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DE69732772T2 - Enzymatisches verfahren zur stereoselektiven herstellung von therapeutischen amiden - Google Patents

Enzymatisches verfahren zur stereoselektiven herstellung von therapeutischen amiden Download PDF

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DE69732772T2
DE69732772T2 DE69732772T DE69732772T DE69732772T2 DE 69732772 T2 DE69732772 T2 DE 69732772T2 DE 69732772 T DE69732772 T DE 69732772T DE 69732772 T DE69732772 T DE 69732772T DE 69732772 T2 DE69732772 T2 DE 69732772T2
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Darstellung von pharmazeutischen Verbindungen und Zwischenprodukten, die für die Synthese von diesen chemischen Verbindungen verwendet werden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue enzymatische Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von N-Aryl oder -Pyridylpropanamiden mit einem tert.-Alkohol-Stereogenitätszentrum sowie enantiomere Zwischenprodukte, die sich für die Synthese dieser Verbindungen eignen.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid und andere N-Aryl oder -Pyridylpropanamide sind in dem am 21. Dezember 1993 an Russell et al. ausgegebenen US-Patent 5,272,163 beschrieben. Diese Verbindungen sind zelluläre Kaliumkanalöffner und eignen sich daher für die Behandlung von Harninkontinenz und anderen Krankheiten und Beschwerden, darunter hoher Blutdruck, Asthma, Erkrankungen der peripheren Blutgefäße und Angina, wie dies in der oben genannten Patentschrift beschrieben wird. In US-Patent 5,272,163 wird auch ein Verfahren zur Herstellung des (S)-(–)-Enantiomers von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid beschrieben, bei dem die Bildung von diastereomeren Estern und anschließend eine chromatographische Trennung verwendet werden, wonach die Estergruppe durch Behandeln mit einer Base entfernt wird.
  • Darstellung der Erfindung
  • In einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten wie (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure bereitgestellt, und zwar dadurch, daß man eine Verbindung der Formel VII, Formel VII
    Figure 00020001
    in der A CN, COH, CH(OR3)2, COR4, COOR5, CONH2, CONHR6 oder CONR7R8 bedeutet,
    R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus der Reihe Alkyl, Aryl und Aralkyl stammen; und
    R9 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, von denen jedes gegebenenfalls unabhängig durch Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Cyano, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino substituiert sein kann,
    mit einem Hydrolaseenzym aus der Reihe Schweine-Pankreaslipase und Candida-antarctica-Lipase, das die Estergruppe selektiv spaltet, wodurch man zu dem entsprechenden Alkohol der Formel VIII Formel VIII
    Figure 00020002
    gelangt, in der * ein optisch aktives Chiralitätszentrum bedeutet und A wie oben definiert ist, und die Gruppe A der Verbindung der Formel VIII in eine Säure (also eine COOH-Gruppe) überführt, behandelt oder umsetzt. R9 bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl, stärker bevorzugt C1-C5-Alkyl. A bedeutet vorzugsweise CN. R3, R4, R5, R6, R7 und R8 bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander C1-C10-Alkyl, stärker bevorzugt C1-C5-Alkyl.
  • Die Reaktion mit der Hydrolase kann in einem wässrigen Puffer durchgeführt werden, wobei der pH-Wert der Lösung auf einen für das verwendete Enzym annehmbaren Wert eingestellt werden kann, und zwar im allgemeinen zwischen ungefähr pH 7 und pH 7,5. Hilfslösungsmittel wie MTBE können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion wird so lange ablaufen gelassen, bis eine zufriedenstellende Estermenge umgesetzt ist. Die Reaktion wird üblicherweise ungefähr 3 Tage lang ablaufen gelassen, die tatsächliche Zeit hängt jedoch von Faktoren wie dem verwendeten Enzym, dem verwendeten Substrat und den verwendeten Lösungsmitteln ab.
  • Die Mischung aus Alkohol und Ester kann dann nach traditionellen Verfahren wie Chromatographie über einer Silicasäule getrennt werden. Je nach der Selektivität des Enzyms kann das gewünschte (S)-Enantiomer als der gewonnene (nicht umgesetzte) Ester oder der Alkohol vorliegen. Handelt es sich bei dem gewünschten (S)-Enantiomer um den gewonnenen Ester, kann der Ester anschließend mit einer Base wie Natriumhydroxid behandelt werden, um die Estergruppe zu entfernen. Die Gruppe A wird nach Standardmethoden in eine Carboxygruppe überführt, wodurch man (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure erhält. Gewünschtenfalls können, je nach dem, wie sich A verhält, die Schritte Entfernung des Esters und Hydrolyse des Nitrils kombiniert werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure dadurch hergestellt, daß man (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanonitril mit Säure umsetzt. (S)-3,3,3-Trifluor-2- hydroxy-2-methylpropanonitril kann dadurch hergestellt werden, daß man 1,1,1-Trifluoraceton mit Natriumcyanid in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure zu racemischen 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanonitril umsetzt. Das racemische 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanonitril wird dann mit einem Säurechlorid wie Butyrylchlorid unter Bildung des Esters umgesetzt. Der racemische Ester wird mit dem Lipaseenzym, das die Estergruppe selektiv von dem (R)-Enantiomer abspaltet und den Ester des (S)-Enantiomers zurückläßt, umgesetzt. Die Estergruppe des (S)-Enantiomers wird dann nach Standardverfahren unter Bildung von (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanonitril entfernt, was wiederum mit Säure wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure behandelt wird.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanonitril bereitgestellt, bei dem man eine Verbindung der Formel VII, in der A CN bedeutet, mit dem Lipaseenzym behandelt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher auch Verbindungen der Formel VII, Formel VII
    Figure 00040001
    in der A und R9 die im vorliegenden Text zuvor definierten Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, daß, wenn A CN bedeutet, R9 nicht Methyl bedeutet, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel VIII, Formel VIII
    Figure 00050001
    in der * ein optisch aktives Chiralitätszentrum und A CN bedeutet, bereit. Vorzugsweise bedeutet * ein optisch aktives Chiralitätszentrum mit (S)-Konfiguration.
  • Der enzymatische Schritt der im vorliegenden Text beschriebenen Verfahren wird mit Schweine-Pankreaslipase oder Candida-antartica-Lipase durchgeführt. Für die Trennung kann das Enzym aus einer Mikroorganismenkultur Hydroxy-2-methylpropanamid und anderen im vorliegenden Text beschriebenen Estern erhalten sein. Es wurde gefunden, daß im Handel erhältliche Lipasepräparate die Estergruppe vorzugsweise von dem (R)-Enantiomer abspalten und so das (S)-Enantiomer in Esterform belassen. Schweine-Pankreaslipase ist als Rohprodukt allgemein im Handel erhältlich. Schweine-Pankeaslipase weist eine gute Spezifität und Umsetzungsgeschwindigkeit auf. Die Enzyme, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, sind im Handel erhältlich und können in dieser Form ohne weitere Behandlung in den Ansätzen verwendet werden, oder die Enzyme können vorbehandelt werden, zum Beispiel dadurch, daß man sie in einem Puffer bei ungefähr pH 7 bis 7,5 löst und auf einen Träger wie Glasperlen, Diatomeenerde, Aktivkohle, Ionenaustauscherharze oder Silicagel absorbiert oder kovalent an einen polymeren Träger bindet.
  • Typischerweise kann der Enzymschritt der Verfahren der vorliegenden Erfindung mit einem Substrat-Enzym-Verhältnis von 1 : 10 bis 100: (Gewichtsverhältnis) durchgeführt werden. Es wurde gefunden, daß Substrat-Enzym-Verhältnisse von 5 : 1 bis 1 : 1 zu zufriedenstellenden Ergebnissen führen. Das Verhältnis zwischen Substrat und Enzym muß gegebenenfalls in Abhängigkeit von Faktoren wie Ausgangsmaterialien, dem verwendeten Enzym und den Reaktionsbedingungen wie Temperatur und Lösungsmittel variiert werden, um zu einer zufriedenstellenden Umsetzungsgeschwindigkeit zu gelangen. Im allgemeinen wird man die Enzymreaktion ungefähr zwölf Stunden bis ungefähr vier oder fünf Tage, vorzugsweise ungefähr ein bis drei Tage, ablaufen lassen.
  • Der pH-Wert des Ansatzes beträgt im allgemeinen ungefähr 5 bis ungefähr 9, vorzugsweise ungefähr 7 bis ungefähr 8. Der enzymatische Schritt wird im allgemeinen bei einer Temperatur von ungefähr 15 bis ungefähr 40°C, vorzugsweise von ungefähr 25 bis ungefähr 38°C durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen müssen gegebenenfalls in Abhängigkeit von Faktoren wie den verwendeten Ausgangsmaterialien, dem verwendeten Enzym und dem verwendeten Lösungsmittel innerhalb (oder sogar außerhalb) der oben angegebenen Bereiche variiert werden, um zu einer zufriedenstellenden Umsetzungsgeschwindigkeit zu gelangen.
  • Für den Ansatz werden je nach Faktoren wie dem für die Reaktion verwendeten Enzym und Substrat verschiedene Lösungsmittel und beliebige Hilfslösungsmittel verwendet. Das Lösungsmittel kann auch die Selektivität und/oder Geschwindigkeit der Enzymreaktion beeinflussen; ist dies der Fall, so kann das Lösungsmittel so gewählt werden, daß die Umsetzungsgeschwindigkeit (im Vergleich zu anderen Lösungsmitteln) erhöht wird und/oder die Selektivität des Enzyms für das gewünschte Enantiomer beeinflußt wird. Bei dem Lösungsmittel für den Ansatz kann es sich um einen beliebigen traditionellen wässrigen Puffer wie Kaliumdihydrogenphosphatpuffer handeln. Geeignete Hilfslösungsmittel für die Reaktion beinhalten MTBE.
  • Mit einem Substrat-Enzym-Verhältnis von 1 : 1 (Gewichtsverhältnis) wurde die enzymatische Trennungsreaktion mit dem von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid abgeleiteten racemischen Ester und Buttersäure und roher Schweine-Pankreaslipase in zwei Tagen beinahe vollständig durchgeführt (d. h. beinahe der gesamte (R)-Ester wurde umgesetzt). Mit einem Substrat-Enzym-Verhältnis von 5 : 1 (Gewichtsverhältnis) der gleichen Substanzen wurde der Ester in zwei Tagen zu ungefähr 25% hydrolysiert. Mit der Reaktion der Schweine-Pankreaslipase mit dem von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid abgeleiteten Ester und Buttersäure gelangte man nach Hydrolyse des gewonnenen Esters zu einem Enantiomerenüberschuß von 98,5% (S)-Isomer in 35%iger Ausbeute (70% des verfügbaren (S)-Esters).
  • Im vorliegenden Zusammenhang umfassen Alkyl und die Alkylteile von Alkoxy und Aralkyl sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste.
  • Besondere Werte von Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Peetyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isopropyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
  • Besondere Werte von Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy.
  • Besondere Werte von Aralkyl beinhalten Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl.
  • Besondere werte von Aryl beinhalten Phenyl.
  • Besondere Werte von Alkylamino beinhalten Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Butylamino.
  • Besondere Werte von Dialkylamino beinhalten Dimethylamino und Diethylamino.
  • Besondere Werte von Ar als sechsgliedriger Heteroarylring, der 1–2 Stickstoffatome enthält, beinhalten 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2- und 4-Pyrimidinyl und 3- und 4-Pyridazinyl.
  • Besondere Werte von Ar als fünfgliedriger Heteroarylring, der 1–2 Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, umfassen 3-, 4- und 5-Isothiazolyl, 2-, 4- und 5-Oxazolyl, 2-, 4- und 5-Thia-zolyl, 2- und 3-Furyl sowie 2- und 3-Furyl.
  • Der Begriff Halogen bezieht sich, falls nicht anderes erwähnt, auf Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • * bedeutet ein optisch aktives Chiralitätszentrum in R- oder S-Konfiguration.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht einschränken, genauer erläutert.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Darstellung von (S)-(–)-N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • A. Herstellung des von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid abgeleiteten racemischen Buttersäureesters
  • Racemisches N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (25 g) und Triethylamin (15 ml) wurden bei 0–5°C in Acetonitril (150 ml) gerührt und es wurde im Lauf von 15 min bei < 10°C mit Butyrylchlorid (10 ml) versetzt. Nach 2 h 45 min bei < 10°C wurde mit weiterem Triethylamin (2 ml) und Butyrylchlorid (1 ml) versetzt und der Ansatz wurde 1 h 30 min lang bei 20°C gerührt, wonach mit weiterem Butyrylchlorid (1 ml) versetzt wurde. Nach weiteren 30 min war die Reaktion vollständig. Es wurde mit Wasser (450 ml) und anschließend mit Essigester (175 ml) versetzt und der Ansatz wurde 15 min lang gerührt und dann getrennt. Die wässrige Schicht wurde nochmals mit Essigester (175 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend mit 50%iger Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, filtriert und eingedampft. Das Öl wurde durch Lösen in heißem tert.-Butylmethylether (MTBE) (60 ml), langsamer Zugabe von Hexan (400 ml) im Lauf von 10 min und anschließendes Abkühlen auf 5°C im Lauf von einer Stunde kristallisiert. Nach 30 min bei 5°C wurde der von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid abgeleitete racemische Buttersäureester abfiltriert, mit Hexan (50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 26 g (86%)
  • B. Enzymatische Hydrolyse des von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid abgeleiteten Buttersäureesters
  • Kaliumdihydrogenphosphatlösung (5 mM, 50 ml) wurde mit 0,1 N Natronlauge (2 ml) auf pH 7,1 gebracht, mit Schweine-Pankreaslipase (Biocatalysts, Treforest, UK) (0,2 g) versetzt, und der pH-Wert wurde wiederum mit 0,1 N Natronlauge (2 ml) auf 7,1 gebracht. von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid abgeleiteter racemischer Buttersäureester (1 g) wurde in MTBE (10 ml) gelöst und zum Ansatz gegebenen, wobei mit weiterem MTBE (2 ml) nachgewaschen wurde. Der Ansatz wurde bei 38°C unter pH-Kontrolle, die ursprünglich auf ein Maximum von 7,05/Minimum von 7,00 eingestellt wurde, gerührt. Nach 24 h wurde mit weiterer Schweine-Pankreaslipase (0,8 g) versetzt, der pH-Wert auf ein Maximum von 7,55/Minimum von 7,50 eingestellt und noch 42 h belassen, wonach insgesamt 10 ml 0,1 N Natronlauge zugegeben wurde. Der Ansatz wurde mit 2 N HCl (2 ml) auf pH 3,5 angesäuert und 15 min gerührt, anschließend wurde mit Essigester (30 ml) versetzt, und der Ansatz wurde noch 10 min lang gerührt. Anschließend wurde filtriert und der Rückstand mit Essigester (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Essigester (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50%iger Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das teilweise kristallisierte. Ausbeute: 0,95 g. Bei dem Produkt handelte es sich um eine Mischung des (R)-Alkohols (99% Enantiomerenüberschuß) und Ester.
  • Auftrennung des Produkts
  • Das Produkt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie mit Silicagel 60 (Fluka, Buchs, Schweiz) aufgetrennt, wobei mit 5% Essigester/Toluol zur Entfernung des Esters und anschließend mit 50% Essigester/Toluol zur Entfernung des Alkohols eluiert wurde. Alkoholausbeute: 338 mg; (R)-Enantiomer mit 97,6% Enantiomerenüberschuß. Esterausbeute: 415 mg.
  • C. Hydrolyse des gewonnenen Esters
  • Der gewonnene Ester (415 mg) wurde in Methanol (25 ml) gelöst, mit 100°C TW Natronlauge versetzt und 30 min lang bei 20°C gerührt. Es wurde mit Wasser (70 ml) versetzt und der Ansatz wurde mit 2 N HCl (2 ml) auf pH 2 angesäuert und anschließend mit Essigester extrahiert (2 × 30 ml). Die organischen Extrakte wurden mit 50%iger Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, filtriert und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Ausbeute an (S)-(–)-N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid: 297 mg (71,7%, 98,5% Enantiomerenüberschuß).
  • Beispiel 2: Auswirkung des Säurerests auf die Hydrolysegeschwindigkeit von Ester und die Reaktionsspezifität
  • Aus racemischem N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid und entsprechenden Säurechloriden wurden verschiedene Ester hergestellt. Diese wurden mit Schweine-Pankreaslipase gespalten und nach 24 h analysiert.
  • Phosphatpuffer (50 ml) wurde bei 38°C auf pH 7,6 eingestellt, dann wurde mit Enzym (0,2 g) versetzt, und der pH wurde erneut auf 7,6 eingestellt. Es wurde mit dem von N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid abgeleiteten racemischen Ester (1,0 g) in MTBE versetzt und anschließend mit MTBE gewaschen (insgesamt 12 ml), und der Ansatz wurde anschließend bei ungefähr 38°C mit einem automatischen Titriergerät und 0,1 N NaOH unter pH-Kontrolle gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH-Wert des Ansatzes mit 2 N HCl auf < 5 eingestellt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Der Ester und der Alkohol können mittels Chromatographie getrennt werden und der gewonnene Ester kann mit NaOH in Methanol hydrolysiert werden. Der (R)- und der (S)-Alkohol wurde mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) mit einer Säule des Typs Chiracel OJ (Daicel Chemical Industries) analysiert, um die Enantiomerenreinheit zu bestimmen.
  • Es wurde die Umsatzrate und der Enantiomerenüberschuß des (R)-Alkoholprodukts nach dessen Abtrennung von nicht umgesetztem Ester bestimmt, mit Ausnahme der Benzoat- und Phenylacetatreaktionen, die äußerst langsam verliefen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Das Monochloracetat wurde wesentlich schneller als alle anderen geprüften Ester hydrolysiert; diese Reaktion überschritt bei weitem die 50%-Grenze, und in dem aus dem verbleibenden Ester gewonnenen (S)-(–)-N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid war kein (R)-Isomer nachweisbar, was eine gute Selektivität anzeigt.
  • Beispiel 3: Hydrolyse von aus N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid und Buttersäure gebildetem racemischen Ester
    • A. Aus racemischer 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure und 4-Aminobenzophenon wurde racemisches N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid hergestellt und in den Buttersäureester überführt. Mit dem Buttersäureester wurden verschiedene Esterasen und Lipasen durchmustert. Das Enzym (0,1 g), das in Puffer bei 30°C vorlag und bei einem pH-Wert von 7,5 gehalten wurde, wurde mit dem racemischen N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid-Buttersäureester (0,5 g) in DMSO (0,3 ml) versetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
      Figure 00130001
    • B. Aus racemischer 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure und 4-Aminobenzophenon wurde racemisches N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid hergestellt und in Buttersäureester überführt. Der Buttersäureester wurde mit Schweine-Pankreaslipase (Biocatalysts) hydrolysiert. Das Enzym (0,1 g), das in Puffer bei 30°C vorlag und bei einem pH-Wert von 7,5 gehalten wurde, wurde mit dem racemischen N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid-Buttersäureester (0,5 g) in MTBE (5 ml) versetzt. Mit Schweine-Pankreaslipase wurde in dieser Reaktion in zwei Tagen ein Umsatz von ungefähr 25% erzielt und es war nur eine sehr schwache Hydrolyse des gewünschten (S)-Enantiomers zu beobachten. Durch Zusatz von weiterer Schweine-Pankreaslipase (0,2 g) erzielte man nach weiteren drei Stunden eine Umsatzrate von 35%, und durch Aufarbeitung erhielt man den (R)-Alkohol mit einem Enantiomerenüberschuß von ungefähr 99%. Durch Chromatographie des Produkts erhielt man den (R)- Alkohol mit einem Enantiomerenüberschuß von 99%; der gewonnene Ester wies nach Hydrolyse einen Enantiomerenüberschuß von 50% auf.
  • Nach zwei Tagen war die Reaktion bei Verwendung 1 : 1 (w/w) Enzym : Substrat beinahe vollständig und man erhielt nach Hydrolyse des gewonnenen Esters (S)-(–)-N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid mit einem Enantiomerenüberschuß von 98,5% in 35%iger Ausbeute in Bezug auf das Ausgangsmaterial racemischer N-(4-Benzoylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid-Buttersäureester (d. h. 70% des verfügbaren (S)-Esters).
  • Beispiel 4: Enzymatische Trennung der 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäureester
  • Die Reaktionen wurden bei 38°C mit einem auf ein Maximum von 7,10/Minimum 7,07 eingestellten pH-Kontrollgerät ausgeführt. Kaliumdihydrogenphosphatlösung (5 mM, 100 ml) und die immobilisierte Candida-antarctica-Lipase (Novozyme® SP435, Boehringer, Mannheim) (2 g) wurden miteinander verrührt und der pH-Wert wurde mit 0,5 N Natronlauge (2 ml) bei 38°C auf 7,1 eingestellt. Es wurde mit dem racemischen 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäuremethylester, -ethylester bzw. -butylester (5 g), der gegebenenfalls in Methyl-tert.-butylether (MTBE) (50 ml) oder tert.-Butanol (50 ml) gelöst war, versetzt. Der Ansatz wurde so lange gerührt, bis eine einer ungefähr 50%igen Hydrolyse entsprechende Menge 0,5 N Natronlauge zugegeben worden war. Gegebenenfalls kann weiteres Enzym zugegeben werden, um die Hydrolysegeschwindigkeit zu erhöhen.
  • Es wurde mit weiterem MTBE (50 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 15 min lang gerührt und anschließend filtriert und der Rückstand mit MTBE (15 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit MTBE (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und anschließend filtriert und eingedampft, wodurch man den nicht umgesetzten Ester erhielt. Das Enantiomerenverhältnis des Esters kann mittels NMR-Analyse mit einem chiralen Verschiebungsreagenz wie 2,2,2-Trifluor-1-(9-anthryl)ethanol (TFAE) bestimmt werden. Die bei der Trennung erhaltene wässrige Schicht wurde auf ungefähr pH 2 angesäuert und entweder mit MTBE oder Essigester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Diatomeenerde (2 g) filtriert, mit Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und zu aufgetrennter 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure eingedampft, die vor Abfiltrieren des Feststoffs mit Hexan verrieben werden kann. Die Enantiomerenreinheit der Säure kann mittels NMR in Gegenwart von L-(–)-α-Methylbenzylamin bestimmt werden.
  • Die Ergebnisse der Hydrolyse von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäuremethylester, -ethylester und -butylester ohne Hilfslösungsmittel sind in Tabelle 3 unten angegeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00150001
  • (ii) Die Ergebnisse der Hydrolyse von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäureethylester mit verschiedenen Hilfslösungsmitteln sind unten in Tabelle 4 angegeben.
  • Tabelle 4
    Figure 00150002
  • Figure 00160001
  • Beispiel 5: Enzymatische Trennung von Estern der 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure.
  • Beispiel 5A
  • Die Reaktionen wurden entweder:
    • (a) in 7-ml-Glasröhrchen, die 50 mM Citronensäure/Natriumphosphatpuffer, pH 7,6 (4 ml), enthalten. 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäureethylester (40 mg) wurde in dem Puffer suspendiert und zum Starten der Reaktion mit dem Enzym (10 mg) versetzt. Die Ansätze wurden vorsichtig bei 22°C gerührt; oder
    • (b) in einem 50-ml-Glaskessel mit Mantel, der 5 mM Citronensäure/Natriumphosphatpuffer, pH 7,6 (30 ml), enthält
    durchgeführt.
  • 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäureethylester (300 mg) wurde in dem Puffer suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 M Natronlauge neu auf 7,6 eingestellt. Zum Starten der Reaktion wurde mit dem Enzym (75 mg) versetzt. Die Ansätze wurden bei 28°C gerührt und der pH-Wert durch automatisches Titrieren mit 0,1 M Natronlauge auf 7,6 gehalten.
  • In gewissen Abständen wurden Proben der Ansätze (0,2 ml) entnommen und mit Hexan (1,8 ml) extrahiert. Das Ausmaß der Hydrolyse in den Proben wurde dadurch analysiert, daß man die Konzentration an verbleibendem Ester gaschromatographisch bestimmte. Wurden Reaktionen in dem automatischen Titriergerät durchgeführt, so konnte das Ausmaß der Hydrolyse auch anhand des Natronlaugenverbrauchs bestimmt werden.
  • Die Esterkonzentration wurde gaschromatographisch unter den folgenden Bedingungen bestimmt: Chromatograph: Perkin Elmer 8500; Säule: DB5 (30 Meter), J & W Scientific; Ofen: 120°C; Detektor: 250°C; Einspritzung: 250°C; Trägergas: Heliumgas, Druck: 8 psi; Detektor: FID. Die Retentionszeit des Ethylesters betrug 2,8 Minuten.
  • Der Enantiomerenüberschuß des verbleibenden Esters wurde ebenfalls gaschromatographisch unter den folgenden Bedingungen bestimmt: Chromatograph: Perkin Elmer 8500; Säule: CP Chirasil-Dex CB (25 Meter), Chrompak; Ofen: 3 Minuten isothermaler Temperaturgradient 1–80°C, 2 Minuten 20°C/Minute Inkrement, 6 Minuten isothermal 2–120°C; sonstige Einstellungen wie bei der nichtchiralen Analyse. Die Retentionszeit des (S)-Enantiomers betrug 4,0 Minuten und des (R)-Enantiomers 4,1 Minuten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Wie in Tabelle 5 dargestellt wurde bei der Hydrolyse 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäureethylester mit den Enzymen aus Aspergillus oryzae, Bacillus licheniformis, Aspergillus sojae und SP539 eine gute Selektivität für das (R)-Enantiomer des 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäureethylesters erzielt.
  • Beispiel 5B
  • Die Enzyme aus Aspergillus sojae (Sigma) (Protease) und SP539 (Novo) (Protease) wurden auch für die Hydrolyse von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäurebutylester verwendet. Die Analyseverfahren waren die gleichen, die auch für den Ethylester in Beispiel 5A verwendet wurden. Die Retentionszeit des Butylesters betrug 4,6 Minuten (DB5-Säule). Die Retentionszeit des (S)-Enantiomers betrug 6,1 Minuten. Die Retentionszeit des (R)-Enantiomers betrug 6,3 Minuten (CP Chirasil-Dex-CB-Säule).
  • Die Versuche wurden mit einem automatischen pH-Titrationsgerät wie für den Ethylester in Beispiel 5A beschrieben durchgeführt. Es wurden Proben über einen gewissen Zeitraum entnommen. Die Ergebnisse sind in Tabellen 6 und 7 dargestellt.
  • Tabelle 5
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Tabelle 6
    Figure 00190002
  • Tabelle 7
    Figure 00190003
  • Beispiel 6: Enzymatische Trennung von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionitril-Buttersäuresters
  • Die Reaktion wurde bei 38°C mit einem pH-Kontrollgerät, das auf ein Maximum 7,50/Minimum 7,45 eingestellt war, durchgeführt. Kaliumdihydrogenphosphatlösung (5 mM, 100 ml) und Roh-Schweine-Pankreaslipase (PPL) (1 g) wurden verrührt und der pH-Wert wurde mit 0,1 N Natronlauge (5 ml) bei 38°C auf 7,5 eingestellt. Es wurde mit racemischem 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanonitril-Buttersäurester (5 g), der in MTBE (20 ml) gelöst worden war, versetzt und mit weiterem MTBE (5 ml) nachgewaschen. Nach 7 h wurde mit weiterer PPL (1 g) versetzt und der Ansatz über Nacht gerührt, als mit 30 ml 0,1 N NaOH versetzt worden war. Nach weiteren 7 h, und nachdem mit weiteren 14 ml 0,1 N NaOH versetzt worden war, wurde mit weiterer PPL (2 g) versetzt, was 10 ml 0,1 N NaOH zum Neutralisieren erforderlich machte. Der Ansatz wurde weitere 2 Tage gerührt, wonach mit weiteren 69 ml 0,1 N NaOH versetzt worden war (insgesamt wurden bei der enzymkatalysierten Hydrolyse 113 ml verbraucht; theoretischer Wert: 119 ml).
  • Es wurde mit MTBE (50 ml), Diatomeenerde (2 g) und 2 N Salzsäure (5 ml) versetzt, wobei der pH-Wert auf 5 eingestellt wurde, und der Ansatz wurde 15 min lang gerührt und anschließend filtriert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit MTBE (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50%iger Kochsalzlösung gewaschen und anschließend filtriert und eingedampft. Das entstandene Öl (3,3 g) wurde an einer Flash-Silicagelsäule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Der nicht umgesetzte Ester (950 mg) wurde gewonnen; NMR in Gegenwart eines Verschiebungsreagenz zeigte, das es sich um ein einziges Enantiomer handelte.
  • Der gewonnene Ester (100 mg), Wasser (1 ml) und konzentrierte Salzsäure (2 ml) wurden gemeinsam 6 h auf 100°C erhitzt und anschließend über Nacht bei 20°C gerührt. Es wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (2 ml) versetzt und der Ansatz wurde mit MTBE extrahiert (2 × 5 ml). Die MTBE-Lösung wurde filtriert und eingedampft, wodurch man ein Öl und ein wenig Feststoff erhielt, der mit Hexan (2 ml) verrieben wurde. Der Feststoff (14,5 mg) wurde abfiltriert und mit Hexan (5 ml) gewaschen. NMR in Gegenwart von L(–)-α-Methylbenzylamin ergab, daß es sich um das (S)-Enantiomer der 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure handelte.

Claims (4)

  1. Verfahren zur Herstellung von substituierten (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäuren, das die folgenden Schritte umfaßt: Behandeln einer Verbindung der Formel VII,
    Figure 00210001
    in der A CN, COH, CH(OR3)2, COR4, COOR5, CONH2, CONHR6 oder CONR7R8 bedeutet, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus der Reihe Alkyl, Aryl und Aralkyl stammen; und R9 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, und wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gegebenenfalls unabhängig durch Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Cyano, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino substituiert sind, mit einem stereoselektiven Hydrolaseenzym aus der Reihe Schweine-Pankreaslipase und Candida-antarctica-Lipase, wodurch man zu einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00210002
    gelangt; Abtrennung dieser Verbindung der Formel VIII, in der A die obengenannte Bedeutung aufweist, von der nicht hydrolisierten Verbindung der Formel VII, sowie Überführen der Verbindung der Formel VIII in eine Säure.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in den Formeln VII und VIII A CN bedeutet.
  3. Verbindung der Formel VIII,
    Figure 00220001
    in der A CN bedeutet und in der * ein optisch aktives Chiralitätszentrum bedeutet.
  4. Verbindung der Formel VII
    Figure 00220002
    in der A CN, COH, CH(OR3)2, COR4, COOR5, CONH2, CONHR6 oder CONR7R8 bedeutet, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus der Reihe Alkyl, Aryl und Aralkyl stammen; und R9 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, und wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gegebenenfalls unabhängig durch Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Cyano, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino substituiert sind; mit der Maßgabe, daß, wenn A CN bedeutet, R9 nicht Methyl bedeutet.
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