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DE3724721A1 - Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von 1-acyloxy-2-cyclopenten-4-on(2,2- dimethylpropandiol)-ketal - Google Patents

Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von 1-acyloxy-2-cyclopenten-4-on(2,2- dimethylpropandiol)-ketal

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DE3724721A1
DE3724721A1 DE19873724721 DE3724721A DE3724721A1 DE 3724721 A1 DE3724721 A1 DE 3724721A1 DE 19873724721 DE19873724721 DE 19873724721 DE 3724721 A DE3724721 A DE 3724721A DE 3724721 A1 DE3724721 A1 DE 3724721A1
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Germany
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cyclopenten
ketal
dimethylpropanediol
acyloxy
incubated
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DE19873724721
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English (en)
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Peter Dr Washausen
Helmut Grebe
Ekkehard Prof Dr Winterfeldt
Klaus Prof Dr Kieslich
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication date
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    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
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Description

Optisch aktive Racemat-Spaltprodukte von 1-Acyloxy-2-cyclopenten-4-on stellen eine Schlüsselsubstanz für vielfältige chemische Synthesen dar. Insbesondere kann die Acetoxy-Verbindung als chirales Synthon bei Prostaglandinsynthesen genutzt werden. Der Einsatz mikrobiologischer Umwandlungen zur Erzeugung optisch aktiver Strukturen auf diesem Gebiet wurde an unterschiedlichen Ausgangsprodukten oder Zwischenstufen untersucht [J. Jiu "Microbial Reactions in Prostaglandin Chemistry" Adv. Biochem. Engineer., Ed. A. Fiechter, Springer Verlag Berlin, Vol. 17, S. 37-62 (1980)].
1976 beschrieb Takano erstmalig die Herstellung eines Lactons (3) als Prostaglandin-Zwischenstufe über den Weg einer mikrobiologischen Hydrolyse. Cis-(1,4)-Diacetoxy-2-cyclopenten (1) wurde durch Bacillus subtilis var. niger zu einem optisch aktiven Monoacetat (2a) in 56,1% Ausbeute hyrolysiert, welches in zwei Reaktionsstufen in das optisch aktive Lacton (3) überführt werden kann [S. Takano, K. Tanigawa, K. Ogasawara, J. Chem. Soc. Chem. Comm. S. 189 (1976)].
Die optische Reinheit des Lactons (3) beträgt jedoch nur 35%.
Zur gleichen Zeit untersuchten Miura et al. [S. Miura, S. Kurozomi, T. Toru, T. Tanaka, M. Kobayashi, S. Matsubara, S. Ishimoto, Tetrahedron 32, S. 1893 (1976)] die Hydrolyse eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren (3 R), 5 R), (3 S, 5 S) und (3 R, 5 S) des Diacetates (1) mit Bäckerhefe. Man erhält jedoch nur ein auftrennbares Gemisch von trans-(3 R)-Acetoxy-(5 R)-hydroxy-cyclopenten mit 95% optischer Reinheit, optisch aktives (3 R, 5 R)-Di-acetoxy-cyclopenten und das Diol als 1 : 1 Mischung von (3 R, 5 R)- und (3 R, 5 S)-Dihydroxy-cyclopenten. Die zusätzlich geprüften Enzyme Weizenkeimlipase, Citrusacetylesterase und Lipase aus Aspergillus niger zeigten eine noch ungünstigere Stereoselektivität. Das enantiomerenreine trans-(1 S, 4 S)-Diacetat zeigte mit Bäckerhefe eine raschere Reaktion als der R-Acetat-Anteil des cis-trans-Gemisches.
Der Arbeitskreis von Sih [Y. F. Wang, CH. S. Chen, G. Girdaukas, C. J. Sih "Bifunctional Chiral Synthons via Biochemical Methods. 3. Optical Purity Enhancement in Enzymatic Asymmetric Catalysis" J. Am. Chem. Soc. 106, S. 3695-3696 (1984)] verwendete zur Hydrolyse von enantiomerenreinem cis-1,4-Diacetat (1) erstmals Schweineleberesterase und erhielt das (1 S)-Acetoxy-(4 R)-hydroxy-2-cyclopenten in einer optischen Ausbeute von 80,3% bzw. nach Umkristallisieren von 96%. Die analytische Ausbeute betrug 83%.
Mit dem gleichen Enzym und vergleichsweise mit α-Chymotrypsin, Acetylesterase und Bäckerhefe erhielten auch Laumen und Schneider optisch aktive Synthone mit Cyclopentenstruktur [K. Laumen und M. Schneider "Enzymatic Hydrolysis of Prochiral cis-1,4-diacyl-2-cyclopentenediols: Separation of (1 S, 4 R)- and (1 R, 4 S)-4-hydroxy-2-cyclopentenylderivatives, Versatile Building Blocks for Cyclopentanoid Natural Products" Tetrahedron Letters 25, 5875-5878 (1984)]. Die besten Werte ergeben sich mit der Schweineleberesterase mit einer optischen Ausbeute von 86% und einer chemischen Ausbeute von gleichfalls 86% nach Umkristallisieren 59%. Das Dipropionat und Dibutyrat anstelle des Diacetates zeigten signifikant ungünstigere optische und chemische Ausbeuten.
Lipasen aus Candida cylindracea und aus Rhizopus sp. hydrolisieren im Gegensatz zu den Esterasen bevorzugt das S-Acetat mit der Bildung von (1 R, 4 S)-4-Hydroxy-2-cyclopentenyl-acetat (50% ee; 82% chem. Ausbeute).
Schweineleberesterase wurde später auch an ®Eupergit (Phenol/Formaldehyd-Harz) immobilisiert zur Hydrolyse des cis-Diacetats (1) eingesetzt, wobei in 68% Ausbeute das 1 S-Monoacetat (2a) mit optischer Reinheit von 98% ee gewonnen wurde [K. Laumen, E. H. Reimerdes, M. Schneider "Immobilized Porcine Liver Esterase: A Convenient Reagent for the Preparation of Chiral Building Blocks" Tetrahedron Letters 26, 407-410 (1985)].
Nach der Prüfung zahlreicher Enzyme fanden Deardorff et al. [D. R. Deardorff, A. J. Matthews, D. S. McKeekin and C. L. Craney "A Highly Enantioselective Hydrolysis of cis-3,5-Diacetoxycyclopent-1-ene. An Enzymatic Preparation of 3 (R)-Acetoxy-5(S)-hydroxycyclopent-1-ene" Tetrahedron Letters 27, 1255-1256 (1986)], daß Acetylcholinesterase wiederum in gleicher Weise wie Lipasen, (1 R, 4 S)-4-Hydroxy-2-cyclopentenylacetat bildet, wobei das Produkt in hoher optischer Reinheit (<99% ee) in chemischen Ausbeuten von 94% entsteht.
Die auf diesen Wegen herstellbaren optisch aktiven 4-Hydroxy-2-cyclopentenylacetate erfordern eine anschließende chemische Oxidation zu dem chiralen Synthon 1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-on. Diese Oxidation wird jedoch trotz milder Bedingungen von unerwünschten Nebenreaktionen begleitet, was mit einer gewissen Instabilität des 1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-on, das nur bei niedrigen Temperaturen aufbewahrt und transportiert werden kann, zusammenhängt.
Demgegenüber stellt die Verbindung mit einem Schutz der Ketogruppe durch Ketalbildung und damit verbundener Blockierung jeder Isomerisierung einen wesentlichen Vorteil dar. So stellt ein Acyl-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethyl-propandiol]-ketal eine stabile Verbindung dar. Selbst der entsprechende Alkohol ist deutlich stabiler als das relativ instabile 1-Hydroxy-2-cyclopenten-4-on. Ein derartiges racemisches Acetat ist durch einfache chemische Synthese leicht zugänglich. Beispielsweise erhält man das Cyclopentendiol bzw. das entsprechende Diketon als erste Vorstufen gemäß Organic Synthesis Vol. V, S. 324 bzw. S. 414. Danach kann das Diketon mit 2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-dioxan unter BF₃-Etheratkatalyse zum Monoketal umgesetzt werden. Anschließend kann die verbleibende Ketogruppe mit NaBH₄ nach Luche reduziert (JACS 100, 2226) und die Acetylierung mit Acetanhydrid/Pyridin durchgeführt werden. Dabei bietet die Herstellung des ketalgeschützten Ketoacetats trotz höherer Stufenzahl aufgrund der besseren Stabilität und der höheren Ausbeute Vorteile gegenüber der Synthese eines cis-Diacetates.
Zur Herstellung einer optisch aktiven Komponente des Ketals als chirales, stabiles Synthon ist ebenfalls eine Racemattrennung erforderlich.
Unter den zahlreichen Literatur-Beispielen [J. B. Jones "Enzymes in Organic Synthesis" Tetrahedron 42, 3351-3403 (1986)] war bisher die enzymatische Racemattrennung eines 1-Acyloxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketals oder eines strukturanalogen Substrats nicht beschrieben.
Lediglich eine Acylhydrolyse von racemischen 2-substituierten 3-Acyloxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäurederivaten (4) mit Saccharomyces cerevisiae ist bekannt (F. B. Colton, W. J. Marsheeck, M. Miano "Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten-3-α-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-heptansäurederivaten (5) durch stereospezifische mikrobiologische Hydrolyse" DE 2 31 859).
R = Alkyl C₁-C₇
R′ = Styryl o. a.
R′′ = Acyl C₁-C₇
Es wurde nun gefunden, daß racemisches 1-Acyloxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketal mit Hilfe von Lipasen aus Pseudomonas fluorescens und/oder aus Mucor miehei bzw. Rhizomucor miehei in hoher Ausbeute und Enantiomerenreinheit aufgetrennt werden kann. Dies war insbesondere überraschend, da die sterischen Bedingungen einer derart veränderten Substratstruktur nicht bekannt sind, und aufgrund mangelnder Kenntnis über die "active site" selbst einfacher Hydrolasen nicht vorausgesagt werden kann, ob eine stereoselektive Hydrolyse tatsächlich möglich ist.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Racematspaltung von 1-Acyloxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketal der allgemeinen Formel I,
in der R eine Acylgruppe mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₁₆ ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das genannte Substrat mit einer Lipase erhältlich aus Pseudomonas fluorescens und/oder aus Mucor miehei bzw. Rhizomucor miehei inkubiert wird.
Im folgenden wird die Erfindung detailliert beschrieben, insbesondere in ihrer bevorzugten Ausführungsform. Ferner wird die Erfindung in den Patentansprüchen definiert.
Als Substrat für die Lipasen eignet sich 1-Acyloxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketal, wobei die Acylgruppe eine Kettenlänge von C₁ bis C₁₆, bevorzugt C₁ bis C₈, besitzt. Insbesondere bevorzugt wird racemisches 1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketal als Substrat eingesetzt. Die Lipasen können dem Substrat sowohl einzeln als auch im Gemisch zugesetzt werden. Es wird zweckmäßig in wäßrigem Medium gearbeitet, wobei ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol oder DMSO, als Lösungsvermittler eingesetzt werden kann. Das Substrat kann der Reaktion portionsweise oder die Gesamtmenge einmalig zugeführt werden.
Die Reaktion läuft bei 10 bis 50°C, bevorzugt 20 bis 35°C ab. Bei höheren Temperaturen werden die Enzyme zunehmend desaktiviert. Bei niedrigeren Temperaturen läuft die Reaktion zu langsam ab. Der pH-Wert liegt zwischen 6 und 8, bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5. Die Enzymkonzentration kann in weiten Bereichen schwanken. Zweckmäßig wählt man bei einer Substratkonzentration von 1 bis 100 mMol/l, bevorzugt 5 bis 50 mMol/l eine Enzymkonzentration von 1000 bis 100 000 U/mMol Substrat, vorzugsweise 10 000 bis 50 000 U/mMol Substrat. Ein Unit (U) der Enzymaktivität bezeichnet die Menge, die pro Minute bei pH 7,0 und einer Temperatur von 37°C, aus einem Triglycerid 1,0 Mikroäquivalent Fettsäure hydrolytisch abspalten.
Die Enzyme können in freier Form oder immobilisiert eingesetzt werden. Die Immobilisierung geschieht nach herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise in Laumen et al. Tetrahedron Letters 26, 407 (1985) ausgeführt. Wegen ausreichender Standzeiten des immobilisierten Systems ist auch eine Nutzung in kontinuierlichen Verfahren möglich. Es ist ebenfalls möglich, ganze Zellen der Mikroorganismen einzusetzen, aus denen die Enzyme gewonnen werden können, insbesondere Pseudomonas fluorescens und Mucor bzw. Rhizomucor miehei.
In den Beispielen wird die Erfindung im einzelnen weiter erläutert. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1 Allgemeine Reaktionsformel:
In zwei 2-l-Erlenmeyerkolben werden jeweils 500 ml 0,2 molarer Kaliumphosphatpuffer (pH 7,0), 0,5 g racemisches 1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketal (6) und 2,5 g Lipase (1 g 32 700 U) aus Pseudomonas fluorescens Typ P (Fa. Amano, Nagoya, Japan, Chargen-Nr. LPJ 12517) gegeben.
Die Kolben werden 16 h bei 27°C mit 120 Upm geschüttelt.
Anschließend werden die Inhalte beider Kolben vereinigt und dreimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und auf ein Volumen von etwa 3 ml eingeengt. Der Extrakt wird auf einer Si-60-Säule (Typ "Lobar B"; Fa. Merck, Darmstadt) aufgetrennt (Elutionsmittel n-Hexan/Essigester-Gradient von 0-20% Essigester) und zur quantitativen Bestimmung ausgewogen. Die Enantiomerenreinheit (ee) wird nach Herstellung der Esterderivate mit Moshersäurechlorid durch NMR bestimmt.
Ausbeuten:
a) Acetat (8): 433,4 mg  eeR: 96%
b) Alkohol (7): 170 mg  eeS: 95%
Beispiel 2
In einen 2-l-Erlenmeyerkolben werden jeweils 500 ml 0,2 molarer Kaliumphosphatpuffer (pH 7,0), 600 mg racemisches 1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketal und 2,5 g Amano-Lipase Typ P (Chargen-Nr. LPJ 12517) gegeben.
Der Kolben wird bei 27°C mit 120 Upm 5 h geschüttelt.
Der Kolbeninhalt wird dreimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und auf ein Volumen von ca. 1,5 ml eingeengt. Der Alkohol wird durch Auftrennung des Extraktes mit einer Si-60-Säule (Typ "Lobar B", Fa. Merck) erhalten (Elutionsmittel n-Hexan/Essigester-Gradient von 0-20% Essigester).
Ausbeute: 124 mg S-Alkohol (7)  eeS: 97%
Beispiel 3
In einen 1-l-Erlenmeyerkolben werden 200 ml 0,2 molarer Kaliumphosphatpuffer (pH 7,0), 200 mg racemisches 1-Acetoxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]-ketal und 1 g Lipase/Esterase aus Mucor miehei (Fa. Gist-Brocades, Delft, Niederlande, Chargen-Nr. 055-6-LRE) gegeben.
Der Kolben wird bei 27°C mit 120 Upm 22 h geschüttelt.
Der Kolbeninhalt wird dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wird der Extrakt mit einer Si-60-Säule (Typ "Lobar A", Fa. Merck) aufgetrennt (Elutionsmittel n-Hexan/Essigester-Gradient von 0-10% Essigester).
Ausbeute: 31,4 mg S-Alkohol  ee(S): 95%

Claims (5)

1. Verfahren zur Racematspaltung von 1-Acyloxy-2-cyclopenten-4-on[2,2-dimethylpropandiol]ketal der allgemeinen Formel I, in der R eine Acylgruppe mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₁₆ ist, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Substrat mit einer Lipase erhältlich aus Pseudomonas fluorescens und/oder Mucor miehei bzw. Rhizomucor miehei inkubiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei 10 bis 50°C inkubiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei 20 bis 35°C inkubiert wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem pH-Wert von 6 bis 8 inkubiert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 inkubiert wird.
DE19873724721 1987-07-25 1987-07-25 Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von 1-acyloxy-2-cyclopenten-4-on(2,2- dimethylpropandiol)-ketal Withdrawn DE3724721A1 (de)

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