DE69620437T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 2-substituiertem tetrahydropyran-4-on - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 2-substituiertem tetrahydropyran-4-onInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-substituierten Tetrahydropyran-4-onen.
- Bestimmte Tetrahydropyran-4-one sind von Interesse als chemische Intermediate in der Herstellung von biologisch aktiven Materialien, z. B. denjenigen der europäischen Patente 465 812; 462 813; 409 413; 420 511; 410 661; 385 662 und 375 404. In mindestens einigen Fällen werden Verbindungen mit gesteigerter Aktivität hergestellt, wenn das Tetrahydropyran- 4-on 2-substituiert ist und in der (S)-Konfiguration ist. Verbindungen der (R)-Konfiguration sind von möglichem Forschungsinteresse. WO 93/06235 und WO 93/06236 offenbaren die enzymatische Trennung von trans-2-substituierten 4-Hydroxytetrahydropyran-2-onen und Estern davon.
- Diese Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven cis-2-substituierten Tetrahydropyran-4-ols oder Ester davon, das stereospezifisches Verestern eines cis-2-substituierten Tetrahydropyran-4- ols unter Verwenden einer stereospezifischen Esterase oder stereospezifisches Hydrolysieren eines Esters davon mit einer stereospezifischen Hydrolase umfaßt.
- Wir haben herausgefunden, daß die Erfindung mit überraschend hoher Stereospezifität durchgeführt werden kann.
- Falls gewünscht, kann die Hydrolyse des Esterprodukts unter Verwenden einer stereospezifischen Hydrolase durchgeführt werden, um die optische Reinheit weiter zu erhöhen.
- Die cis-2-substituierten Tetrahydropyran-4-ole oder Ester reagieren erfindungsgemäß leichter als die trans-Verbindungen, und die (R)-Verbindungen können stereospezifisch sowohl in der Veresterung als auch in der Hydrolyse reagiert werden, wobei die (S)-Verbindungen unumgewandelt bleiben.
- Die racemische Mischung der 2-substituierten Tetrahydropyran-4-ole im wesentlichen in der cis-Form kann durch Reagieren von But-3-en-1-ol mit einem Aldehyd der Formel XCHO, in dem X der gewünschte 2-Substituent des Pyranols ist, in Gegenwart einer Säure, die bevorzugt Schwefelsäure ist, hergestellt werden. X ist zweckdienlich ein Alkyl, z. B. eine Ethyl- oder Methyl-Gruppe, oder ein substituiertes Alkyl, z. B. Mono- oder Difluorsubstituiertes Alkyl, z. B. Methyl- oder Ethyl-Gruppe. Eine Methode für dieses Verfahren unter Verwenden von H&sub2;SO&sub4; als Katalysator ist bei Hanschke (Chem. Ber. (1955), Band 88, S. 1053) beschrieben. Cis- und trans-Orientierungen werden bei der Oxidation zu dem entsprechenden Keton verloren, aber wir haben herausgefunden, daß das cis-Produkt für diese Erfindung sehr geeignet ist.
- Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven cis-2-substituierten Tetrahydropyran-4-ols oder Esters davon, umfassend das Herstellen eines cis-racemischen 2-substituierten Tetrahydropyran-4-ols durch Reagieren von But-3-en-1-ol mit einem Aldehyd der Formel XCHO, indem X der gewünschte 2-Substituent des Pyranols ist, in Gegenwart einer Säure, Verestern der racemischen Mischung unter Verwenden einer stereospezifischen Esterase oder optimal nicht stereospezifisches Verestern der racemischen Mischung und Hydrolysieren mit einer stereospezifischen Hydrolase.
- Die Ester können durch normale Verfahren gemacht werden, bevorzugt unter Verwenden der freien Säuren, Säurehalogenide und/oder Anhydride, in der nicht-stereospezifischen Veresterung. In der stereospezifischen Veresterung ist es bevorzugt mit einem anderen Ester, der zweckdienlich ein Vinylester ist, umzuestern, da das Nebenprodukt, Acetaldehyd, nicht an einer Rückreaktion beteiligt ist. Es ist bevorzugt, daß die stereospezifische Veresterungsreaktion und/oder Hydrolyse bei einem pH von 5 bis 10, zumindest wenn überschüssiges Wasser z. B. Reaktionswasser anwesend ist, bevorzugter 6 bis 9, und bei einer Temperatur von bevorzugt 20 bis 65ºC, bevorzugter 25 bis 50ºC, durchgeführt wird. Die Ester sind bevorzugt Ester von Niederalkansäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure oder substituierten Derivaten davon. Bevorzugt werden die Ester von den Alkoholen getrennt.
- Die Enzyme können als solche oder als sie umfassende ganze Zellen bereitgestellt werden. Es ist bevorzugt, daß sie immobilisiert sind, so daß ihre Abtrennung von dem Produkt und, falls gewünscht, Wiederverwendung vereinfacht wird.
- Die stereospezifischen Veresterungs- und/oder Hydrolyseschritt(e) können mittels Mischen des/der Reaktanten mit dem Enzym, normalerweise in Gegenwart von mindestens einer Menge an Wasser, die ausreichend ist, um die Enzym-Aktivität zu erlauben, und im Falle der Hydrolyse, um das Reaktionswasser bereitzustellen, und optional einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
- Bevorzugte Enzyme schließen diejenigen von Humicola lanuginosa, z. B. das unter der Marke Lipolase verkaufte, und Pseudomonas, z. B. das unter der Marke SAM II verkaufte, und bevorzugter diejenigen von Candida antarctica, z. B. das unter der Marke NOVOZYM verkaufte, ein.
- Die Oxidation des Alkohols zu dem Keton wird zweckdienlich mit einem starken Oxidationsmittel, z. B. Chromsäure, zweckdienlich in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure, und einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Keton, durchgeführt. Die Temperatur ist bevorzugt im Bereich von 0 bis 40ºC, z. B. 0 bis 30ºC.
- Falls gewünscht kann der Alkohol weiter reagiert werden, z. B. durch Oxidation des entsprechenden Ketons in Gegenwart des Esters. Jede Trennung des Esters, die benötigt wird, kann nach so einer weiteren Reaktion durchgeführt werden. Die Erfindung kann als ein Weg zu sowohl dem Produkt der stereospezifischen Reaktion als auch zu dem unumgewandelten Isomer verwendet werden.
- Typische Veresterung wurde wie folgt durchgeführt.
- Eine Lösung von cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol (20 g, 0,172 mol) und Triethylamin (20,2 g, 0,20 mol) in Dichlormethan (120 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Butyrylchlorid (18,1 g, 0,17 mol) wurde langsam unter Rühren über 15 min zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Reaktion bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Wasser (100 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die organische Fraktion aus der Mischung zurückgewonnen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (75 ml, 2 molar), gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (75 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, um den Butyratester (20,0 g, 64% Ausbeute; 60-73ºC/666,610 Pa (5 mmHg)) zu ergeben. Das Produkt enthielt ungefähr 5% des trans-Isomers.
- NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (3H, m), 1,15-2,05 (9H, m), 2,30 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,0 (1H, m), 4,85 (1H, m).
- Die enzymatische Hydrolyse von Estern wurde in einem Mettler DL25 Autotitrator durchgeführt, um den pH auf dem gewünschten Niveau zu halten. Das Ausmaß der Hydrolyse wurde bequem aus dem Verbrauch des Titrationsmittels, Natriumhydroxid, berechnet.
- Der Buttersäureester (0,29 g) wurde als Tröpfchen in einem Puffer (30 ml) von pH 7,5, umfassend Tris(hydroxymethyl)aminomethan (10 mM), Natriumchlorid (60 mM) und Calciumchlorid (20 mM), suspendiert. Zu diesem wurde Enzym (100 mg des Feststoffs oder 2 ml bei einer Flüssigkeit) zugegeben. Die Temperatur wurde bei 30ºC gehalten, und die Reaktionsmischung gerührt, während der pH mittels der automatischen Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (0,25 molar) gehalten wurde. Eine Abnahme in der Titrationsrate als die Hydrolyse sich 50% näherte wurde als ein Indikator der Enantioselektivität verwendet, vielversprechende Reaktionen wurden ausgewählt und wie folgt analysiert. Wenn die zugegebene Menge an Natriumhydroxid äquivalent zu der Hydrolyse von 50% des Esters war, wurde die Reaktionsmischung mit einem gleichen Volumen Diethylether extrahiert. Wo immobilisiertes Enzym verwendet wurde, wurde dies mittels Filtration vor der Extraktion mit Diethylether entfernt. Der restliche Ester wurde in der Etherschicht zurückgewonnen, während das Enzym und die Hauptmenge des Pyranols in der Wasserphase vorliegen. Die Etherschicht wurde mit einem gleichen Volumen von Wasser gewaschen, um Spuren von Pyranol aus der organischen Schicht zu entfernen. Die Diethylether-Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die Etherschicht durch Filtration wiedergewonnen und der Buttersäureester aus ihr durch Entfernen des Ethers mittels Destillation bei reduziertem Druck isoliert.
- Die Enantiomere des Buttersäureesters wurden mittels HPLC unter Verwenden einer Chiralcel OB-Säule, 250 mm · 4,6 mm (Daicel Chemical Industries Ltd) eluiert mit Hexan : 2-Propanol (99 : 1) bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/min gemessen. Die Ester wurden mittels UV-Absorption bei 215 nm detektiert. Unter diesen Bedingungen eluierte der (2S,4S)- Buttersäureester bei 5,7 min. während der (2R,4R)-Buttersäureester bei 7,2 min eluiert. Die Ergebnisse des Enzym-Screens sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- nb nicht bestimmt.
- B Biocatalysts Ltd, Main Avenue, Treforest Industrial Estate, Pontypridd CF37 5UT, United Kingdom.
- S Sigma Chemical, Fancy Road, Poole, Dorset BH17 7BR, United Kingdom.
- A Amano Pharmaceutical Co Ltd, Eschersheimer Landstraße 49, D-6000 Frankfurt am Main 1, Deutschland.
- N Novo Nordisk A/S, Novo allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark.
- In ein gerührtes 10 l Glasreaktionsgefäß wurden Wasser (4 l) und die freie Base von Tris(hydroxymethyl)aminomethan (4,84 g, 40 mmol) gegeben, um eine Lösung bei pH 9,5 zu ergeben. Zu diesen wurde 2-Methyltetrahydro-(4H)- pyran-4-ol-butyratester (2,933 kg, 15,77 mol) zugegeben, was zu einer Abnahme des pHs auf 5,0 führte. Der pH der gerührten zweiphasigen Mischung wurde auf pH 8,0 mit Natriumhydroxid (5 molar) eingestellt. Enzym (30 g von Novozym 435TM-Perlen) wurden in 100 ml Wasser aufgeschlämmt und in den Reaktor gegeben, um die Reaktion zu starten. Der pH wurde auf pH 7, 8 bis 8,0 mittels der automatischen Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung (5 molar) kontrolliert, die Temperatur wurde auf 28 bis 32ºC kontrolliert.
- Nach 25 h wurde die Reaktionsmischung durch einen Whatman GF/B- Glasfaserfilter gefiltert, um die Enzymperlen zu entfernen. Dem Filtrat wurde erlaubt, sich zu beruhigen, und die obere organische Schicht wurde wiedergewonnen. Pentan (500 ml) wurden zu der organischen Fraktion zugegeben, die dann zweimal mit entionisiertem Wasser (1 l) gewaschen wurde, um Spuren von Pyranol aus der organischen Fraktion zu entfernen. Die abgetrennte organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde dann bei reduziertem Druck destilliert, um Pentan zu entfernen, was getrennten (4S,6S)-2-Methyltetrahydro- (4H)-pyran-4-ol-butyratester als ein blaßgelbes Öl ergab. Wiedergewonnener Ester = 1,359 kg (46% Ausbeute, 96% chemische Stärke).
- Eine Probe des getrennten 2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol-butyratesters wurde wie folgt zu dem entsprechenden Alkohol hydrolysiert. Butyratester (627,8 g, 96% chemische Stärke) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (5 molar, 1200 ml) gegeben, und die Mischung auf 70ºC erwärmt. Nach 1,5 h wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, und gesättigtes wäßriges Natriumchlorid (600 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether (600 ml · 11) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit künstlicher Kohle entfärbt, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um 2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol (353,1 g, 94% Ausbeute) zu ergeben.
- NMR (CDC13): 1,21 (3H, d), 1,5 (2H, m), 1,9 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,78 (1H, m), 4,0 (1H, m).
- Eine Probe des 2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ols wurde unter den folgenden Bedingungen zu 2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-on oxidiert. 2- Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol (119 g) wurden zu Aceton (2700 ml) gegeben und auf einem Eisbad auf 8ºC gekühlt. Chromsäure-Lösung (234 ml, 8N - hergestellt durch Zugeben von 266,7 g Chrom(VI)-oxid zu einer Mischung von 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Wasser und Auffüllen auf 1 l mit Wasser) wurden tropfenweise über 1 h mit schnellem Rühren zugegeben. Nach weiteren 2 h wurde nach und nach Isopropanol (5 ml) zugegeben bis sich die Farbe der Lösung in Grün verwandelte. Die Aceton-Lösung wurde dekantiert und gefiltert. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck destilliert, um Aceton zu entfernen, der wäßrige Rückstand wurde dann mit Diethylether (500 ml gefolgt von 3 · 125 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und der Diethylether unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Pyranon zu ergeben (92,4 g, 79%, 60ºC/80 mmHg).
- NMR (CDCl&sub3;): 1,31 (3H, d), 2,2 - 2,64 (4H, m), 3,69 (2H, m), 4,28 (1H, m).
- Die optische Reinheit von 2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-On wurde mittels chiraler stationärer Phasen-HPLC unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen bestimmt. Das (S)-Enantiomer eluiert bei 15,6 min. während das (R)-Enantiomer bei 18,1 min eluiert. Das Reaktionsprodukt bestand aus 98% (S)-Enantiomer, 2% (R)-Enantiomer.
- Zu 20 g racemischem cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol (0,172 mol) wurde Vinylbutyrat (14 g, 0,123 mol) und Novozym 435TM immobilisierte Enzympräparation (0,2 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 28ºC gerührt. Die Reaktion wurde auf die Bildung von Butyratester und das Verschwinden von Pyranol mittels Gaschromatographie überwacht. Die Analyse wurde unter Verwenden eines Perkin-Elmer 8500 Gaschromatographen, ausgestattet mit einer 30 m · 0,32 mm DB5-Säule (J. & W. Scientific) durchgeführt. Helium (8 psi) war das Trägergas und die Detektion war mittels Flammenionisation. Das Temperaturprogramm bestand aus einer initialen 1 min bei 100ºC gefolgt von einem Anstieg auf 170ºC mit einer Geschwindigkeit von 20ºC/min. die Temperatur wurde dann bei 170ºC 10 min gehalten. Die Retentionszeit von cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol war 6,1 min. während die des entsprechenden Butyratesters 12,1 min war. Die Reaktionsgeschwindigkeit nahm ab, als sie sich 50% Veresterung näherte, und die Reaktion wurde nach 12 h bei 52,5% Veresterung gestoppt.
- Die Lösung wurde gefiltert, um die Enzym-Perlen zu entfernen, und dann wurde das Filtrat zweimal mit einem gleichen Volumen an Wasser extrahiert, um unreagiertes cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol zu entfernen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden dann zweimal mit einem gleichen Volumen an Pentan zurückextrahiert, um alle Spuren des Butyratesters aus der wäßrigen Phase zu entfernen. Die das cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran- 4-ol enthaltende wäßrige Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit einem gleichen Volumen an Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mittels Destillation bei reduziertem Druck entfernt, um getrenntes cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol (8,86 g) zu ergeben.
- Die optische Reinheit des getrennten cis-2-Methyltetrahydro-(4H)- pyran-4-ols wurde mittels chiraler stationärer Phasen-HPLC des Benzoylesters bestimmt. Der Benzoylester wurde wie folgt synthetisiert; zu einem verschlossenen 50 ml-Rohr wurden cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol (0,2 g, 1,724 mmol), Benzoesäureanhydrid (0,39 g, 1,725 mmol), Pyridin (5 ml) und Dimethylaminopyridin (5 mg) zugegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC 6 h inkubiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, auf 50 ml mit Diethylether verdünnt und aufeinanderfolgend mit 2 · 50 ml Salzsäure (20 mmolar), Natriumhydroxid (100 mmolar), destilliertem Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde wiedergewonnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Filtrate wurden gesammelt und der Diethylether mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, um den Benzoylester von cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol als ein blaßgelbes Öl zu ergeben.
- Die optische Reinheit wurde unter Verwenden einer Chiralcel OB-Säule (Daicel Chemical Industries Ltd.), 250 mm · 4,6 mm, eluiert mit Hexan : Ethanol (99,5 : 0,5) bei einer Geschwindigkeit von 0,75 ml/min bestimmt. Die Verbindungen wurden mittels UV-Absorption bei 225 nm detektiert. Die Retentionszeiten für die (2R,4R)- und (2S,4S)-Enantiomere des Benzoylester-Derivats von 2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol waren 17,1 min bzw. 21,7 min. Die Analyse der getrennten Proben zeigte, daß die optische Reinheit 98,5% (2S,4S), 1,5% (2R,4R) ist.
- Zu 2 g des racemischen cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ols (17,2 mmol) wurde 1,01 g Vinylacetat (12,9 mmol) und 0,1 g immobilisiertes Enzympräparat Novozym 435TM gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 28ºC gerührt, und die Reaktion wie in Beispiel 4 beschrieben mittels Gaschromatographie überwacht. Die Retentionszeit des Acetylesters von cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ol war 8,2 min. Die Reaktion wurde angehalten, wenn 58% des Pyranols zu dem Acetylester umgewandelt waren (4 h). Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 4 behandelt, um 0,57 g des getrennten cis-2-Methyltetrahydro-(4H)-pyran-4-ols zu ergeben. Das Benzoylester-Derivat wurde wie in Beispiel 4 hergestellt und wie auch in Beispiel 4 beschrieben mittels chiraler stationärer Phasen-HPLC analysiert. Die Analyse der getrennten Probe zeigt, daß die optische Reinheit 99% (2S,4S), 1% (2R,4R) ist.
Claims (14)
1. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven cis-2-
substituierten Tetrahydropyran-4-ols oder Esters davon, umfassend das
stereospezifisches Verestern eines cis-2-substituierten Tetrahydropyran-4-
ols unter Verwenden einer stereospezifischen Esterase oder
stereospezifisches Hydrolysieren eines Esters davon mit einer stereospezifischen
Hydrolase.
2. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 2-substituierten
Tetrahydropyran-4-ons, umfassend das stereospezifisches Verestern eines
cis-2-substituierten Tetrahydropyran-4-ols unter Verwenden einer
stereospezifischen Esterase oder stereospezifisches Hydrolysieren eines
Esters davon mit einer stereospezifischen Hydrolase, und Oxidieren des
Alkohol-Produkts zu dem entsprechenden Keton, bevorzugt nach Trennen von
dem Ester und/oder Trennen der Ester- und Alkohol- oder Keton-Produkte,
Hydrolysieren des Esters zu dem entsprechenden Alkohol und Oxidieren des
resultierenden Alkohols zu dem entsprechenden Keton.
3. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven
cis-2-substituierten Tetrahydropyran-4-ols oder Ester davon, umfassend das Herstellen
eines cis-racemischen 2-substituierten Tetrahydropyran-4-ols durch
Reagieren von But-3-en-1-ol mit einem Aldehyd der Formel XCHO, in dem X der
gewünschte 2-Substituent des Pyranols ist, in Gegenwart einer Säure,
Verestern der racemischen Mischung unter Verwenden einer stereospezifischen
Esterase oder optional nicht tereospezifisches Verestern der racemischen
Mischung und Hydrolysieren mit einer stereospezifischen Hydrolase.
4. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 2-substituierten
Tetrahydropyran-4-ons, umfassend das Herstellen eines cis-racemischen 2-
substituierten Tetrahydropyran-4-ols durch Reagieren von But-3-en-1-ol mit
einem Aldehyd der Formel XCHO, in der X der gewünschte 2-Substituent des
Pyranols ist, in Gegenwart einer Säure, Verestern der racemischen Mischung
unter Verwenden einer stereospezifischen Esterase oder optional nicht-
stereospezifisches Verestern der racemischen Mischung und Hydrolysieren mit
einer stereospezifischen Hydrolase, und Oxidieren des resultierenden
Alkohols oder eines von dem resultierenden Ester mittels Hydrolyse
abgeleiteten Alkohols zu dem entsprechenden Keton.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 3 oder 4, in dem der Ester von dem
Alkohol getrennt wird.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in dem der Alkohol
weiter zu einem gewünschten Produkt in Gegenwart des Esters reagiert wird.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem, falls das
Alkohol-Stereoisomer benötigt wird, es, optional stereospezifisch,
hydrolysiert wird.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, das eine
stereospezifische Veresterung und eine stereospezifische Hydrolyse umfaßt.
9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem der
2-Substituent eine Alkyl- oder substituierte Alkyl-Gruppe ist.
10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem die
Veresterung eine Umesterung mit einem Vinylester ist.
11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem das
cis-2-substituierte Tetrahydropyranol cis-2-Methyltetrahydropyranol oder
cis-2-Ethyltetrahydropyranol ist.
12. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem die
Veresterung in Gegenwart einer Menge an Wasser, die nicht wesentlich größer
als das zum Sicherstellen der optimalen Aktivität des Enzyms notwendige
Minimum ist, durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem das
Enzym abgeleitet ist von Humicola lanuginosa, Pseudomonas oder Candida
antarctica.
14. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem ein
Alkohol hergestellt und durch Reagieren mit einem starken Oxidationsmittel
in Gegenwart einer starken Säure und einem inerten organischen
Lösungsmittel zu einem Keton umgewandelt wird.
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