DE60006024T2

DE60006024T2 - Verfahren zum Herstellen von chiralen Epoxyden

Info

Publication number: DE60006024T2
Application number: DE60006024T
Authority: DE
Inventors: Charles Fehr; Eric Villy le Bouveret Ohleyer; Jose Galindo
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 1999-04-27
Filing date: 2000-04-10
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-04-11
Also published as: DE60006024D1; ATE252541T1; US6262288B1; ES2209710T3; EP1048643A1; JP4160713B2; JP2000327631A; EP1048643B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet organischer Synthesen. Sie betrifft insbesondere neue, wie unten angegebene Malonate und ihre Verwendung bei der neuen Synthese chiraler Epoxide der Formel
mit einer (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration, wobei die Gruppe in Position 2 des Rings eine trans-Konfiguration aufweist und die Epoxygruppe bezüglich des Substituenten in Position 1 des Rings eine cis-Konfiguration aufweist. In der obigen Formel (I) ist R eine lineare oder verzweigte C_l-C₄-Alkylgruppe und R¹ ist eine lineare oder verzweigte C₄-C₆-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Synthese von Epoxiden gemäß der obigen Formel (I), worin R eine Methylgruppe und R¹ eine (Z)-2-Pentenylgruppe ist.
Die Epoxide der obigen Formel (I) sind für die Duftstoffindustrie als Vorläufer für die Synthese von Ketonen der Formel (II) von großem Interesse, in die sie in einer Umlagerungsreaktion umgewandelt werden, die abhängig von den gewählten Bedingungen stereochemisch selektiv ablaufen kann.
Die Ketone der Formel (II), die eine (1R)-cis-Konfiguration zeigen, bilden eine Klasse von Duftstoffmolekülen, die einen Jasmin-artigen Geruch entwickeln, der abhängig von der Natur der Substituenten R und R¹ variiert. Es wurde gefunden, daß die Moleküle, die wie in der obigen Formel (II) gezeigt die (1R)-cis-Konfiguration besitzen, genau diejenigen sind, die für den typischen Jasmingeruch der Verbindungen verantwortlich sind, während die anderen drei Stereoisomere deutlich weniger zu dem erwähnten und äußerst geschätzten Jasmingeruch beitragen.
Von besonderem Interesse für Parfümeure sind die beiden Moleküle der Formel (II), worin R eine Methylgruppe und R1 entweder eine n-Pentyl- oder eine (Z)-2-Pentenylgruppe ist. Diese Verbindungen geben den Jasmingeruch, der von Parfümeuren so geschätzt wird, am besten wider. Was die Verbindung betrifft, in der R¹ eine n-Pentylgruppe ist, so stand diese Verbindung schon seit einiger Zeit synthetisch zur Verfügung, beispielsweise durch enantioselektive Hydrierung geeigneter Vorläuferverbindungen (siehe US 5'874'600 und WO 98/52687, beide im Namen der Firmenich SA). Eine weitere Synthese für diese Verbindung und deren (Z)-2-Pentenyl-Analoges, die mit der vorliegenden Erfindung verwandt ist, wird in der US 5'962'706 beschrieben (Anmelder: Firmenich SA), die nachfolgend ausführlicher diskutiert wird.
Ein Verfahren für die Synthese der Epoxide der obengenannten Formel (I) wird in der US 5'962'706 (Anmelder: Firmenich SA) beschrieben. Diese Synthese umfaßt die Reaktionsschritte, die im folgenden Schema I dargestellt sind.
Schema I
Die obige Synthese kann, obwohl sie hohe Enantiomerenüberschüsse (ee) in der Größenordnung von mehr als 95% und hohe Ausbeuten liefert und es so erlaubt, die gewünschten Epoxide (I) mit der definierten Stereochemie herzustellen, noch verbessert werden, um die Gesamtausbeute zu erhöhen und die Kosten der Synthese zu senken. Insbesondere die Synthese des Esters (III), die von dem chiralen Alkohol (IV) ausgeht, wird dadurch erschwert, daß die Zwischenprodukte (in Klammern angegeben), die nach der Veresterungsreaktion mit einem Orthoester CH₃C(OR)₃ erhalten werden, bei einer relativ hohen Temperatur von über 140°C behandelt werden müssen, um die Claisen-Umlagerung zu induzieren, die den gewünschten Ester (III) liefert, aus dem die Epoxide (I) hergestellt werden. Daher resultiert in dem Fall, in dem die Veresterung des Alkohols (IV) mit Trimethylortho acetat (R = CH₃) durchgeführt wird, eine unvollständige Umlagerungsreaktion, weil der intermediäre Ester wegen seines niedrigen Siedepunkts nur auf etwa 115°C erhitzt werden kann. Daher ist die Verwendung von Triethylorthoacetat (R = C₂H₅) oder noch höheren Analogen erforderlich, da die intermediären Ester in diesem Fall höhere Siedepunkte aufweisen, was bei der Claisen-Umlagerung eine vollständige Umsetzung erlaubt, die zum Ester (III) führt. Weil die am meisten geschätzten Verbindungen der Formel (II) jedoch die Methylester (R = CH₃) sind, muß eine ergänzende Umesterung oder Verseifungs-/Veresterungsreaktion durchgeführt werden, nachdem die Umlagerungsreaktion stattgefunden hat, wodurch die Kosten erhöht und die Ausbeuten geringer werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Estern der obigen Formel (III) bereitzustellen, mit dem das in der US 5'962'706 beschriebene Verfahren verbessert wird.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel
gelöst, der eine (1R)-Konfiguration aufweist, und worin R eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe ist und R¹ eine lineare oder verzweigte C4-C6-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, wobei das Verfahren die Decarboxylierung einer Verbindung der Formel

umfaßt, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und R' Wasserstoff oder eine Triorganylsilylgruppe ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Methylgruppe, R' ist eine Trimethylsilylgruppe und R¹ ist eine Pentyl- oder eine (Z)-2-Pentenylgruppe.
Die Verbindungen (VI) sind neue chemische Spezien, die Gegenstand der Erfindung sind und sich unerwarteterweise als vorteilhaft für die Herstellung der gewünschten Duftingredienzen der Formel (II) und deren Zwischenprodukte erweisen.
Die Verwendung dieser neuen erfindungsgemäßen Verbindungen (VI) macht es möglich, Ester (III) und letztlich die Epoxide (I) in einer einfachen und sehr effizienten Eintopfreaktion herzustellen.
Die neuen Verbindungen (VI) werden bei einer Decarboxylierungsreaktion verwendet, die zu den Estern (III) führt, wobei die Umsetzung beispielsweise durch Verseifung einer Esterfunktion erfolgt, wobei die Verseifung unter basischen und sauren Bedingungen durchgeführt werden kann. Für den Fall, daß R' eine Organosilylgruppe ist, z.B. eine Trimethylsilylgruppe, wurde gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, wenn N-Methylpyrrolidon (NMP) und Wasser für die Hydrolysereaktion verwendet wurden.
Außerdem waren wir in der Lage, neuartige Verfahren zur Herstellung von Malonaten (VI) zu entwickeln. Ein Syntheseweg wird im folgenden Schema II dargestellt, worin R, R' und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben.
Schema II
Die Synthese geht von den bekannten Cyclopentenonen (V) aus. Das Keton wird in den neuen chiralen gemischten Malonsäureester (VII) mit (1R)-Konfiguration überführt. Diese Umwandlung kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen.
Erfindungsgemäß wird das Keton enantioselektiv zum entsprechenden Cyclopentenol mit einer (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration reduziert, und letzteres wird dann mit einem geeigneten Malonsäurederivat, z.B. einem Ester davon, verestert, wobei die Veresterung unter Bedingungen durchgeführt wird, die den Erhalt der Stereochemie des chiralen Kohlenstoffs erlauben. Spezifische Bedingungen werden in den Beispielen im einzelnen beschrieben.
Die enantioselektive Reduktion der Ketofunktion erfolgt mit Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Vorteilhafte Ergebnisse konnten erhalten werden, wenn man ein Reduktionssystem vom Oxazaborolidin-Boran-Typ verwendet (siehe beispielsweise E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 7925; S. Itsuno et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 395; D.J. Mathre et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 751; V.K. Singh, Synthesis 1992, 605) .
Die Cyclopentenone der Formel (V) können ebenfalls durch eine übliche Umwandlung zu den gewünschten racemischen Alkoholen reduziert werden, gefolgt von einer Veresterung zu den racemischen Estern, wie beispielsweise dem Acetat. Die racemischen Ester werden dann in einem biotechnologischen Verfahren, das die enantioselektive Verseifung zu den gewünschten optisch aktiven Alkoholen mittels einer Lipase umfaßt, aufgetrennt. Beispiele für geeignete Lipasen umfassen Candida antarctica, Pseudomonas fluorescens, Pseusomonas Cepacia, Mucor Miehei, Chromabacterium viscosum und Mucor javanicus.
Das chirale Cyclopentenol mit der (1R)-Konfiguration wird dann ohne Racemisierung zum Malonsäurediester (VII) verestert. Diese Veresterung wird beispielsweise mit einem Alkylmalonylhalogenid, wie beispielsweise Methylmalonylchlorid, durchgeführt. Die Verwendung dieses Reagens wird erfindungsgemäß bevorzugt und führt zu gemischten Malonaten (VII), worin R eine Methylgruppe ist.
Ein weiterer Syntheseweg, um die neuen chiralen Malonate (VII) zu erhalten, ist die herkömmliche Reduktion des Cyclopentenons (V) zu den entsprechenden racemischen Alkoholen, gefolgt von einer enantioselektiven Veresterung oder Umesterung zu diesen chiralen Malonaten. Dieser neuartige Syntheseweg wird erfindungsgemäß bevorzugt. Natürlich kann diese enzymatische Veresterung auch an einem nicht-racemischen (1R)-Alkohol (IV) erfolgen.
Die genannte racemische Reduktion kann mit einem üblichen Reduktionsmittel wie LiAlH₄ durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße enantioselektive Veresterung oder Umesterung der so erhaltenen racemischen Cyclopentenole beinhaltet die Verwendung einer Lipase zusammen mit einem geeigneten Malonsäurederivat. Nichtlimitierende Beispiele für die genannten Derivate umfassen Malonsäuremonoester und Malonsäurediester, wobei letztere gemischte Ester (mit zwei verschiedenen Alkoholen) und nicht-gemischte Ester (mit einem Alkohol) sein können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt ein Malonsäurederivat verwendet, bei dem wenigstens eine Carbonsäuregruppe mit Methanol verestert ist. Das bevorzugteste Malonsäurederivat ist Dimethylmalonat.
Die Lipasen, die sich zur Verwendung bei der erfindungsgemäßen Veresterungs- oder Umesterungsreaktion eignen, sind handelsübliche Enzyme und umfassen beispielsweise Candida antarctica, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas Cepacia, Candida cylindracea, Mucor Miehei, Chromabacterium viscosum und Rhisopus arrhizus. Bevorzugte erfindungsgemäße Lipasen sind ausgewählt aus Candida antarctica [nämlich Novozyme^® 435 (Novo Nordisk) und Chyrazyme^® L-2 oder C-2 (Roche)], Mucor Miehei (nämlich Lypozyme^® IM; Herkunft: Novo Nordisk) und Alcaligenes spp. (nämlich Lipase QLM; Herkunft: Meito Sangyo; Chyrazyme^® L 10; Herkunft: Roche). Die Enzyme können in immobilisierter Form eingesetzt werden.
Die vorteilhaftesten Ergebnisse bei der Herstellung des Malonsäureesters (VII) konnten erhalten werden, wenn das racemische Cyclopentenol (erhalten aus dem Ausgangsketon (V) durch eine nicht-enantioselektive Reduktion) mit Dimethylmalonat in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lipase, vorzugsweise Candida antarctica oder Alcaligenes spp., umgesetzt wurde. Auf diese Weise konnten Enantiomerenüberschüsse (ee) von mehr als 97% erhalten werden.
Im nächsten Reaktionsschritt wird das gemischte Malonat (VII) enolisiert und in das instabile Ketenacetal (VIII) überführt, was eine glatte Claisen-Umlagerung durchläuft, die zu dem gewünschten Malonat (VI) führt. Die Enolisierung des gemischten Malonats (VII), d.h. die Abspaltung des Protons in α-Position zu den Carbonylgruppen, wird durch Reagenzien wie beispielsweise Hydride oder andere Basen erreicht. Spezielle Beispiele für diese Reagenzien umfassen Alkoholate, Amide und Alkali- und Erdalkalihydride. Bevorzugte Protonen abspaltende Mittel sind NaH, KH und Hexamethyldisilazan-Natriumsalz.
Anschließende Umsetzung des resultierenden Enolats mit einem geeigneten Elektrophil R'X führt zum Ketenacetal (VIII). Die Gruppen, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen Organosilangruppen, wobei die Trimethylsilangruppe ganz besonders bevorzugt ist. Der Einbau dieser Gruppe erleichtert die Umlagerungsreaktion und sie ist leicht zu verseifen, was auch die Decarboxylierung erleichert. Das Trimethylsilylderivat ist durch Umsetzung des Enolats mit Trimethylchlorsilan erhältlich.
Alternativ ist es auch möglich, das Enolat mit einem Lewis-sauren Metallsalz wie beispielsweise ZnCl₂ (R' = ZnCl) zu behandeln.
Das resultierende Ketenacetal (VIII) durchläuft eine Claisen-Umlagerung unter milden Bedingungen, wobei es unnötig ist, das Acetal auf Temperaturen nahe 150°C zu erhitzen. Die Umlagerungsreaktion läuft stereospezifisch ab, was zu dem substituierten Malonat der Formel (VI) führt, das dann dazu verwendet werden kann, den Ester der Formel (III), beide mit einer (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration, mit einem Enantiomerenüberschuß von bis zu mehr als 97% herzustellen.
Die Cyclopentenylester (III), die gemäß den oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Malonat (VI) erhalten werden können, können in einem spezifischen Epoxidationsverfahren, bei dem starke organische Persäuren, im allgemeinen Persäuren, die stark elektronenziehende Gruppe tragen, verwendet werden, zu den chiralen Epoxiden (I) epoxidiert werden. In diesem Zusammenhang sind Permaleinsäure, Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder perhalogenierte Säuren der Formel CX₃COO₂H, worin X für ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Fluor, steht, als bevorzugte Mittel zu nennen. Ganz besonders bevorzugte Persäuren sind Permaleinsäure und Trifluorperessigsäure. Die Epoxidationsmittel werden vorzugsweise in einem chlorierten Lösungsmittel eingesetzt, von denen Dichlormethan ganz besonders bevorzugt ist.
Die Verwendung der oben genannten spezifischen Mittel erlaubt die selektive Epoxidation der Ester (III) in cis-Position zur -CH₂COOR-Gruppe in Position 1 des Rings. Diese Selektivität ist erforderlich, um die Duftketone (II) diastereoselektiv zu erhalten. In dem Falle, in dem der Substituent R1 eine (Z)-2-Pentenylgruppe ist, waren wir überrascht zu finden, daß es die Verwendung der oben genannten Epoxidationsmittel auch möglich machte, die Doppelbindung im Cyclopentenylring praktisch selektiv zu epoxidieren, wobei die Doppelbindung in der Seitenkette unbeeinträchtigt blieb.
Zusammenfassend stellt die vorliegende Erfindung neue Malonate (VI) und deren einfache Herstellung bereit, wobei sich die Malonate zur Herstellung von Duftketonen mit definierter Stereochemie eignen.
Die Erfindung wird nun in den folgenden Beispielen ausführlicher beschrieben, wobei die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind, die Daten der NMR-Spektren die chemische Verschiebung δ in ppm bezogen auf TMS als inneren Standard angeben, und die Abkürzungen die auf diesem Gebiet übliche Bedeutung haben.
Beispiel 1
Herstellung von (+)-Methyl-(R)-2-pentyl-2-cyclopenten-1-yl-malonat
Eine Mischung aus racemischem 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-ol (55,0 g; 357 mmol), Dimethylmalonat (55,0 g; 417 mmol), gemahlenem KHCO₃ (1,78 g; 17,8 mmol) und Novozyme 435^® (immobilisierte Candida antarctica von Novo Nordisk; 5,50 g) wurde in einem 250 ml-Kolben, der mit einem Büchi-Rotavapor verbunden war, bei 40°C und 53 hPa sanft durchmischt. Nach 60 min wurde das Produkt abfiltriert, gewaschen (ges. wässr. NaHCO₃, ges. wässr. NaCl), getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt (112,4 g). Destillation bei 110°C/1 hPa lieferte 32,26 g (71%) (+)-Methyl-(R)-2-pentyl-2-cyclopenten-1-yl-malonat mit 97% ee.
[α]²⁰ _D = +8,7 (CHCl₃)
¹H-NMR: 0,89 (t, J=7, 3H); 1,29 (m, 4H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 2,20–2,50 (m, 3H); 3,38 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 5,69 (breites s, 1H); 5,72 (m, 1H).
¹³C-NMR: 167,1 (s); 166,3 (s); 142,3 (s); 130,3 (d); 82,8 (d); 52,4 (q); 41,7 (t); 31,7 (t); 30,8 (t); 30,2 (t); 28,1 (t) 27,2 (t); 22,5 (t); 14,1 (q).
MS (Elektronenspray): 276,8 [M+Na]⁺, entspricht einem Molekulargewicht von 253,8.
Beispiel 2
Herstellung von (+)-Methyl-(1R)-2-pentyl-2-cyclopenten-1-acetat
Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung (25,10 g; 98,8 mmol) wurde bei 60°C innerhalb von 35 min zu einer mechanisch gerührten Suspension von ungewaschenem NaH [55% in Öl; 5,17 g (= 2,84 g reines NaH); 118 mmol] in THF (210 ml) gegeben (350 ml-Dreihalskolben, N₂). Es wurde eine sofortige Gasentwicklung (H₂) sowie die Bildung eines neuen Niederschlags beobachtet. Nach 1 h wurde innerhalb von 20 min Trimethylchlorsilan (16,09 g, 148,2 mmol) zugegeben. Nach 3 h Erhitzen der milchigen Reaktionsmischung unter Rückfluß ging die Reaktion nicht mehr weiter. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C/8 hPa eingeengt, mit N-Methylpyrrolidon (145,3 g) versetzt und unter Destillationsbedingungen erhitzt, bis sich die Temperatur bei etwa 135°C stabilisiert hatte. Zu diesem Zeitpunkt wurden 3 ml Wasser zugegeben (Temp. 120°C) und es wurde unter gleichzeitigem Abdestillieren von restlichem THF, Wasser und einem Silan weiter erhitzt. Es wurde eine weitere Portion Wasser (3,02 g, 168 mmol) zu der heißen Mischung (148°C) gegeben und es wurde unter nicht-destillativen Bedingungen (140–145°C) weiter erhitzt. Die Gasentwicklung (CO₂) hörte nach 15 min auf, was das Ende der Reaktion anzeigte. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und der gewünschte Ester wurde mit Ether ausgeschüttelt und mit H₂O gewaschen, dann erneut mit 5%iger ges. wässr. NaOH, H₂O, ges. wässr. NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Kugelrohrdestillation des Rückstands (24,5 g) bei 100–120°C (Ofentemp.)/0,05 hPa lieferte eine Hauptfraktion des gewünschten Methylesters (16,90 g, 86% rein, 70% Ausbeute; 97% ee) . Die Vor- und Nachlauffraktionen wurden verworfen.
[α]²⁰ _D = +25, 3 (c = 3,6; CHCl₃)
NMR (¹H, 360 MHz): 0,89 (t, J=7, 3H); 1,20–1,60 (m, 7H); 1,85–2,35 (m, 6H); 2,54 (dd, J=15 und 4, 1H); 2,93 (breit, 1H); 3,67 (s, 3H); 5,37 (breites s, 1H) δ ppm.
NMR (¹³C): 14,1 (q); 22,6 (t); 27,4 (t); 28,9 (t); 30,4 (t); 30,5 (t); 31,8 (t); 38,5 (t); 43,6 (d); 51, 5 (q); 124,4 (d); 146,2 (s); 173 8 (s) δ ppm.
MS: 210 (M⁺, 32), 178 (3), 150 (16), 136 (59), 121 (13), 107 (23), 93 (43), 80 (100), 67 (42), 41 (36), 29 (31).
Das analoge Produkt mit einer n-Hexyl-Seitenkette, d.h. (+)-Methyl-(1R)-2-hexyl-2-cyclopenten-1-acetat, wird mit der gleichen Reaktionsfolge wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben erhalten, wobei das 2-Pentyl-2-cyclopentenol durch 2-Hexyl-2-cyclopentenol ersetzt wird. Das Endprodukt (+)-Methyl-(1R)-2-hexyl-2-cyclopenten-1-acetat wurde in 95% ee erhalten. Das gewünschte Produkt zeigte eine Retentionszeit von 21,41 min (21,63 für sein Enantiomer mit der (1S)-Konfiguration, gemessen an einer Säule des Typs Megadex 5 mit einem Heizprogramm beginnend bei 90°C (6 min konstant), dann Erhitzen auf 180°C mit einer Geschwindigkeit von 2,5°C/min und bei einem Wasserstoffdruck von 1165 hPa (16,9 psi)). Die analytischen Daten waren die folgenden:
NMR (¹H): 0,88 (verzerrtes t, J=7, 3H); 1,28 (breit, 7H); 1,30–1,60 (m, 2H) ; 1,85–2,35 (m, 6H); 2,54 (dd, J=15 und 4, 1H); 2,94 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 5,36 (breites aufgespaltenes s, 1H) δ ppm.
NMR (¹³C): 173,8 (s); 146,2 (s); 124,3 (d); 51,5 (q); 43,6 (d); 38,5 (t); 31,8 (t); 30,5 (t); 30,4 (t); 29,3 (t); 29,0 (t); 27,6 (t); 22,7 (t); 14,1 (q) δ ppm.
MS: 224 (M⁺, 17), 164 (15), 150 (50), 121 (20), 107 (21), 93 (51) , 80 (100) , 67 (47) , 41 (62) .
Beispiel 3
Herstellung von Methyl-trimethylsilyl-(1R)-2-(2-pentyl-2-cyclopenten-1-yl)malonat
Das Titelprodukt, d.h. der intermediäre silylierte Malonsäureester, der nach der Claisen-Umlagerung erhalten wurde und der Verbindung der Formel (VI) entspricht, kann ebenfalls isoliert werden. Hierzu wurde die in Beispiel 2 beschriebene Reaktion nach Zugabe von Trimethylchlorsilan und 3 Stunden Rückflußkochen der Mischung unterbrochen. Die Mischung wurde dann bei 25°C unter reduziertem Druck eingeengt, mit Pentan versetzt und durch Silica filtriert. Das erhaltene Produkt besaß eine Reinheit von 85% und zeigte charakteristische Signale im ¹H-NMR-Spektrum bei δ = 3,66 und 3,72 ppm für die beiden -COOMethyl-Gruppen der beiden Diastereomere.
Beispiel 4
Herstellung von Methyl-(R,Z)-2-(2-pentenyl)-2-cyclopenten-1-yl-malonat
Eine Mischung aus (Z)-2-(2-Pentenyl)-2-cyclopenten-1-ol (17,8 g; 117 mmol), Dimethylmalonat (17,8 g; 135 mmol), gemahlenem KHCO₃ (0,58 g; 5,8 mmol) und Novozym 435^® (immobilisierte Candida antarctica von Novo Nordisk; 1,80 g) wurde in einem 100 ml-Kolben, der mit einem Büchi-Rotavapor verbunden war, bei 40°C und 10 hPa sanft durchmischt. Nach 80 min wurde die Reaktionsmischung filtriert, gewaschen (ges. wässr. NaHCO₃, ges. wässr. NaCl), getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt (30,8 g). Kugelrohrdestillation lieferte 15,5 g flüchtige Bestandteile (Ofentemp. 70°C/10–0,1 hPa) und etwa 11,14 g (95% rein, 36%, 97% ee) des gewünschten Produkts, das bei einer Ofentemperatur von 80–130°C/0,06 hPa isoliert wurde.
¹H-NMR: 0,96 (t, J=7, 3H); 1,82 (m, 1H); 2,04 (quint., J=7, 2H); 2,20–2,50 (m, 3H); 2,80 (m, 2H); 3,38 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 5,35–5,52 (m, 2H); 5,71 (breit, 2H).
¹³C-NMR: 167,1 (s); 166,6 (s); 140,8 (s); 133,2 (d); 131,0 (d); 125,1 (d); 82,7 (d); 52,4 (q); 41,6 (t); 30,8 (t); 30,2 (t); 26,1 (t); 20,4 (t); 14,2 (q).
MS (m/e): 134 (58), 119 (92), 105 (100), 91 (64), 79 (36), 77 (28), 59 (25), 41 (32).
Das Ausgangsmaterial (Z)-2-(2-Pentenyl)-2-cyclopenten-1-ol wurde wie folgt hergestellt.
Eine Lösung von (Z)-2-(2-Pentenyl)-2-cyclopenten-1-on (42,0 g, 280 mmol) in Et₂O (50 ml) wurde innerhalb von 2 h zu einer mechanisch gerührten Suspension von LiAlH₄ (5,32 g, 140 mmol) in Et₂O (100 ml) getropft, wodurch ein leichter Rückfluß aufrecht erhalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 15 min unter Rückfluß (Wasserbad) erhitzt, dann abgekühlt (Eisbad), mit 5%iger wässr. NaOH (40 ml) hydrolysiert und filtriert. Das eingeengte Filtrat (40,5 g) wurde in einer Kugelrohrapparatur (70°C Ofentemp./0,1 hPa) destilliert (in zwei Portionen). Ausbeute: 39,5 g (93%).
¹H-NMR (CDCl₃; 360 MHz): 0,96 (t, J=7, 3H); 1,72 (m, 1H); 1, 92 (breit, 1H, verschwindet in D₂O) ; 2,00–2,50 (m, 5H); 2,88 (m, 2H); 4,63 (breit, 1H); 5,45 (m, 2H); 5,54 (breites s, 1H).
¹³C-NMR (360 MHz): 144,9 (s); 133,0 (d); 127,6 (d); 125,9 (d); 78,7 (d); 33,9 (t); 29,7 (t); 26,1 (t); 20,5 (t); 14,3 (q).
MS (m/e): 134 (M⁺-H₂O, 20), 119 (22), 105 (22), 95 (15), 91 (28), 83 (100), 81 (15), 79 (30), 77 (18), 67 (19), 55 (25), 41 (28), 39 (24).
Beispiel 5
Herstellung von (+)-Methyl-(R,Z)-2-(2-pentenyl)-2-cyclopenten-1-acetat
Das in Beispiel 4 erhaltene Malonat (9,90 g; etwa 95% rein, etwa 37,3 mmol) wurde bei 50°C innerhalb von 15 min zu einer mechanisch gerührten Suspension von gewaschenem NaH [55% in Öl; 2,14 g (1,18 g reines NaH); 49 mmol] in THF (100 ml) gegeben (350 ml-Dreihalskolben, N₂). Es wurde eine sofortige Gasentwicklung sowie die Bildung eines neuen Niederschlags beobachtet. Nach 1 h Erhitzen der Reaktionsmischung unter Rückfluß wurde innerhalb von 10 min Trimethylchlorsilan (8,50 g, 78,0 mmol) zugegeben. Nach 3 h Erhitzen der milchigen Reaktionsmischung unter Rückfluß wurde die Produktmischung unter reduziertem Druck eingeengt, in Ether gelöst, durch Celite^® filtriert, eingeengt und getrocknet (13,81 g). Das Rohprodukt wurde mit N-Methylpyrrolidon (58,1 g), H₂O (1,2 ml) und NaCl (2,90 g, 49 mmol) versetzt und 30 min bei 140°C erhitzt. Die Gasentwicklung (CO₂) hörte nach 15 min auf, was das Ende der Reaktion anzeigte. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und der Ester wurde zweimal mit Ether ausgeschüttelt, dreimal mit H₂O und dann mit ges. wässr. NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Kugelrohrdestillation des Rückstands (8,89 g) bei 70–80°C (Ofentemp.)/0,1 hPa lieferte 7,05 g des gewünschten Esters (92% rein, 80% Ausbeute, 97% ee).
Der Enantiomerenüberschuß wurde an einer Säule des Typs Megadex 5 mit einem Heizprogramms bestimmt, beginnend bei 90°C (6 min konstant), dann Erhitzen auf 180°C mit einer Geschwindigkeit von 2,5°C/min und bei einem Wasserstoffdruck von 1165 hPa (16,9 psi). Das gewünschte Enantiomer zeigte eine Retentionszeit von 17,17 min (17,42 min für das Enantiomer).
¹H-NMR: 0,96 (t, J=7, 3H); 1,58 (m, 1H); 2,04 (quint., J=7, 2H); 2,09–2,33 (m, 4H); 2,57 (dd, J=15 und 4, 1H); 2,62–2,83 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 5,35–5,50 (m, 3H).
¹³C-NMR: 173,7 (s); 144,6 (s); 132,8 (d); 125,8 (d); 125,3 (d); 51,5 (q); 43,8 (d); 38,4 (t); 30,5 (t); 30,4 (t); 27,0 (t); 20,5 (t); 14,2 (q).
MS: 208 (M⁺, 24), 177 (14), 165 (13), 152 (34), 139 (25), 134 (41), 119 (72), 105 (92), 93 (60), 91 (28), 78 (100), 77 (53), 41 (52).
Beispiel 6
Herstellung von (+)-Methyl-(1R,2S,3R,Z)-2,3-epoxy-2-(2-pentenyl)-1-cyclopentanacetat
70%iges H₂O₂ (1,0 g, 20,6 mmol) wurde zu einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (6,28 g, 30,0 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) bei 0°C gegeben. Man ließ die Temperatur auf 20°C ansteigen (30 min), dann wurde die Lösung bei –50°C zu einer Suspension des in Beispiel 6 hergestellten Cyclopentenacetats (2,80 g, 92% rein, 12,38 mmol) und von Na₂CO₃ (4,30 g, 40,6 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) getropft. Nach 90%iger Zugabe (30 min) war die Umsetzung bereits vollständig. Die Reaktionsmischung wurde in wässriges Na₂SO₃ gegossen und mit Ether ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde nacheinander mit H₂O, ges. wässr. NaHCO₃ und ges. wässr. NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), eingedampft und im Kugelrohr destilliert (Ofentemp. 70–80°C/0,08 hPa), um das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 2,38 g (82%, 95% rein) zu erhalten.
Der Enantiomerenüberschuß wurde wie in Beispiel 5 beschrieben bestimmt, wobei das gewünschte Enantiomer eine Retentionszeit von 23,48 min (23,99 min für sein Enantiomer) besitzt.
[α]²⁰ _D = +2,12 (CHCl₃, c = 0,03)
¹H-NMR: 0,96 (t, J=7, 3H); 1,12 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,04 (quint, J=7, 2H); 2,25–2,40 (3H); 2,52–2,70 (m, 2H); 3,29 (s, 1H); 3,68 (s, 3H); 5,29 (m, 1H); 5,49 (m, 1H).
¹³C-NMR: 173,5 (s); 134,5 (d); 122,6 (d); 67,9 (s); 62,4 (d); 51,6 (q); 37,8 (d); 34,5 (t); 27,2 (t); 26,7 (t); 26,6 (t); 20,7 (t); 14,1 (q).
MS: 224 (M⁺, 3), 206 (6), 195 (8), 177 (18), 165 (22), 155 (29), 151 (30), 133 (35), 121 (30), 117 (36), 107 (43), 95 (78), 93 (74), 91 (76), 79 (76), 67 (60), 55 (70) , 41 (100).
Beispiel 7
Herstellung von (+)-Methyl-(R,Z)-cis-3-oxo-2-(2-pentenyl)-1-cyclopentanacetat
Eine Lösung des in Beispiel 6 erhaltenen Epoxids (2,00 g, 95% rein, 8,48 mmol) in Toluol (10 ml) wurde bei 3°C innerhalb von 10 min zu einer gerührten Suspension von AlCl₃ (360 mg, 2,70 mmol) in Toluol (20 ml) gegeben. Nach einer Anfangszeit von 5–10 min wurde die gelbe Mischung rot und die Reaktion lief schnell ab. Nach 15 min wurde die Mischung in ges. wässr. NaHCO₃ (30 ml) gegossen und über Nacht gerührt. Das Produkt wurde mit Ether ausgeschüttelt und die organische Phase wurde nacheinander mit H₂O und ges. wässr. NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das Konzentrat (2,42 g) wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel F 60, 35–70 m; 15 g) mit CH₂Cl₂ als Eluens gereinigt. Es wurden 1,36 g (68%, 95% rein) des gewünschten Produkts mit einem ee von 97% erhalten.
Der Enantiomerenüberschuß wurde wie in Beispiel 5 beschrieben bestimmt, wobei das gewünschte Enantiomer eine Retentionszeit von 25,43 min (25,82 min für sein Enantiomer) zeigte.
[α]²⁰ _D = +67,2 (CH₃Cl₃, c = 0,06); +42,4 (MeOH, c = 0,04)
¹H-NMR: 0,96 (t, J=7, 3H); 1,83 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 2,08–2,42 (m, 7H); 2,42 (dd, J=16 und 5, 1H); 2,84 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 5,32 (m, 1H); 5,44 (m, 1H).
¹³C-NMR: 218,8 (s); 172,9 (s); 133,5 (d); 125,5 (d); 52,7 (d); 51,7 (q); 35,6 (d); 35,3 (t); 33,7 (t); 25,7 (t); 23,0 (t); 20,7 (t); 14,1 (q).
MS: 224 (M⁺, 27), 206 (7), 193 (7), 177 (10), 156 (18), 151 (35), 133 (17), 117 (12), 109 (25), 95 (45), 83 (100), 79 (34), 77 (18), 67 (32), 55 (33), 41 (50).
Die analytischen Daten sind mit denjenigen identisch, die von K. Weinges, U. Lernhardt, Liebigs Ann. Chem. 1990, 751, beschrieben wurden.
Beispiel 8
Herstellung von (+)-Methyl-(R)-2-pentyl-2-cyclopenten-1-yl-malonat
Eine Suspension von racemischem 2-(Pentyl)-2-cyclopenten-1-ol (100 mg; 0,649 mmol), Dimethylmalonat (100 mg; 0,757 mmol), gemahlenem KHCO₃ (7 mg; 0,05 mmol), Diisopropylether (1,8 ml) und Lipase (100 mg) wurde in einem 10 ml-Kolben bei Raumtemperatur (20–23°C) gerührt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
Die Reaktion wurde mittels GC verfolgt und der ee wurde bestimmt, indem die zu den angegebenen Zeiten gesammelten Proben zur Silylierung von nicht-umgesetztem Alkohol mit N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid in Dipropylether versetzt wurden und eine Analyse mittels chiraler GC (Megadex 5) durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
Wie in der obigen Tabelle angegeben, wurde das Fortschreiten der Reaktion anhand des ee des unerwünschten Substrats, (–)-2-(Pentyl)-2-cyclopenten-1-ol, bestimmt.
Beispiel 9
(R)-Methyl-2-(2-pentinyl)malonat
Es wurde wie oben für Malonate vom Typ VII [R¹ = Pentyl oder (Z)-2-Pentenyl] beschrieben vorgegangen.
Ausgehend von 23,4 g (+)-2-Pentinyl)-2-cyclopenten-1-ol (76% rein nach GC) wurden 14,7 g destilliertes (R)-Methyl-2-(2-pentinyl)malonat isoliert (GC = 90%) (Sdp. 73–77°; 0,25 hPa).
¹H-NMR: 1,14 (t, J=7, 3H); 1,87 (m, 1H); 2,15–2,55 (5H); 2,93 (AB, 2H); 3,37 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 5,72 (m, 1H); 5,98 (breites s, 1H).
¹³C-NMR: 167,1 (s); 166,6 (s); 137,8 (s); 132,6 (d); 83,6 (s); 82,1 (d); 75,6 (s); 52,5 (q); 41,6 (t); 31,0 (t); 30,1 (t); 18,6 (t); 14,2 (q); 12,4 (t).
MS: 132 (100), 117 (98), 91 (42), 77 (17), 59 (2), 41 (23).
Das Ausgangsprodukt 2-(2-Pentinyl)-2-cyclopenten-1-ol wurde wie folgt hergestellt.
29,9 g 89% reines 2-(2-Pentinyl)-2-cyclopenten-1-on wurden bei 0°C zu einer gerührten Suspension von LiAlH₄ (2,50 g) in Et₂O (300 ml) gegeben. Nach 2 h wurde die Mischung vorsichtig mit Wasser (2,5 ml), 5%iger wässriger NaOH (2,5 ml) und weiterem Wasser (7,5 ml) versetzt. Nach 10 min wurde die Suspension getrocknet (Na₂SO₄), durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft und destilliert (72°/0,5 hPa). Ausbeute: 23,4 g (76% rein).
¹H-NMR: 1,14 (t, J=7, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,86 (s, OH); 2,15–2,50 (5H); 3,04 (AB, 2H); 4,72 (breit, 1H); 5,28 (breites s, 1H).
¹³C-NMR: 141,6 (s); 129,3 (d); 83,5 (s); 76,3 (s); 34,0 (t); 29,6 (t); 18,5 (t); 14,2 (g); 12,4 (t).
MS: 149 (1), 91 (16), 83 (100), 79 (14), 77 (14), 55 (15).
Beispiel 10
(R)-Methyl-2-(2-pentinyl)-2-cyclopenten-1-acetat
Es wurde wie oben für die Ester III [R = Me, R¹ = Pentyl oder (Z)-2-Pentenyl] beschrieben vorgegangen.
Ausgehend von 14,7 g (R)-Methyl-2-(2-pentinyl)malonat (90% rein gemäß GC) wurden nach Destillation (Kugelrohr; Ofentemp. 100°; 0,15 hPa) 9,40 g (R)-Methyl-2-(2-pentinyl)-2-cyclopenten-1-acetat (90% rein gemäß GC) erhalten. Der ee wurde durch chirale GC bestimmt (Megadex 5, wie gewöhnlich): 96% ee.
¹H-NMR: 1,13 (t, J=7, 3H); 1,61 (m, 1H); 2,12–2,38 (6H); 2,60 (m, 1H); 2,90 (AB, 2H); 3,02 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 5,66 (aufgespaltenes s, 1H).
¹³C-NMR: 173,5 (s); 141,3 (s); 127,1 (d); 83,4 (s); 76,1 (s); 51,5 (q); 43,2 (d); 38,2 (t); 30,7 (t); 30,4 (t); 19,4 (t); 14,2 (q); 12,4 (t) .
MS: 206 (M⁺, 13), 177 (13), 146 (17), 133 (40), 132 (40), 131 (40), 117 (100), 105 (45), 91 (67), 79 (43).
Beispiel 11
Methyl-(1R,2S,3R)-2,3-epoxy-2-(2-pentinyl)-1-cyclopentenacetat
Es wurde wie oben in Beispiel 6 beschrieben vorgegangen [R = Me, R1 = (Z)-2-Pentenyl]. Ausgehend von 1,00 g (R)-Methyl-2-(2-pentinyl)-2-cyclopenten-1-acetat (90% rein gemäß GC) wurden nach Destillation (Kugelrohr; Ofentemp. 130°; 0,25 hPa) 0,83 g Methyl-(1R,2S,3R)-2,3-epoxy-2-(2-pentinyl)-1-cyclopentenacetat erhalten.
¹H-NMR: 1,12 (t, J=7, 3H); 1,10–1,20 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 2,15 (m, 2H) 2,30 (m, 1H); 2,46–2,56 (m, 2H); 2,64–2,67 (m, 2H); 3,43 (s, 1H); 3,69 (s, 3H).
¹³C-NMR: 173,3 (s); 84,0 (s); 73,7 (s); 66,6 (s); 63,4 (d); 51,6 (q); 37,3 (d); 34,3 (t); 26,9 (t); 26,4 (t); 20,7 (t); 14,0 (q); 12,4 (t).
MS: 222 (M⁺, 2), 207 (7), 193 (14), 163 (19), 153 (28), 147 (52), 133 (37), 122 (58), 107 (47), 105 (47), 91 (78), 79 (61), 55 (62), 41 (100).
Beispiel 12
(+)-Methyl-(1R,2S,3R,Z)-2,3-epoxy-2-(2-pentenyl)-1-cyclopentanacetat [≡ I, R = Me, R¹ = (Z)-2-Pentenyl]
222 mg Methyl-(1R,2S,3R)-2,3-epoxy-2-(2-pentinyl)-1-cyclopentenacetat (97% rein gemäß GC) wurden in Cyclohexan (5 ml) gelöst und mit Lindlar-Katalysator (11,1 mg) hydriert. Nach 80 min zeigte die GC-Kontrolle eine vollständige Umsetzung. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation (Kugelrohr; Ofentemp. 130°; 0,20 hPa) lieferte 220 mg 91% reines (+)-Methyl-(1R,2S,3R,Z)-2,3-epoxy-2-(2-pentenyl)-1-cyclopentanacetat, das in jeder Hinsicht mit der Vergleichsverbindung (+)-Methyl(1R,2S,3R,Z)-2,3-epoxy-2-(2-pentenyl)-1-cyclopentanacetat identisch war.

Claims

Verbindung der Formel
mit einer (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration, wobei R eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe ist, R' Wasserstoff oder eine Triorganylsilylgruppe ist und R¹ eine lineare oder verzweigte C₄-C₆-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Methylgruppe und R¹ eine n-Pentyl- oder eine (Z)-2-Pentenylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel
ausgehend von einer Verbindung der Formel
wobei die Formeln (VI) und (III) eine (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration besitzen und wobei R, R' und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei die Verbindung (VI) einer Decarboxylierungsreaktion unter Bedingungen unterzogen wird, die die Verbindung (III) liefern.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Decarboxylierungsreaktion eine stereoselektive Epoxidierung der Verbindung (III) unter Bildung eines Epoxids der Formel
folgt, das eine (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration besitzt, wobei sich die Gruppe in Position 2 in trans-Stellung und die Epoxygruppe in cis-Stellung zum Substituenten in Position 1 befindet, und wobei R eine lineare oder verzweigte Cl-C4-Alkylgruppe ist und R¹ eine lineare oder verzweigte C₄-C₆-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Epoxidierungsreaktion mit einer starken Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgt.
Verfahren zur Herstellung eines wie in Anspruch 1 definierten Malonats der Formel (VI), umfassend die Claisen-Umlagerung einer Verbindung der Formel
die eine (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration besitzt, wobei R, R' und R¹ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, unter Bedingungen, die die Verbindung der Formel (VI) liefern.
Verfahren nach Anspruch 6, welches ferner die Umwandlung eines Cyclopentenons der Formel
in einen Malonsäureester der Formel
umfaßt, der eine (1R)-Cycloalkyl-Konfiguration besitzt und in dem R und R¹ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, gefolgt von einer Enolisierung, oder einer Enolisierung plus Silylierung, der so erhaltenen Verbindung unter Bildung einer wie in Anspruch 6 definierten Verbindung der Formel (VIII).
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Silylierung mit Trimethylsilylchlorid durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Cyclopentenon der Formel (V) zum entsprechenden Alkohol reduziert wird und der so erhaltene Alkohol unter Verwendung einer Lipase mit Dimethylmalonat umgeestert wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Lipase vom Genus Candida antarctica oder Alcaligenes spp. ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 10, wobei in den Formeln R eine Methylgruppe und R1 eine n-Pentyl- oder eine (Z)-2-Pentenylgruppe ist.