels GC-Analyse). Lipase (1,5 g P-30 Pseudomonas- Lipase von Amano Pharmaceutical Co.) und Vinylacetat (3,5 g; 0,04 Mol) wurden zugesetzt und die erhaltene Mischung 4 Stunden bei 5ºC gehalten. Die Lipase und die Molekularsiebe wurden mittels Filtration entfernt und das Filtrat zur Gewinnung des cis-Epoxyalkoholprodukts aufgearbeitet. Der prozentuale Enantiomerenüberschuß des so erhaltenen (2-S-cis)-3- Ethyloxiranmethanols betrug 92% (bestimmt unter Verwendung einer "Chiraldex"-GC-Säule).
Bei Wiederholung der Umsetzung ohne Lipase betrug der prozentuale Enantiomerenüberschuß des cis-Epoxyalkoholprodukts lediglich 83%.

Beispiel 8

Die asymmetrische Epoxidation von cis-2-Buten-1,4-diolmonobenzylether erfolgt gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 der US-A-4 900 847. Nach 3 Tagen wird das Epoxidationsreaktionsgemisch mit 100.000 Einheiten Pseudomonas-Lipase (SAM-2-Lipase von Amano Pharmaceuticals Co.) pro Mol des Epoxyalkohols und 20 Äquivalenten Isopropenylvalerat pro Äquivalent des in kleinerer Menge in der Mischung vorliegenden chiralen Epoxyalkohols behandelt. Nach 10 Stunden bei 20ºC wird der chirale Epoxyalkohol als Produkt gemäß den Verfahren der europäischen Patentanmeldung Nr.90 311 053.4 aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Der Enantiomerenüberschuß des gewonnenen Produkts sollte signifikant über dem Wert des Enantiomerenüberschusses von 85% liegen, der in Abwesenheit der Lipase erzielt wurde.

Beispiel 9

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung eines gesattigten Esters im erfindungsgemäßen Verfahren.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, und zwar unter Verwendung von 54,8 g (0,25 Mol) Trichlorethylbutyrat als Carbonsäurederivat anstelle des Vinylacetats.

Beispiel 10

Durch dieses Beispiel wird die Verwendung einer Carbonsäure im erfindungsgemäßen Verfahren veranschaulicht Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei 70,1 g (0,35 Mol) Laurinsäure als Carbonsäurederivat anstelle des Vinylacetats und 2,0 g "Lipase My" (eine rohe Candida cylindracea-Lipase, die als Handelsprodukt von Meito Sangyo Co. bezogen werden kann) verwendet.

Beispiel 11

Dieses Beispiel belegt die in situ-Derivatisierung eines chiralen Epoxyalkohols unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Das Verfahren von Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß die Mischung nach der Zugabe der Lipase und des Vinylacetats sowie dem Rührenlassen für 4 Stunden bei 0ºC mit Triethylamin (61,5 g; 0,60 Mol) und einer Lösung von p-Nitrobenzoylchlorid (92,8 g; 0,50 Mol) in 125 mL Methylenchlorid behandelt und für eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt wird.
Nach der Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde wird das Filtrat mit 10%iger wäßriger Weinsäure (2 x 125 mL), gesättigter NaHCO&sub3; (3 x 125 mL) und Salzlösung (2 x 125 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, durch ein schmales Silikagelkissen filtriert und zu einem Öl aulkonzentriert (zunächst bei 12 mm Hg und anschließend bei 0,2 mm Hg bei 60ºC). Das Öl wird aus Diethylether rekristallisiert, wodurch ein (R)-Oxiranmethanolnitrobenzoat mit einem Enantiomerenüberschuß in der Nähe von 100% in hoher Ausbeute erhalten wird.

Beispiel 12

Das Verfahren aus Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge an p- Toluolsulfonylchlorid (95,3 g; 0,50 Mol) anstelle des p-Nitrobenzoylchlorids als elektrophiles Derivatisierungsmittel verwendet wird. Das (R)-Oxiranmethanol-4-methylbenzolsulfonat wird in hoher optischer Reinheit erhalten.

Beispiel 13

Das Verfahren aus Beispiel 11 wird wiederholt, wobei Methallylalkohol (36,1 g; 0,50 Mol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (90,4 g; 0,60 Mol) anstelle von Allylalkohol und p-Nitrobenzoylchlorid verwendet werden. Das durch Entfernung des Lösungsmittels aus der gewaschenen organischen Schicht gewonnene Öl wird fraktioniert destilliert (0,25 mm Hg; 41 - 42ºC), um (25-trans)-3-Methyloxiranmethanol-t-butyldimethylsilylether in hoher optischer Reinheit zu erhalten.
Die hier erwähnten Marken "Sepharose", "Chromosorb" und "Chiraldex" können in einem oder mehreren der von der Anmeldung benannten Länder registrierte Warenzeichen sein.

Claims

1. Verfahren zur Abtrennung eines ersten chiralen Epoxyalkohols von einem zweiten chiralen Epoxyalkohol, der ein Enantiomer des ersten chiralen Epoxyalkohols ist, in einem Epoxidationsreaktionsgemisch, das durch asymmetrische Epoxidation unter Verwendung eines organischen Wasserstoffperoxids als Oxidationsmittel in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators erhalten wurde, wobei der Enantiomerenüberschuß des ersten chiralen Epoxyalkohols relativ zum zweiten chiralen Epoxyalkohol mindestens 50 % beträgt, bei dem man:

(a) vorzugsweise den zweiten chiralen Epoxyalkohol in einen Epoxyester überführt, indem man das Epoxidationsreaktionsgemisch bei einer Temperatur von -20ºC bis 75ºC mit einer genügenden Menge an Lipase, damit 10³ bis 10&sup8; Einheiten Lipaseaktivität pro Mol Epoxyalkohol zur Verfügung stehen, und mit einem unter Enolestern, gesättigten Estern und Carbonsäuren ausgewählten Carbonsäurederivat umsetzt, und

(b) den ersten chiralen Epoxyalkohol vom Epoxyester abtrennt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Enentiomerenüberschuß des ersten chiralen Epoxyalkohols relativ zum zweiten chiralen Epoxyalkohol mindestens 75% beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Carbonsäurederivat ein unter Vinyl- und Isopropenylestern von aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Monocarbonsäuren ausgewählter Enolester ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem der Enolester unter Vinylacetat, -propionat und -valerat sowie Isopropenylacetat, propionat und -valerat ausgewählt ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, bei dem der Enolester in einer Menge von 0,5 bis 100 Äquivalenten pro Äquivalent des zweiten chiralen Epoxyalkohols vorliegt.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das Lipaseenzym aus Pankreaslipase, Lipoproteinlipase und einer mikrobiellen Lipase ausgewählt ist.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der erste chirale Epoxyalkohol das (S)-Enantiomer eines Epoxyalkohols der allgemeinen Struktur

ist, in der

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unabhängig unter Wasserstoff und linearem, verzweigtem oder cyclischem C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Aryl oder Aralkyl ausgewählt sind.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem der Übergangsmetallkatalysator ein Komplexkatalysator aus einem Titantetraalkoxid und einem chiralen Carbinol ist.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem der erste chirale Epoxyalkohol wasserlöslich ist,

der Epoxyester in Schritt (b) vom ersten chiralen Epoxyalkohol durch In-Kontakt-bringen des Epoxydationsreaktionsgemisches mit Wasser, um den ersten chiralen Epoxyalkohol in eine wäßrige Phase zu extrahieren, abgetrennt wird und

das Verfahren den weiteren Schritt des Abtrennens des ersten chiralen Epoxyalkohol aus der wäßrigen Phase mittels Destillation der wäßrigen Phase umfaßt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, bei dem der erste, wasserlösliche chirale Epoxyalkohol ein (5)-Enantiomer eines unter Glycidol, 2-Methylglycidol und 3-Methylglycidol ausgewählten Epoxyalkohols ist.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem das Epoxidationsreaktionsgemisch ein inertes organisches Lösungsmittel enthält.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem der Reaktionsschritt (a) über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis 12 Stunden ausgeführt wird.

13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem vor Schritt (b) die Hydroxylfunktionalität des ersten chiralen Epoxyalkohols mit einer zur Bildung eines chiralen Epoxyalkoholderivats wirksamen Menge eines elektrophilen Derivatisierungsmittels umgesetzt wird, das unter Carbonsäurehaliden, organischen Sulfonylhaliden, organischen Silylhaliden und Carbonsäureanhydriden ausgewählt ist, und Schritt (b) die Abtrennung des chiralen Epoxyalkoholderivats vom Epoxyester umfaßt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, bei dem während der Umsetzung der Hydroxylfunktionalität des ersten chiralen Epoxyalkohols zusätzlich ein tertiäres Amin anwesend ist.