DE69104681T2 - Optisch aktive 7-substituierte-3,5-difunktionalisierte 6-Heptensäureester. - Google Patents
Optisch aktive 7-substituierte-3,5-difunktionalisierte 6-Heptensäureester.Info
- Publication number
- DE69104681T2 DE69104681T2 DE69104681T DE69104681T DE69104681T2 DE 69104681 T2 DE69104681 T2 DE 69104681T2 DE 69104681 T DE69104681 T DE 69104681T DE 69104681 T DE69104681 T DE 69104681T DE 69104681 T2 DE69104681 T2 DE 69104681T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- group
- formula
- substituted
- enantiomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical class OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- -1 imidazolin-2-onyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 21
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 10
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 8
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N (S)-camphor Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 5
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 229940075963 (-)- camphor Drugs 0.000 description 3
- HNESZEUAUXADTQ-HRDYMLBCSA-N (1s,3r,5r)-3,5-dimethyl-4,9-dioxabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CC[C@]2(C)O[C@H](C)C[C@H]1O2 HNESZEUAUXADTQ-HRDYMLBCSA-N 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- ABQPEYRVNHDPIO-UHFFFAOYSA-N bromo(dimethyl)borane Chemical compound CB(C)Br ABQPEYRVNHDPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUGVUDOTENHWBU-UHFFFAOYSA-N ethoxy(dimethyl)borane Chemical compound CCOB(C)C DUGVUDOTENHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 2
- QENJADGNTSWISU-BUHFOSPRSA-N (e)-3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-n-methoxy-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CON(C)C(=O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 QENJADGNTSWISU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDNABGKWOWIML-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3-hydroxy-n-methoxy-n-methylpropanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC(O)C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 MLDNABGKWOWIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGIBVVTZBWSDEK-VNCWNYIESA-N C1[C@H](O)CC(=O)O[C@@]1(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1[C@H](O)CC(=O)O[C@@]1(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(F)C=C1 YGIBVVTZBWSDEK-VNCWNYIESA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZIIGUMPOSVMSD-UHFFFAOYSA-M [Br-].C1=CC=C2C([Mg+])=CC=CC2=C1 Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C([Mg+])=CC=CC2=C1 PZIIGUMPOSVMSD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002899 organoaluminium compounds Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- RBNFQOSSHMBTBS-JEAXJGTLSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-6-methoxyoxane-2-carbaldehyde Chemical compound COC1C[C@H](O)C[C@@H](C=O)O1 RBNFQOSSHMBTBS-JEAXJGTLSA-N 0.000 description 1
- QZUNURKSAXQYQM-WCQYABFASA-N (4r,6s)-4,6-dihydroxy-6-(2-phenylethenyl)oxan-2-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC(=O)O[C@]1(O)C=CC1=CC=CC=C1 QZUNURKSAXQYQM-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- QZUNURKSAXQYQM-YRDGOHCCSA-N (4r,6s)-4,6-dihydroxy-6-[(e)-2-phenylethenyl]oxan-2-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC(=O)O[C@]1(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 QZUNURKSAXQYQM-YRDGOHCCSA-N 0.000 description 1
- LXJOEXSGDXUFLF-YHDJDMAPSA-N (4s)-4,7,7-trimethyl-3-naphthalen-1-ylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C3(O)[C@@]4(C)CCC(C3)C4(C)C)=CC=CC2=C1 LXJOEXSGDXUFLF-YHDJDMAPSA-N 0.000 description 1
- QZUNURKSAXQYQM-YPMHNXCESA-N (4s,6r)-4,6-dihydroxy-6-(2-phenylethenyl)oxan-2-one Chemical compound C1[C@H](O)CC(=O)O[C@@]1(O)C=CC1=CC=CC=C1 QZUNURKSAXQYQM-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- DHKMYMXUHFXPRQ-WDYNUWJLSA-N (4s,6r)-4,6-dihydroxy-6-[(e)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]oxan-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C\[C@]1(O)OC(=O)C[C@@H](O)C1 DHKMYMXUHFXPRQ-WDYNUWJLSA-N 0.000 description 1
- VBJJEPOIWXRWBM-LJHNXUKNSA-N (4s,6r)-6-[(e)-3-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]-4-methylpent-1-enyl]-4,6-dihydroxyoxan-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C(C(C)C)\C=C\[C@@]1(O)C[C@H](O)CC(=O)O1 VBJJEPOIWXRWBM-LJHNXUKNSA-N 0.000 description 1
- SNRYVVPJYQTEIA-VAWYXSNFSA-N (e)-4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]-5-methylhex-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(\C=C\C(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 SNRYVVPJYQTEIA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- SLLFWJOINRHUDL-BUHFOSPRSA-N (e)-4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]-n-methoxy-n,5-dimethylhex-2-enamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C(C)C)/C=C/C(=O)N(C)OC)C1=CC=C(F)C=C1 SLLFWJOINRHUDL-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- DQLFFGSSZLOYLS-CMDGGOBGSA-N (e)-n-methoxy-n-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-enamide Chemical compound CON(C)C(=O)\C=C\C1=CC=C(C)C=C1 DQLFFGSSZLOYLS-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- WKUFTSAHUPDKNF-UHFFFAOYSA-N (methylperoxyamino)oxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CONOOC WKUFTSAHUPDKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMQYACFHKMTFK-YQYDADCPSA-N 1-[(4s)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3[C@@]4(C)CCC(C=3)C4(C)C)=CC=CC2=C1 DXMQYACFHKMTFK-YQYDADCPSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBQDNBWHANTOC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxocin-8-one Chemical class O=C1OCCCCC=C1 XFBQDNBWHANTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFWFQIPCFHUME-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]-3-methylbutanal Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C=O)C(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WUFWFQIPCFHUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIBVVTZBWSDEK-WUDHJFERSA-N C1[C@@H](O)CC(=O)O[C@]1(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1[C@@H](O)CC(=O)O[C@]1(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(F)C=C1 YGIBVVTZBWSDEK-WUDHJFERSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000877 Sex Attractant Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDRHLAEIODTGH-UHFFFAOYSA-N bromo(diethyl)borane Chemical compound CCB(Br)CC NRDRHLAEIODTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- PRJQLUNGZQZONS-UHFFFAOYSA-N chloro(diethyl)borane Chemical compound CCB(Cl)CC PRJQLUNGZQZONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEIFNVCFUFFMQ-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]-5-methylhex-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C(C)C)/C=C/C(=O)OCC)C1=CC=C(F)C=C1 XTEIFNVCFUFFMQ-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UTGXTOBGSNIFAU-UHFFFAOYSA-N methoxy-bis(2-methylpropyl)borane Chemical compound CC(C)CB(OC)CC(C)C UTGXTOBGSNIFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive Ester von 7-substituierten 3,5-difunktionalisierten 6-Heptensauren, einschliesslich Ester von β,δ- Diketocarbonsäuren und reduzierte Produkte davon. Die Ester sind verwendbar als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, die die HMG-CoA-Reduktase inhibieren und bei der Hypercholesterinämie hochwirksam sind.
- Optisch aktive 7-substituierte (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy-6- hepten-1,5-olide, die die HMG-CoA-Reduktase inhibieren, wurden hergestellt durch:
- (1) Schützen von (2S,4R)-4-Hydroxy-6-methoxytetrahydropyran-2-carbaldehyd und anschliessend Wittig- Reaktion der geschützten Verbindung, Hydrolyse und Oxidation (J. Med. Chem. 33, 52 (1990)); oder
- (2) Bildung eines Niederalkylesters oder Arylesters einer 7-substituierten (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy-6- heptensäure und Hydrolyse des Esters (beispielsweise EP-A-319 847; EP-A-324 347; J. Med. Chem. 32, 2038 (1989)).
- In Verfahren (1) ist die Quelle der optischen Aktivität ein Zuckerderivat (Tetrahedron Lett., 31, 1869 (1990); ibid. 30, 6015 (1989); ibid. 26, 4995, 2947 (1985)), Glutaminsäure (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, 1417), oder Ascorbinsäure (Tetrahedron Lett., 26, 2951 (1985)), deren funktionelle Gruppen geeignet umgewandelt werden, so dass die gewünschten Vorläufer erhalten werden. Obwohl die Quellen leicht verfügbare Naturstoffe und daher preiswert sind, sind mehrstufige Verfahren erforderlich, um unerwünschte funktionelle Gruppen zu entfernen und das Kohlenstoffskelett umzuwandeln, so dass die gewünschten Vorläufer erhalten werden. Daher ist das Verfahren nicht attraktiv.
- Der Vorläufer des Verfahrens (2) wird oft als racemische Mischung hergestellt. Daher erfordert das Verfahren die optische Auftrennung zum Erhalt des gewünschten [3R,5S]- Enantiomeren anstelle des anderen [3S,5R]-Enantiomeren (J. Med. Chem., 29, 159 (1986)). Die asymmetrische Synthese des [3R,5S]-Enantiomeren wird erreicht durch zweimaliges Wiederholen einer asymmetrischen Aldolkondensation eines chiralen Essigsäureesters mit einem Aldehyd (Tetrahedron Lett., 28, 1385 (1987)), durch Umwandlung eines chiralen β-Hydroxyesters in einen chiralen δ-Hydroxy-β-ketoester, gefolgt von stereoselektiver Syn-Reduktion (Tetrahedron Lett., 31, 2545 (1990); ibid. 30, 5115 (1989); JP-A-199945/89, JP-A-213270/89; US-AS-4 855 481), oder durch asymmetrische Epoxidierung eines Allylalkohols (Tetrahedron Lett., 28, 703, 291 (1987)). Diese Verfahren erfordern jedoch unvermeidlich mehrstufige Verfahren zur Umwandlung der Kohlenstoffskelette und Kontrolle der Stereochemie.
- Die optisch aktiven Ester von β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäuren sind wichtig als Vorläufer zur Herstellung von 7-substituierten (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy- 6-hepten-1,5-oliden und Endo-1,3-dimethyl-2,9- dioxabicyclo[3.3.1]nonan.
- Eine Synthese von racemischen Niederalkylestern von β,δ- Syn-dihydroxycarbonsäuren mit wenigen Stufen, die eine stereoselektive Syn-Reduktion der entsprechenden Niederalkylester von β,δ-Diketocarbonsäuren umfasst, wurde berichtet (JP-A-165547/89). Jedoch ist das Verfahren auf die asymmetrische Synthese der Ester von β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäuren nicht anwendbar (Tetrahedron Lett., 29, 6467, (1988)). Dies rührt von der planaren Struktur der β,δ-Diketocarbonsäureester-Moleküle und von der Abwesenheit eines bekannten Reduktionsmittels oder Katalysators, der die Re-Seite und die Si-Seite der zwei Carbonylgruppen unterscheiden kann, her. Dementsprechend sind Niederalkylester von 7-substituierten β,δ-Diketo-6- heptensäuren als Vorläufer der gewünschten 7-substituierten (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy-6-hepten-5-olide und ihrer Enantiomere nicht attraktiv.
- So erfordern die bekannten Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Heptenoliden umständliche mehrstufige Verfahren und/oder optische Auflösungen von racemischen Verbindungen, wobei man die ungewünschten Enantiomere verliert.
- Wir fanden, dass ein Ester einer β,δ-Diketocarbonsäure oder einer β-Hydroxy-δ-ketocarbonsäure mit einem 2-Exoaryl-3-exo-hydroxybornan als Vorläufer eines optisch aktiven Esters einer β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäure verwendbar ist, wobei diese Säure leicht in das im Ende gewünschte Lacton umwandelbar ist. Beide Enantiomere von 2-Exo-aryl-3-exo-hydroxybornan sind aus (+)- oder (-)- Kampfer leicht erhältlich.
- Die vorliegende Erfindung stellt einen optisch aktiven 2-Exo-aryl-3-exo-hydroxybornanester der Formel (I) zur Verfügung:
- worin
- R eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe oder eine substituierte Vinylgruppe ist;
- Ar eine kondensierte aromatische Gruppe ist;
- X¹ und Y¹ nicht gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellen, oder zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, das zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das X¹ und Y¹ gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet; und
- X² und Y² nicht gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind, oder zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, das zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das X² und Y² gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet;
- oder ein Enantiomer davon.
- Spezielle Arten der obigen Ester schliessen ein:
- (i) einen Ester einer β,δ-Diketocarbonsäure der Formel (II):
- worin R und A wie oben definiert sind, oder ein Enantiomer davon;
- (ii) einen Ester einer β-Hydroxy-δ-ketocarbonsäure der Formel (III):
- worin R und Ar wie oben definiert sind, oder ein Enantiomer davon;
- (iii) einen Ester einer β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäure der Formel (IV):
- worin R und Ar wie oben definiert sind, oder ein Enantiomer davon; und
- (iv) einen Enantioester einer β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäure der Formel (V):
- worin R und Ar wie oben definiert sind, oder ein Enantiomer davon.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel (II) oder eines Enantiomeren davon zur Verfügung, das die Behandlung eines optisch aktiven Esters der Acetoessigsäure oder dessen Enantiomeren der Formel (VI):
- worin Ar wie oben definiert ist, mit einer oder mehreren Basen, gefolgt von Kondensierung des resultierenden Dianions mit einem N-Methoxyamid der Formel (VII):
- worin R wie oben definiert ist und R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, umfasst.
- Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel (III) oder eines Enantiomeren davon zur Verfügung, das die stereoselektive Reduktion eines Esters der Formel (II) oder eines Enantiomeren davon mit einem Aluminiumhydrid der Formel HAlR³&sub2; umfasst, worin alle R³, die gleich oder verschieden sein können, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel (IV) oder eines Enantiomeren davon zur Verfügung, welches umfasst:
- (i) stereoselektive Reduktion eines Esters der Formel (III) oder eines Enantiomeren davon mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer bororganischen Verbindung der Formel R&sup4;&sub2;BZ¹, worin alle R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, und Z² ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; oder
- (ii) stereoselektive Reduktion eines Esters der Formel (II) oder eines Enantiomeren davon mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer bororganischen Verbindung der Formel R&sup5;&sub2;BZ², worin alle R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, und Z² ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt ausserdem ein Verfahren zur Herstellung eines Enantioesters der Formel (V) oder eines Enantiomeren davon zur Verfügung, welches die stereoselektive Reduktion eines Esters der Formel (II) oder eines Enantiomeren davon mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer bororganischen Verbindung der Formel Me&sub2;BZ³, worin Z³ ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, umfasst.
- Ausserdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 7-substituierten (3R,5S,6E)-3,5- Dihydroxy-6-hepten-5-olids oder 7-substituierten (3S,5R,6E)-3,5-Dihydroxy-6-hepten-5-olids oder eines Enantiomeren davon zur Verfügung, das die Hydrolyse eines Esters der Formel (IV) oder (V) oder eines Enantiomeren davon und die Umwandlung der resultierenden Säure in ein Lacton umfasst.
- Beispielsweise können Ester der Formel (IV) oder (V'):
- worin R und Ar wie oben definiert sind, in 7-substituierte (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy-6-hepten-5-olide oder Enantiomere davon mit einer HMG-CoA-Reduktase-inhibierenden Wirkung umgewandelt werden, indem man die Verbindung der Formel (IV) oder (V') oder ein Enantiomer davon hydrolysiert und die resultierende Säure zum Lacton umwandelt.
- Darüber hinaus können die Ester der vorliegenden Erfindung, insbesondere die Ester der Formeln (IV) und (V') oder deren Enantiomere zur Herstellung eines Insektenpheromons, Endo-1,3-dimethyl-2,9- dioxabicyclo[3.3.1]nonan, verwendet werden, wie beschrieben in Tetrahedron Lett., 28, 4773 (1987); ibid. 21, 3013 (1980); J. Org. Chem., 54, 2238 (1989); Chem. Pharm. Bull., 37, 1078 (1989); und Helv. Chim. Acta, 72, 1284 (1989).
- Die erfindungsgemässen Ester sind als Vorläufer zur Herstellung von 7-substituierten (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy- 6-hepten-1,5-oliden mit einer HMG-CoA-Reduktaseinhibierenden Wirkung und deren Enantiomeren ebenso wie eines Sexualpheromons von Käfern, Endo-1,3-dimethyl-2,9- dioxabicyclo[3.3.1]nonan in hohen optischen Ausbeuten verwendbar, ohne eine umständliche und materialaufwendige optische Auflösung zu erfordern.
- Die aromatische Gruppe R kann beispielsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatome im aromatischen Ring haben und wahlweise mit einem oder mehreren weiteren aromatischen Ringen, wie Benzol oder Naphthalin, kondensiert sein. Die heteroaromatische Gruppe R kann beispielsweise 5- oder 6-gliedrig sein und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren aromatischen Ringen oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein, wie Benzol, Naphthalin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyrazol oder Thiophen.
- Beispiele von Substituenten in der substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe oder der substituierten Vinylgruppe schliessen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Halogenatome; Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Kombinationen davon, ein.
- Die Zahl der Substituenten in der substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe kann von 1 bis 5 betragen, vorzugsweise von 1 bis 3. Die Zahl in der substituierten Vinylgruppe beträgt von 1 bis 3.
- Beispiele für R in den obigen Formeln schliessen ein: eine Phenylgruppe; substituierte Phenylgruppen, wie 4-Tolyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dichlor-6-(4- fluorphenyl)phenyl, 2,4-Dimethyl-6-(4-fluor-3- methylphenyl)phenyl; substituierte Indolylgruppen, wie 3- (4-Fluorphenyl)-1-isopropylindol-2-yl; substituierte Pyridylgruppen, wie 4-Phenyl-2-methylpyridin-3-yl, 2-Isopropyl-6-phenyl-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl, 2,5- Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl, 2,6- Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-benzyloxymethylpyridin-3- yl, 6-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-1,3- dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, 4-(4-Fluorphenyl)- 1,3-dimethyl-6-(1-methylethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, 1-t-Butyl-6-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3- methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, 1-t-Butyl-6- cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3- phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, 6-Cyclopropyl-4-(4- fluorphenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-yl, 6-Cyclopropyl-3- ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-methylthieno[2,3-b]pyridin-5-yl; substituierte Pyrimidylgruppen, wie 6-Isopropyl-2-phenyl- 4-(4-fluorphenyl)pyrimidin-5-yl, 6-Methyl-2-phenyl-4-(4- fluorphenyl)pyrimidin-5-yl, 2,4-Dimethyl-6-(4- fluorphenyl)pyrimidin-5-yl; substituierte Chinolylgruppen, wie 3-Isopropyl-1-(4-fluorphenyl)-4-oxochinolin-2-yl, 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl, 4-(4- Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)chinolin-3-yl, 6-chlor-2-(1- methylethyl)-4-phenylchinolin-3-yl, 4-(4-Fluorphenyl)-6- methyl-2-(1-methylethyl)chinolin-3-yl, 2-cyclopropyl-4-(4- fluorphenyl)-8-methylchinolin-3-yl; substituierte Pyrazolylgruppen, wie 5-(4-Fluorphenyl)-3-isopropyl-1- phenylpyrazol-4-yl; substituierte Pyridazylgruppen, wie 3,4-Bis(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyridazin-5-yl; substituierte Imidazolylgruppen, wie 4-Isopropyl-2-phenyl- 1-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-5-yl; substituierte Pyrrolylgruppen, wie 2-Isopropyl-1-phenyl-4-(4- fluorphenyl)pyrrol-3-yl, 1-Isopropyl-3,4-bis(4- fluorphenyl)pyrrol-2,5-diyl; substituierte Imidazolin-2- onyl-Gruppen, wie 4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3- phenylimidazolin-2-on-5-yl und substituierte Vinylgruppen, wie 2,2-Diphenylethenyl, 1-Isopropyl-2,2-bis(4- fluorphenyl)ethenyl, 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,2-(4- fluorphenyl)ethenyl. Insbesondere sind 2,4-Dimethyl-6-(4- fluor-3-methylphenyl)phenyl, 2-Cyclopropyl-4-(4- fluorphenyl)chinolin-3-yl und 1-Isopropyl-2,2-bis(4- fluorphenyl)ethenyl aufgrund des hohen Potentials der entsprechenden optisch aktiven Lactone bevorzugt.
- Beispiele von Ar in den obigen Formeln schliessen kondensierte aromatische Gruppen ein, wie Naphthylgruppen, Anthrylgruppen und Phenanthrylgruppen. Beispielsweise sind eine 1-Naphthylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 1-Anthrylgruppe und eine 2-Phenanthrylgruppe bevorzugt aufgrund der effektiven Seiten-Blockierung bei der Hydridreduktion.
- Die optisch aktiven β,δ-Diketocarbonsäureester der Formel (II) oder deren Enantiomere werden hergestellt, indem man die optisch aktiven Acetoessigsäureester oder deren Enantiomere der Formel (VI) mit dem N-Methoxyamid der Formel (VII) kondensiert.
- Der optisch aktive Acetoessigsäureester der Formel (VI) oder dessen Enantiomer wird leicht durch Umesterung von Methyl- oder Ethylacetoacetat mit einem Alkohol der Formel (VIII)
- worin Ar eine kondensierte aromatische Gruppe darstellt, oder einem Enantiomer davon hergestellt, oder dadurch, dass man den Alkohol der Formel (VIII) oder dessen Enantiomer mit Diketen in Kontakt bringt.
- Das Enantiomer der Verbindung der Formel (VIII), worin Ar 1-Naphthyl ist, wird aus dem leicht erhältlichen (+)-Kampfer und 1-Naphthylmagnesiumbromid erhalten, wie berichtet in J. Org. Chem., 52, 28 (1987). Nach demselben Verfahren ist der Alkohol der Formel (VIII) selbst auch erhältlich aus (-)-Kampfer, wie in Referenzbeispiel 1 gezeigt wird.
- Die Umesterung zur Herstellung des optisch aktiven Esters der Formel (VI) wird erfolgreich ausgeführt, indem man eine Mischung des Acetoacetats und des Alkohols der Formel (VIII) oder dessen Enantiomer in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:5 erhitzt. Ein Lösungsmittel kann gegebenenfalls verwendet werden; Beispiele schliessen Benzol, Toluol, Xylol und Dioxan ein. Die Reaktion läuft vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ab. Die Reaktion wird weiter durch Zugabe einer Aminbase, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, 4-(1-Pyrrolidino)pyridin oder Pyridin, als Katalysator beschleunigt. Die zugegebene Katalysatormenge reicht von einer sogenannten katalytischen Menge bis zu 1 Moläquivalent.
- Die Reaktion des Alkohols der Formel (VIII) mit Diketen wird unter wohlbekannten Bedingungen ausgeführt.
- Das N-Methoxyamid der Formel (VII) ist nach einem herkömmlichen Verfahren erhältlich, das die Umwandlung der entsprechenden Carbonsäure in ein Säurechlorid, gefolgt von Behandlung des Säurechlorids mit einem N,O-Dialkylhydroxylamin, wie N,O-Dimethylhydroxylamin, umfasst, wie beschrieben in JP-A-165547/89.
- Der optisch aktive β,δ-Diketocarbonsäureester der Formel (II) oder dessen Enantiomer wird durch Behandlung des obigen optisch aktiven Acetoacetats der Formel (VI) mit einer oder mehreren Basen, gefolgt von Kondensierung des resultierenden Dianions mit dem N-Methoxyamid der Formel (VII) nach einem bekannten Verfahren hergestellt, das in JP-A-165547/89 beschrieben ist. Beispiele für die Basen schliessen Lithiumdiisopropylamid, Natriumhexamethyldisilazid, Butyllithium, s-Butyllithium und t-Butyllithium ebenso wie eine Kombination von Natriumhydrid und einer der obigen Basen ein. So wird die Verbindung der Formel (VII) mit 0,9 bis 1,3 Moläquivalenten Natriumhydrid und 0,9 bis 1,3 Moläquivalenten Lithiumdiisopropylamid oder Butyllithium bei vorzugsweise -78ºC bis Raumtemperatur behandelt, um das entsprechende Dianion zu erzeugen, das dann mit 0,5 bis 2 Moläquivalenten des N-Methoxyamids der Formel (VII) bei -78ºC bis Raumtemperatur behandelt wird. In diesen Reaktionen ist es vorteilhaft, ein Lösungsmittel zu verwenden, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Toluol, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff oder eine Kombination davon.
- Die stereoselektive Reduktion der optisch aktiven β,δ-Diketocarbonsäureester der Formel (II) oder deren Enantiomere in die optisch aktiven β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäureester der Formel (IV) oder ihre Enantiomere wird durch Einwirkung von Natriumborhydrid in Gegenwart einer bororganischen Verbindung der Formel R&sup5;&sub2;BZ² erreicht, worin jedes R&sup5; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und Z² ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele der bororganischen Verbindungen schliessen ein: Diethylmethoxyboran, Dibutylmethoxyboran, Diisobutylmethoxyboran, Diethylethoxyboran, Diethylchlorboran und Diethylbromboran. Die Reaktion kann in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol, bei einer Temperatur zwischen -100ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise zwischen -78ºC und Raumtemperatur. Wahlweise können weitere inerte Lösungsmittel, wie THF, Diethylether, Dichlormethan und Toluol als Mischung mit Methanol verwendet werden. Die Menge der verwendeten bororganischen Verbindung reicht von einer äquimolaren Menge bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise 1,0 bis 2,5 Moläquivalente, bezogen auf das Substrat (II). Die Natriumborhydridmenge kann im Bereich von einer äquimolaren Menge bis zu einem grossen Überschuss liegen, vorzugsweise von 1 bis 6 Moläquivalenten, im Hinblick auf die Kosten, bezogen auf das Substrat (II).
- Der optisch aktive Enantioester der β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäure der Formel (V) oder dessen Enantiomer wird durch Einwirkung von Natriumborhydrid in Gegenwart einer bororganischen Verbindung der Formel Me&sub2;BZ³, worin Z³ ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, nach einem ähnlichen Verfahren wie bei der obigen selektiven Reduktion zum optisch aktiven β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäureester der Formel (IV) oder dessen Enantiomer hergestellt. Bevorzugte Beispiele der bororganischen Verbindungen schliessen Dimethylhaloborane, insbesondere Dimethylbromboran, und Dimethylalkoxyborane, wie Dimethylethoxyboran, ein. Die Reaktion verläuft schrittweise. Im Hinblick auf die Enolisierung der Carbonylgruppe der β,δ-Diketocarbonsäureester der Formel (II) ist es vernünftig, dass die optisch aktiven β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäureester der Formel (IV) oder deren Enantiomere über die optisch aktiven Hydroxyketocarbonsäureester der Formel (III) oder deren Enantiomere gebildet werden, und dass die optisch aktiven Enantioester der β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäure der Formel (V') oder deren Enantiomere über die optisch aktiven Enantioester der Hydroxyketocarbonsäure der Formel (III'):
- worin R und Ar wie oben definiert sind, oder deren Enantiomere gebildet werden.
- Alternativ wird der optisch aktive β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäureester der Formel (IV) oder dessen Enantiomer durch Reduktion des optisch aktiven β,δ- Diketocarbonsäureesters der Formel (II) oder dessen Enantiomer hergestellt, wobei der optisch aktive β-Hydroxy-δ-ketocarbonsäureester der Formel (III) oder dessen Enantiomer gebildet wird (erste stereoselektive Reduktion), gefolgt von einer weiteren Reduktion des resultierenden β-Hydroxy-δ-ketocarbonsäureesters (zweite stereoselektive Reduktion).
- Die erste Reduktion wird ausgeführt, indem man eine aluminiumorganische Verbindung der Formel HAlR³&sub2; als Reduktionsmittel einsetzt, worin jedes R³ beispielsweise eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Octylgruppe ist. Die Menge der aluminiumorganischen Verbindung kann im Bereich von 1,8 bis 10 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 bis 3 Moläquivalenten, bezogen auf das Substrat (II) im Hinblick auf die Kosten liegen. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, THF, Benzol, Toluol, Hexan oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von -150ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur kann vom besonderen Substrat abhängen und liegt vorzugsweise zwischen -100ºC und Raumtemperatur.
- Die zweite Reduktion wird durch Einwirkung von Natriumborhydrid in Gegenwart einer bororganischen Verbindung der Formel R&sup4;&sub2;BZ¹, worin jedes R&sup4; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und Z¹ ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, unter ähnlichen Bedingungen, wie oben bei der Reduktion des β,δ-Diketocarbonsäureesters der Formel (II) in dasselbe Produkt der Formel (IV) beschrieben wurde, ausgeführt. Die bevorzugte Menge von Natriumborhydrid reicht von 1,0 bis 6,0 Moläquivalenten.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter in den folgenden Beispielen erläutert. REFERENZBEISPIEL 1
- Eine THF (100 ml)-Lösung von 1-Bromnaphthalin (46 ml, 0,335 Mol) wurde langsam zu einer THF (200 ml)-Suspension von metallischen Magnesiumspänen (9,5 g, 0,39 Mol) unter Argonatmosphäre zugetropft und das Ganze bei Raumtemperatur 1 Stunde und bei der Rückflusstemperatur von THF 1 Stunde gerührt.
- Die resultierende THF-Lösung von 1-Naphthylmagnesiumbromid wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde eine THF- Lösung (200 ml) von (-)-Kampfer (50 g, 0,328 Mol) zugegeben und das Ganze unter Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde durch Kühlung mit Eiswasser und Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung beendet. Dann wurde die organische Schicht abfiltriert und der feste Rückstand mit 10 %-iger Salzsäure behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration konzentriert, was 121 g rohes (1S)-2-(1-Naphthyl)-1,7,7- trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol als Öl ergab.
- Zum resultierenden Rohprodukt, das in Pyridin (150 ml) gelöst wurde, wurde Thionylchlorid (12 ml) schnell unter Eiskühlung gegeben und das Ganze 1,5 Stunden weitergerührt. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung mit Hexan (100 ml, 3 mal) extrahiert. Der Hexanextrakt wurde nacheinander mit 10 %-iger Salzsäure, gesättigter wässriger Kupfersulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum konzentriert. Entfernung des restlichen Kampfers und Naphthalins aus dem Rückstand bei 110ºC unter 0,1 Torr lieferte 57,5 g (67 % Ausbeute) (1S)-2-(1-Naphthyl)-1,7,7- trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]hepten.
- Das Olefin wurde in Toluol (100 ml) gelöst und Boran- Dimethylsulfid-Komplex (24 g, 30 ml, 0,316 Mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt. Dazu wurden 50 %-ige wässrige Natronlauge (75 ml), Ethanol (50 ml) und 30 %-iges Wasserstoffperoxid (60 ml) nacheinander zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (50 ml, 2 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende feste Rückstand wurde in Hexan (150 ml) gelöst und die Lösung bei -78ºC stehen gelassen, was 14,9 g (24 % Ausbeute) (4R)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-endo-ol als blass-grauen Feststoff ergab.
- Rf = 0,17 (Ethylacetat:Hexan = 1:9)
- IR (KBr): 3600, 3450, 2995, 2900, 1605, 1515, 1455, 1395, 1290, 1155, 1060, 1040, 800, 780 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,52 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,10-2,36 (m, 5H), 3,36 (d, J=6Hz, 1H), 5,00-5,26 (br. 1H), 7,30-8,17 (m, 7H)
- Eine Dichlormethanlösung (30 ml) des obigen Alkohols (13,4 g, 48 mMol) wurde zu einer Mischung von Pyridiniumchlorochromat (25,8 g, 120 mMol), Natriumacetat (15,7 g, 192 mMol) und Dichlormethan (270 ml) gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Celite (20 g) wurde die Mischung durch eine Celiteschicht (50 g) zur Entfernung von unlöslichen Substanzen filtriert. Die Celiteschicht wurde mit Diethylether (50 ml, 2 x) und Aceton (50 ml) nacheinander gewaschen und das vereinigte Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Silicagel: 120 g, Ethylacetat:Hexan = 5:95), was 12,8 g (4R)-3-Exo-(1- naphthyl)-4,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on als Feststoff ergab. Umkristallisation aus Ethylacetat:Dichlormethan (5:1) lieferte 10,8 g (81 % Ausbeute) Reinprodukt.
- Schmelzpunkt: 203 bis 205ºC
- Rf = 0,25 (Ethylacetat:Hexan = 5:95)
- [α]D = -190,31º (20ºC, c = 0,44, CHCl&sub3;)
- IR (KBr): 3000, 2970, 2895, 1745, 1600, 1495, 1460, 1400, 1380, 1300, 1160, 1100, 800, 780 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,80 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,53-2,46 (m, 5H), 4,13 (s, 1H), 7,33-8,00 (m, 7H)
- MS: m/z (relative Intensität) 278 (M&spplus;, 8), 181 (9), 169 (13), 168 (100), 165 (12), 140 (16), 137 (7), 109 (6), 69 (5), 55 (8), 53 (5), 41 (30)
- Das resultierende Keton (2,76 g, 10 mMol), das in THF (5 ml) gelöst wurde, wurde langsam zu Lithiumaluminiumhydrid (0,40 g, 10,5 mMol), suspendiert in THF (20 ml) gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch Abkühlung der Mischung auf 0ºC und Zugabe von nacheinander Wasser (0,5 ml), 10 %-iger wässrige Natronlauge (0,5 ml) und Wasser (2 ml) abgebrochen. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zur Entfernung von unlöslichen Substanzen filtriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Aceton gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das resultierende Rohprodukt (2,3 g) wurde durch Umkristallisation aus Ethanol (8 ml)-Wasser (1,5 ml) gereinigt, was 1,75 g (63 % Ausbeute) (4R)-3-Exo-(1- naphthyl)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-ol ergab.
- Schmelzpunkt: 151 bis 152ºC
- Rf = 0,36 (Ethylacetat:Hexan = 1:9)
- [α]D = +179,88º (20ºC, c = 0,70, CHCl&sub3;)
- IR (KBr): 3610, 3540, 2980, 2910, 1605, 1515, 1490, 1460, 1400, 1100, 1065, 1045, 800 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,83-2,06 (br m, 5H), 1,00 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,95 (d, J=8Hz, 1H), 4,48 (d, J=8Hz, 1H), 7,36-8,37 (br m, 7H)
- MS: m/z (relative Intensität) 280 (M&spplus;, 6), 171 (13), 170 (100), 169 (13), 165 (11), 142 (21), 141 (20), 41 (14) REFERENZBEISPIEL 2
- Methylacetoacetat (1,51 g, 13,0 mMol) wurde zu einer Mischung von (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-ol (1,20 g, 4,3 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,24 g, 2,0 mMol) und Toluol (20 ml) unter Argonatmosphäre zugegeben und das Ganze unter Rückfluss 36 Stunden erhitzt. Nach Kühlung auf 0ºC wurde die Mischung mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser (30 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration wurde das resultierende Rohprodukt (2,60 g) durch Säulenchromatografie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 1:9) gereinigt, was 1,54 g (98 % Ausbeute) (4S)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl- acetoacetat als farbloses Öl ergab.
- Rf = 0,24 (Hexan:Ethylacetat = 10:1)
- [α]D = -132,8º (20ºC, c = 0,53, CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,01 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,4-2,1 (m, 8H), 2,60 (s, 2H), 4,10 (d, J=8,9Hz, 1H), 5,61 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,3-8,04 (m, 7H)
- IR (rein): 2970, 1755, 1725, 1555, 1400, 1245, 1035 cm&supmin;¹
- MS: m/z (relative Intensität) 364 (M&spplus;, Spur), 282 (12), 171 (13), 170 (100), 169 (13), 168 (11), 165 (11, 142 (35), 141 (23), 139 (10), 95 (12) BEISPIEL 1
- Das Acetoacetat (1,46 g, 4,0 mMol), das in Referenzbeispiel 2 erhalten wurde, wurde bei 0ºC zu einer THF (25 ml)-Suspension von Natriumhydrid (0,16 g, Gehalt 60 %, Öldispersion 4 mMol) gegeben und das Ganze 15 Minuten gerührt und dann auf -15ºC gekühlt. Butyllithium (1,60 M Hexanlösung, 2,5 ml, 4,0 mMol) wurde langsam dazu zugetropft und die Mischung bei -15ºC 20 Minuten lang gerührt und dann auf -78ºC gekühlt. Eine THF (1 ml)-Lösung von N-Methoxy-N-methylzimtamid (0,76 g, 4,0 mMol) wurde langsam dazu zugegeben und das Ganze bei -78ºC 1 Stunde und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde verdünnte Salzsäure (ca. 1 ml) zur Beendigung der Reaktion zugegeben und das Ganze mit Ethylacetat verdünnt (ca. 30 ml). Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (ca. 10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration der organischen Schicht lieferte 1,89 g eines Rohprodukts, das durch Säulenchromatografie (Silicagel, Dichlormethan) gereinigt wurde, so dass 0,51 g (26 % Ausbeute) (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(E)-7-phenyl-3,5- dioxo-6-heptenoat entstanden.
- Rf = 0,48 (Hexan:Dichlormethan = 1:1)
- [α]D = -141,0º (20ºC, c = 1,90, CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,00 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,91-2,20 (m, 2H), 2,60 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,66 (d, J=15,0Hz, 1H), 4,06 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 5,56 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,24 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,73 (dd, J=15,5, 7,5Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 7H), 7,56 (dd, J=6,5, 1,0Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,0, 1,0Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,5Hz, 1H), 14,48 (br s, 1H)
- IR (CHCl&sub3;): 3060, 2950, 1735, 1640, 1590, 1320, 1160, 1120, 1020, 985 cm&supmin;¹
- MS: m/z (relative Intensität) 494 (M&spplus;, 3), 263 (5), 247 (6), 215 (19), 179 (13), 173 (49), 171 (16), 170 (100), 165 (23), 152 (9), 142 (12), 141 (39), 131 (48), 121 (12), 115 (20), 103 (32), 93 (23), 84 (22), 69 (26), 67 (14), 55 (25), 51 (15), 47 (13), 43 (31)
- Diese Daten zeigen, dass der Diketoester in einer Enolform vorliegt, die durch die folgende Formel dargestellt wird: BEISPIEL 2
- Der in Beispiel 1 erhaltene optisch aktive Diketocarbonsäureester (66 mg, 0,134 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (1 ml) und Methanol (0,25 ml) gelöst. Dann wurde Diethylmethoxyboran (15 mg, 0,15 mMol) dazu bei -78ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde nochmals auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf -78ºC abgekühlt. Dazu wurde Natriumborhydrid (26 mg, 0,67 mMol) gegeben. Nach Rühren bei -78ºC während 3 Stunden und über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Essigsäure (3 ml) zur Beendigung der Reaktion behandelt, mit Ethylacetat (ca. 10 ml) verdünnt, mit 5 %-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (ca. 10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum entfernt, was ein Rohprodukt ergab. Methanol (30 ml) wurde zum Produkt gegeben und dann im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren wurde zehnmal wiederholt, um die bororganische Verbindung zu zersetzen und abzudampfen. Das resultierende Rohprodukt (51 mg) wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 3:7), was 37 mg (57 % Ausbeute) (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(35,5R)-7-phenyl- 3,5-dihydroxy-6-heptenoat ergab. HPLC-Analyse (Silicagel 60) des Produkts zeigte, dass es eine Isomerenmischung in einem Verhältnis von 4,5:1 war. Die Hauptkomponente wurde durch Flüssigchromatografie abgetrennt.
- Rf = 0,27 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- IR (CHCl&sub3;): 3550, 2950, 1730, 1600, 1395, 1250, 1180, 1085, 1015, 965, 785 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,01 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,84-2,18 (br m, 11H), 3,07-3,13 (m, 1H), 4,08 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,13-4,18 (m, 1H), 5,53 (s, J=8,8Hz, 1H), 6,00 (dd, J=6,18, 15,9Hz, 1H), 6,51 (d, J=15,9Hz, 1H), 7,21-7,52 (m, 8H), 7,66 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,2Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,5Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 498 (M&spplus;, schwach), 480 (schwach), 463 (schwach), 264 (19), 263 (79), 262 (13), 235 (34), 207 (32), 201 (21), 170 (100), 155 (39), 141 (84), 131 (42), 115 (33), 104 (16), 95 (19), 91 (33), 71 (28), 55 (24), 43 (27) REFERENZBEISPIEL 3
- Eine wässrige 1 M Natronlauge (60 ul, 0,06 mMol) wurde zu einer methanolischen Lösung (0,5 ml) des in Beispiel 2 erhaltenen Dihydroxyesters (18 mg, 0,036 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert, um neutrale Substanzen zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von 5 M Salzsäure angesäuert und dann mit Diethylether extrahiert (3 x 10 ml). Die Etherschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, was 8 mg einer entsprechenden Carbonsäure ergab, die anschliessend in Toluol (2 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde 9 Stunden unter Argonatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Toluols im Vakuum wurde der Rückstand durch Dünnschichtchromatografie gereinigt, was 6,1 mg (76 % Ausbeute) (3S,5R)-3,5- Dihydroxy-7-phenyl-6-hepten-1,5-olid ergab. HPLC-Analyse (CHIRAL OA, Hexan:Isopropylalkohol = 9:1) des Produkts zeigte, dass seine optische Reinheit 94 % ee betrug.
- Rf = 0,24 (Dichlormethan:Aceton = 9:1)
- [α]D = -11,33º (20ºC, c = 0,41, CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,94-2,01 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 1H), 2,81 (dd, J=5,0, 17,8Hz, 1H), 4,45 (quint, J=3,9Hz, 1H), 5,37 (dddd, J=1,1, 3,5, 6,0, 11,0Hz, 1H), 6,21 (dd, J=6,0, 15,9Hz, 1H), 6,71 (dd, J=0,9, 15,9Hz, 1H), 7,24-7,45 (m, 5H)
- MS: m/z (relative Intensität) 218 (M&spplus;, 15), 200 (13), 172 (10), 131 (21), 130 (20), 129 (24), 114 (21), 104 (100), 91 (40), 77 (21), 68 (34), 51 (15), 43 (32)
- IR (KBr): 3440, 3080, 3050, 2975, 2940, 1725, 1600, 1500, 1425, 1395, 1375, 1245, 1165, 1075, 1035, 980, 755, 695 cm&supmin;¹ BEISPIEL 3
- Der in Beispiel 1 erhaltene β,δ-Diketocarbonsäureester (33 mg, 0,067 mMol) wurde in THF (1 ml) gelöst. Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) (0,97 M Toluollösung, 0,53 ml, 0,148 mMol) wurde dazu bei -78ºC unter Argonatmosphäre gegeben und das Ganze bei -78ºC 4 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde 1 M Salzsäure gegeben, um die Reaktion zu beenden und die Aluminiumalkoxide gleichzeitig zu hydrolysieren. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die organische Schicht mit 5 %-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (34 mg) wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 4:6), was 28 mg (85 % Ausbeute) (4S)- 4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2- exo-yl(3S,6E)-3-hydroxy-5-oxo-7-phenyl-6-heptenoat ergab. HPLC-Analyse (Silicagel 60, Hexan:Ethanol = 80:1) des Produkts zeigte, dass es eine Isomerenmischung in einem Verhältnis von 95,3:4,7 war.
- Rf = 0,49 (Hexan-Ethylacetat = 2:1)
- [α]D = -99,17º (20ºC, c = 1,45 , CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,00 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,54-2,17 (m, 10H), 3,54-3,61 (m, 1H), 4,09 (d, J=8,7Hz, 1H), 5,56 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,53 (J=16Hz, 1H), 7,37-7,6 (m, 13H)
- IR (CHCl&sub3;): 3580, 2950, 2925, 1725, 1680, 1650, 1605, 1390, 1120, 1090, 780 cm&supmin;¹
- MS: m/z (relative Intensität) 496 (M&spplus;, 1), 478 (2), 350 (8), 262 (12), 240 (26), 199 (17), 179 (10), 171 (14), 170 (100), 169 (10), 165 (16), 146 (17), 145 (12), 141 (28), 131 (53), 103 (27), 77 (19), 71 (14), 55 (10), 43 (28) BEISPIEL 4
- Der in Beispiel 3 erhaltene β-Hydroxy-δ- ketocarbonsäureester (15 mg, 0,03 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (0,5 ml) und Methanol (0,1 ml) gelöst. Diethylmethoxyboran (4,3 ul, 0,031 mMol) wurde bei -78ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und wieder auf -78ºC gekühlt. Natriumborhydrid (3,8 mg, 0,10 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC 7 Stunden und bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt, mit Essigsäure (1 ml) behandelt, mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 5 %-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, was 16 mg eines Rohprodukts ergab. Das Rohprodukt wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt, was 12 mg (80 % Ausbeute) (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3S,5R,6E)-7- phenyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoat ergab. HPLC-Analyse (Silicagel 60, Hexan:Ethanol = 40:1) des Produkts bestätigte, dass es aus einer einzigen Komponente bestand.
- Die Spektraldaten des Produkts waren mit denen des in Beispiel 2 erhaltenen Hauptprodukts identisch.
- Rf = 0,28 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- [α]D = -86,5º (20ºC, c = 0,55, CHCl&sub3;) REFERENZBEISPIEL 4
- Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 2 wurde ein Acetoacetat, (4R)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-acetoacetat aus (4R)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-ol, das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, in 81 %-iger Ausbeute hergestellt.
- Rf = 0,25 (Hexan:Ethylacetat = 10:1)
- [α]D = +130,55º (20ºC, c = 0,80, CHCl&sub3;)
- Die weiteren Spektraldaten des Produkts waren mit denen des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Produkts identisch. BEISPIEL 5
- Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (4R)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl- 7-phenyl-3,5-dioxo-6-heptenoat aus dem in Referenzbeispiel 4 erhaltenen optisch aktiven Acetoacetat in 26 %-iger Ausbeute hergestellt.
- Rf = 0,47 (Hexan:Dichlormethan = 1:1)
- [α]D = +102,35º (20ºC, c = 0,68, CHCl&sub3;)
- Die weiteren Spektraldaten des Produkts waren mit denen des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts identisch. BEISPIEL 6
- DIBAL (0,97 M Toluollösung, 0,113 ml, 0,11 mMol) wurde bei -78ºC unter Argonatmosphäre zu einer THF-Lösung (1 ml) des optisch aktiven β,δ-Diketocarbonsäureesters (25 mg, 0,05 mMol), der in Beispiel 5 erhalten wurde, gegeben und das Ganze bei -78ºC 4 Stunden gerührt. Aufarbeitung und Reinigung ähnlich wie in Beispiel 3 lieferten 17,6 mg (70 % Ausbeute) (4R)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3R,6E)-3-hydroxy- 5-oxo-7-phenyl-6-heptenoat.
- Rf = 0,49 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- [α]D = +103,7º (20ºC, c = 0,96, CHCl&sub3;)
- HPLC-Analyse (Silicagel 60) des Produkts zeigte ein Diastereomerenverhältnis von > 95:5. Die weiteren Spektraldaten des Produkts waren identisch zu denen des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts. BEISPIEL 7
- Der in Beispiel 6 erhaltene optisch aktive β-Hydroxy-δ- ketocarbonsäureester (10 mg, 0,02 mMol) wurde in einer Mischung von THF (1 ml) und Methanol (0,1 ml) gelöst. Dann wurde Diethylmethoxyboran (4 ul, 0,03 mMol) bei -78ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und wieder auf -78ºC gekühlt. Natriumborhydrid (4 mg, 0,11 mMol) wurde zugegeben und das Ganze bei -78ºC 3 Stunden und bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt. Aufarbeitung und Reinigung lieferten 7,8 mg (78 % Ausbeute) (4R)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl- (3R,5S,6E)-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-heptenoat. HPLC- Analyse (Silicagel 60) des Produkts bestätigte, dass es aus einer einzigen Komponente bestand.
- Rf = 0,29 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- [α]D = +84,54º (20ºC, c = 0,44, CHCl&sub3;)
- Die weiteren Spektraldaten des Produkts waren identisch zu denen des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts. REFERENZBEISPIEL 5
- Eine wässrige 1 M Natronlauge (60 ul, 0,06 mMol) wurde zu einer methanolischen Lösung (2 ml) des optisch aktiven β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäureesters (8 mg, 0,016 mMol), der in Beispiel 7 erhalten worden war, gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 51 Stunden gerührt. Aufarbeitung und Reinigung ähnlich wie in Referenzbeispiel 3 ergab 2 mg (56 % Ausbeute) (3R,5S)-3,5-Dihydroxy-7-phenyl-6-hepten- 1,5-olid.
- Rf = 0,24 (Dichlormethan:Aceton = 10:1)
- [α]D = +10,66º (20ºC, c = 0,15, CHCl&sub3;)
- HPLC-Analyse (CHIRAL OA, Hexan:Isopropylalkohol = 9:1) des Produkts zeigte, dass dessen Diastereomerenverhältnis ca. 99:1 betrug und die optische Reinheit mindestens 97 % ee war. Die Spektraldaten des Produkts waren völlig identisch zu denen des in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Produkts. REFERENZBEISPIEL 6
- Eine THF (2,0 ml)-Lösung von Triethylphosphonoacetat (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;COOEt (0,224 g, 0,198 ml, 1,00 mMol) wurde bei 0ºC unter Argonatmosphäre zu Natriumhydrid (Gehalt 60 %, Öldispersion, 42 mg, 1,04 mMol), das mit Hexan gewaschen worden war, gegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine THF-Lösung (1 ml) von 3-Methyl-2-bis(4-fluorphenyl)-methylidenbutanal (0,286 g, 1,0 mMol), hergestellt gemäss dem in Tetrahedron Lett., 29, 929 (1988) beschriebenen Verfahren, gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung dann mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Hexan (3 x 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 x 30 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration im Vakuum, gefolgt von Reinigung durch Dünnschichtchromatografie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 1:9) ergab 0,28 g (79 % Ausbeute) Ethyl-(E)-5-methyl-4- bis(4-fluorphenyl)methyliden-2-hexenoat.
- Schmelzpunkt: 66 bis 67ºC
- Rf = 0,49 (Ethylacetat:Hexan = 1:10)
- IR (KBr): 3075, 3050, 3005, 1715, 1620, 1505, 1370, 1305, 1230, 1195, 1160, 1100, 1090, 1005, 875, 855, 840, 780, 585, 565 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,28 (d, J=7,5Hz, 6H), 1,37 (t, J=8,0Hz, 3H), 3,07-3,50 (m, 1H), 4,58 (q, J=8,0Hz, 2H), 6,63 (d, J=18,0Hz, 1H), 7,36-8,03 (m, 8H), 8,08 (d, J=18,0Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 356 (M&spplus;, 35), 283 (17), 282 (27), 268 (15), 267 (61), 256 (13), 252 (17), 251 (19) 208 (16), 241 (84), 240 (10), 239 (13), 238 (15), 227 (14), 221 (16), 220 (13), 203 (29), 201 (20), 153 (21), 133 (15), 125 (16), 123 (26), 109 (42), 43 (100)
- Eine Toluollösung (8 ml) des obigen Esters (2,38 g, 6,7 mMol) wurde zu gepulvertem Natriumhydroxid (0,34 g, 8,5 mMol) unter Argonatmosphäre gegeben und das Ganze bei 60ºC 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M Salzsäure (10 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration der organischen Schicht im Vakuum, gefolgt von Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch (Hexan:Ethylacetat = 4:1) ergab 1,70 g (78 % Ausbeute) (E)-5-Methyl-4-bis(4-fluorphenyl)- methyliden-2-hexensäure.
- Schmelzpunkt: 225 bis 230ºC
- Rf = 0,52 (Hexan:Ethylacetat = 1:1)
- IR (KBr): 3350, 2400, 3025, 1690, 1615, 1515, 1430, 1320, 1225, 1165, 1100, 1080, 1005, 965, 860, 850, 595, 580 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,20 (d, J=7,5Hz, 6H), 2,73-3,20 (m, 1H), 6,03 (d, J=16,5Hz, 1H), 6,73-7,36 (m, 8H), 7,45 (d, J=16,5Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 329 (M&spplus; + 1, 15), 328 (M&spplus;, 68), 313 (34), 285 (23), 268 (20), 267 (82), 256 (43), 253 (18), 252 (27), 251 (30), 242 (19), 241 (98), 239 (23), 238 (27), 227 (21), 221 (25), 220 (21), 214 (13), 203 (48), 201 (42), 183 (17), 175 (20), 147 (20), 146 (19), 133 (31), 125 (27), 123 (46), 109 (74), 45 (17), 43 (100)
- Zu der obigen Carbonsäure (1,70 g, 5,2 mMol), die in Benzol (15 ml) gelöst wurde, wurde unter Argonatmosphäre Oxalylchlorid (1,27 g, 0,87 ml, 10,0 mMol), das direkt vor der Verwendung destilliert worden war, zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 60ºC wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid durch Verdampfung bei 60ºC unter 20 Torr entfernt. Zu dem in Dichlormethan (25 ml) gelösten Rückstand wurden N,O-Dimethoxyhydroxylaminhydrochlorid (0,52 g, 5,34 mMol) und Pyridin (0,85 g, 0,86 ml, 10,7 mMol) gegeben und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether (1 ml) verdünnt und die organische Schicht mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (2 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 3:7) gereinigt, was 1,62 g (82 % Ausbeute) N-Methyl-N-methoxy-(E)-5-methyl-4-bis(4- fluorphenyl)methyliden-2-hexenamid ergab.
- Schmelzpunkt: 109 bis 110ºC
- Rf = 0,48 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- IR (KBr): 3200, 3005, 2960, 1660, 1610, 1515, 1420, 1390, 1235, 1170, 1105, 1070, 1005, 865, 850, 810, 590, 575 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,21 (d, J=7,5Hz, 6H), 2,65-3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 6,48 (d, J=16,5Hz, 1H), 6,77-7,33 (m, 8H), 7,39 (d, J=16,5Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 371 (M&spplus;, 11), 312 (22), 311 (100), 269 (14), 215 (22), 203 (14), 197 (14), 149 (16), 137 (18), 123 (26), 109, 57), 55 (16), 43 (48) BEISPIEL 8
- Natriumhydrid (Gehalt 60 %, Öldispersion, 104 mg, 2,5 mMol) wurde mit Hexan gewaschen und in THF unter Argonatmosphäre suspendiert. Zu der Suspension wurde bei 0ºC eine THF-Lösung (2 ml) des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Acetoacetats (0,91 g, 2,5 mMol) gegeben und das Ganze bei 0ºC 0,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf -10ºC abgekühlt und dazu Methyllithium (1,52 M Hexanlösung, 1,62 ml, 2,5 mMol) zugetropft. Das Ganze wurde bei -10ºC 0,5 Stunden gerührt. Das resultierende Dianion wurde mit einer THF-Lösung (2 ml) des Amids (0,93 g, 2,5 mMol), das in Referenzbeispiel 6 erhalten worden war, behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei -10ºC und über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt, mit 1 M Salzsäure (6 ml) behandelt, um die Reaktion zu beenden, und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 5 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 1,91 g eines Rohprodukts, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, so dass 0,66 g (38 % Ausbeute) (4S)-4,7,7-Dimethyl- 3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(E)-9- methyl-8-bis(4-fluorphenyl)methyliden-3,5-oxo-6-decenoat und 0,38 g (42 %) des wiedergewonnenen Acetoacetat- Ausgangsprodukts entstanden. Die Ausbeute des Zielprodukts wurde auf Grundlage des verbrauchten Ausgangsmaterials zu 67 % berechnet.
- Rf = 0,27 (Hexan:Dichlormethan = 1:1)
- [α]D = -116,230º (20ºC, c = 0,85, CHCl&sub3;)
- IR (KBr): 3060, 2980, 2900, 1735, 1605, 1505, 1395, 1320, 1225, 1160, 1095, 1015, 835, 785 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,76-2,13 (m, 11H), 1,00 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 2,84-3,24 (m, 1H), 4,08 (d, J=9Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 5,57 (d, J=9Hz, 1H), 5,92 (d, J=16,5Hz, 1H), 6,73-8,10 (m, 16H)
- MS: m/z (relative Intensität) 674 (M&spplus;, 2), 412 (4), 394 (13), 263 (14), 207 (11), 203 (14), 171 (14), 170, (100), 169 (14), 165 (13), 142 (20), 141 (26), 111 (28), 109 (12), 69 (27), 43 (22) BEISPIEL 9
- Der in Beispiel 8 erhaltene β,δ-Diketocarbonsäureester (67 mg, 0,1 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (1 ml) und Methanol (0,25 ml) gelöst. Diethylmethoxyboran (11 mg, 15 ul, 0,11 Mol) wurde dann bei -78ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann wieder auf -78ºC gekühlt. Natriumborhydrid (19 mg, 0,5 mMol) wurde zugegeben und das Ganze bei -78ºC Stunden gerührt. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Dann wurde Essigsäure (2 ml) zugegeben und das Ganze 10 Minuten gerührt, um die Reaktion zu beenden, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger 5 M Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum getrocknet, was ein Rohprodukt ergab. Methanol wurde zum Produkt zugegeben und dann unter Erwärmen entfernt. Dieses Verfahren wurde sechsmal wiederholt, um die gebildeten Borchelate zu zersetzen. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 3:7), was 56 mg (83 % Ausbeute) (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3S,5R,6E)-3,5- dihydroxy-9-methyl-8-bis(4-fluorphenyl)methyliden-6- decenoat ergab.
- Rf = 0,39 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- [α]D= -93,32º (20ºC, c = 5,00, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3575, 2960, 2875, 1725, 1600, 1500, 1465, 1400, 1175, 1090, 1010, 1000, 835 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,79-0,98 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 1,05 (d, J=5,8Hz, 3H), 1,07 (d, J=5,8Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,56 (br s, 1H, OH), 1,59-1,63 (m, 2H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,94-2,99 (m, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,08 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,38 (dd, J=6,35, 16,2Hz, 1H), 5,51 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,04 (dd, J=1,1, 16,2Hz, 1H), 6,86 (m, 8H), 7,38-8,05 (m, 7H)
- MS: m/z (relative Intensität) 679 (M&spplus;, Spur), 269 (13), 264 (22), 263 (100), 207 (44), 170 (22), 141 (39), 109 (20) REFERENZBEISPIEL 7
- Eine wässrige 1 M Natronlauge (0,15 ml, 0,15 mMol) wurde zu einer methanolischen lösung (1 ml) des in Beispiel 9 erhaltenen β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäureesters (49 mg, 0,07 mMol) gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 61 Stunden gerührt. Nachdem die Mischung mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 x 10 ml) zur Entfernung von neutralen Substanzen extrahiert worden war, wurde die wässrige Schicht mit kalter 1 M Salzsäure (0,5 ml) neutralisiert und mit Diethylether (3 x 10 ml) extrahiert.
- Die etherische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die resultierende rohe Carbonsäure wurde in Toluol (3 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluss auf 110ºC 5 Stunden unter Argonatmosphäre erhitzt. Nach Entfernung des Toluols im Vakuum wurde der Rückstand durch Dünnschichtchromatografie gereinigt, was 18 mg (63 % Ausbeute) (3S,5R,6E)-3,5-Dihydroxy-9-methyl-8-bis(4- fluorphenyl)methyliden-6-decen-1,5-olid ergab.
- Rf = 0,63 (Dichlormethan:Aceton = 10:1)
- [α]D = 91,03º (20ºC, c = 0,36, CHCl&sub3;)
- HPLC-Analyse (CHIRAL AD-Säule, Hexan: Isopropylalkohol = 40:1) des Produkts zeigte, dass das trans:cis-Verhältnis 83:17 betrug, wobei der Enantiomerenüberschuss des trans- Isomeren 66 % ee war. Das trans-Isomer wurde durch Flüssigchromatografie getrennt.
- IR (CHCl&sub3;): 3650, 2940, 2875, 1735, 1605, 1505, 1405, 1365, 1260, 1235, 1160, 1130, 1095, 1060, 1040, 970, 835, 800 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,09 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,11 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,46-1,65 (m, 1H), 1,75-1,81 (m, 1H), 2,54- 2,61 (m, 1H), 2,70 (dd, J=5,0, 17,7Hz, 1H), 2,82-2,91 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 5,01-5,06 (m, 1H), 5,55 (dd, J=6,8, 16,2Hz, 1H), 6,23 (dd, J=1,2, 16,2Hz, 1H), 6,91- 7,09 (m, 8H) BEISPIEL 10
- Natriumhydrid (Gehalt 60 %, Öldispersion, 41 mg, 1,01 mMol) wurde mit Hexan gewaschen und in THF (5 ml) unter Argonatmosphäre suspendiert. Zur Suspension wurde eine THF-Lösung (2 ml) des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen Acetoacetats (0,36 g, 1,0 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden gerührt, auf -10ºC gekühlt und mit Butyllithium (1,52 M Hexanlösung, 0,65 ml, 1,0 mMol) behandelt. Das Ganze wurde bei -10ºC 0,5 Stunden gerührt. Das resultierende Dianion wurde mit einer THF-Lösung (1 ml) des in Referenzbeispiel 6 erhaltenen N-Methyl-N- methoxyamids (0,37 g, 1,0 mMol) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei -10ºC und über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0ºC gekühlt, mit 1 M Salzsäure (0,5 ml) zur Beendigung der Reaktion behandelt und mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 x 20 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 0,64 g eines Rohprodukts, das durch Dünnschichtchromatografie unter Bildung von 0,26 g (38 % Ausbeute) (4R)-4,7,7-Trimethyl-3- exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(6E)-3,5- dioxo-9-methyl-8-bis(4-fluorphenyl)methyliden-6-decenoat und 0,18 g des wiedergewonnenen Acetoacetat- Ausgangsprodukts gereinigt wurde. Die Ausbeute des Zielprodukts wurde auf Grundlage des verbrauchten Acetoacetat-Ausgangsprodukts zu 75 % berechnet.
- Rf = 0,28 (Hexan:Dichlormethan = 1:1)
- [α]D = +112,45º (20ºC, c = 1,05, CHCl&sub3;)
- IR (KBr): 3070, 2975, 2900, 1735, 1605, 1505, 1440, 1320, 1225, 1160, 1095, 1020, 840, 785 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,80-2,13 (br m, 11H), 1,00 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,83-3,23 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J=9Hz), 4,73 (s, 1H), 5,55 (d, J=19,5Hz, 1H), 5,90 (d, J=16,5Hz, 1H), 6,80-8,10 (m, 16H) BEISPIEL 11
- Der in Beispiel 10 erhaltene β,δ-Diketocarbonsäureester (0,100 g, 0,15 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (1 ml) und Methanol (0,2 ml) gelöst. Diethylmethoxyboran (16 mg, 22 ul, 0,16 mMol) wurde bei -78ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann wieder auf -78ºC gekühlt. Natriumborhydrid (19 mg, 0,5 mMol) wurde zugegeben und das Ganze bei -78ºC 3 Stunden und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde Essigsäure (2 ml) zugegeben und die Mischung 10 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt (10 ml) und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5 m wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren im Vakuum wurde Methanol zum Rückstand zugegeben und dann unter Erwärmen entfernt. Dieses Verfahren wurde fünfmal wiederholt, um die gebildeten Borchelate zu zersetzen. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 3:7), was 76 mg (79 % Ausbeute) (4R)- 4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2- exo-yl-(3R,5S,6E)-3,5-dihydroxy-9-methyl-8-bis(4- fluorphenyl)methyliden-6-decenoat ergab.
- Rf = 0,38 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- [α]D = +84,32º (20ºC, c = 1,25, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3575, 2970, 2875, 1725, 1600, 1505, 1460, 1400, 1155, 1095, 1015, 1000, 835 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,79-0,98 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 1,05 (d, J=5,8Hz, 3H), 1,07 (d, J=5,8Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,57-1,61 (m, 4H), 1,72- 1,85 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,95- 2,99 (m, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,08 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,38 (dd, J=6,4, 16,2Hz, 1H), 5,51 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,04 (dd, J=1,1, 16,2Hz, 1H), 6,86 (m, 8H), 7,38-8,05 (m, 7H)
- MS: m/z (relative Intensität) 678 (M&spplus;, Spur), 269 (14), 264 (22), 263 (100), 207 (52), 193 (12), 179 (15), 170 (35), 165 (12), 155 (14), 141 (57), 109 (27), 95 (14), 69 (15), 43 (41) REFERENZBEISPIEL 8
- Eine wässrige 1 M Natronlauge (0,16 ml, 0,16 mMol) wurde zu einer methanolischen Lösung (2 ml) des in Beispiel 11 erhaltenen β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäureesters (55 mg, 0,081 mMol) gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 29 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 x 5 ml) zur Entfernung von neutralen Substanzen extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 M Salzsäure neutralisiert (1 ml) und mit Diethylether extrahiert (3 x 15 ml). Die etherische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum konzentriert. Die resultierende rohe Carbonsäure wurde in Toluol (3 ml) gelöst und das Ganze bei 110ºC 5 Stunden unter Argonatmosphäre erhitzt. Konzentration im Vakuum, gefolgt von Reinigung durch Dünnschichtchromatografie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 3:7) ergab 21 mg (65 % Ausbeute) (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy-9-methyl-8-bis(4- fluormethyl)methyliden-6-decen-1,5-olid. Man fand, dass dieses Produkt eine Mischung des trans-Isomeren und cis- Isomeren in einem Verhältnis von 79:21 war. Reinigung durch Dünnschichtchromatografie (Dichlormethan:Aceton = 4:1) lieferte das reine trans-Isomer. HPLC-Analyse des Produkts zeigte eine optische Reinheit von 64 % ee.
- Rf = 0,36 (Dichlormethan:Aceton = 10:1)
- [α]D = +113,4º (20ºC, c = 0,67, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3625, 2950, 2925, 1725, 1600, 1500, 1400, 1360, 1230, 1155, 1090, 1060, 1035, 970, 835 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,09 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,11 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,46-1,65 (m, 1H), 1,75-1,81 (m, 1H), 2,54- 2,61 (m, 1H), 2,70 (dd, J=5,0, 1,77Hz, 1H), 2,82-2,91 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 5,01-5,06 (m, 1H), 5,55 (dd, J=6,8, 16,2Hz, 1H), 6,23 (dd, J=1,2, 16,2Hz, 1H), 6,91- 7,09 (m, 8H) BEISPIEL 12
- Nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde eine THF-Lösung (5 ml) des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Acetoacetats (1,09 g, 3,0 mMol) mit einer THF-Suspension (15 ml) von Natriumhydrid (132 mg, Gehalt 60 %, Öldispersion, 3,3 mMol) und danach einer Hexanlösung von Butyllithium (1,55 M, 2,0 ml, 3,1 mMol) umgesetzt. Das resultierende Dianion wurde dann mit N-Methoxy-N-methyl- (E)-3-(4-methylphenyl)propenamid (0,62 g, 3,0 mMol) behandelt, was 0,49 g (32 % Ausbeute) (4S)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl- (E)-7-(4-methylphenyl)-3,5-dioxo-6-heptenoat zusammen mit 0,53 g des wiedergewonnenen Acetoacetat-Ausgangsprodukts ergab. Die Ausbeute des Zielprodukts wurde auf Grundlage des verbrauchten Ausgangsmaterials zu 62 % berechnet.
- Rf = 0,17 (Hexan:Dichlormethan = 1:1)
- [α]D = -145,36º (20ºC, c = 0,63, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 2925, 2850, 1720, 1625, 1570, 1500, 1475, 1425, 1325, 1245, 1150, 1115, 1075, 1005, 960, 800 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,80-2,1 (br m, 5H), 1,00 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,63 (s, 2H), 4,08 (d, J=9Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 5,58 (d, J=9Hz, 1H), 6,22 (d, J=15Hz, 1H), 7,13-8,13 (m, 12H)
- MS: m/z (relative Intensität) 508 (M&spplus;, 7), 398 (2), 280 (4), 262 (11), 229 (44), 187 (62), 170 (100), 169 (13), 165 (12), 145 (45), 142 (13), 141 (27), 115 (15), 41 (13) BEISPIEL 13
- Eine Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,02 M Lösung, 0,70 ml, 0,72 mMol) wurde bei -78ºC zu einer THF- Lösung (1,5 ml) des in Beispiel 12 erhaltenen β,δ- Diketocarbonsäureesters (0,173 g, 0,34 mMol) gegeben und das Ganze 4 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung der Mischung ähnlich wie in Beispiel 3 wurde das resultierende Rohprodukt durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 1:4), was 0,135 g (78 % Ausbeute) (4R)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3S,6E)-3-hydroxy- 5-oxo-7-(4-methylphenyl)-6-heptenoat ergab.
- Rf = 0,36 (Hexan:Ethylacetat = 3:1)
- [α]D = -108,90º (20ºC, c = 1,50, CHCl&sub3;)
- HPLC-Analyse (Silicagel 60, Hexan:Ethanol = 80:1) des Produkts zeigte, dass dessen Diastereomerenverhältnis 95,5:4,5 betrug. Das im obigen Schema gezeigte Isomer wurde als Hauptprodukt erhalten.
- IR (CHCl&sub3;): 3560, 2940, 2860, 1720, 1670, 1640, 1595, 1560, 1500, 1480, 1455, 1435, 1385, 1320, 1255, 1175, 1080, 1010, 970, 790 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,80-2,23 (m, 10H), 1,00 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40-3,76 (m, 1H), 4,10 (d, J=9Hz, 1H), 5,57 (d, J=9Hz, 1H), 6,50 (d, J=15,75Hz, 1H), 7,16-8,13 (m, 12H)
- MS: m/z (relative Intensität) 510 (M&spplus;, 1), 492 (1), 262 (14), 240 (26), 231 (19), 213 (22), 179 (10), 171 (13), 170 (100), 169 (11), 165 (15), 145 (92), 141 (29), 117 (17), 115 (20), 91 (13), 71 (13), 43 (21) BEISPIEL 14
- Der in Beispiel 13 erhaltene β-Hydroxy-δ- ketocarbonsäureester (49 mg, 0,10 mMol) in einer Lösungsmittelmischung aus THF (1 ml) und Methanol (0,2 ml) wurde mit Diethylmethoxyboran (13 ul, 6 mg, 0,10 mMol) und anschliessend Natriumborhydrid (8 mg, 0,21 mMol) wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt. Aufarbeitung und Reinigung durch Dünnschichtchromatografie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan = 3:7) lieferte 40 mg (81 % Ausbeute) (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3S,5R,6E)-3,5- dihydroxy-7-(4-methylphenyl)-6-heptenoat.
- Rf = 0,31 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- [α]D = -87,0º (20ºC, c = 3,00, CHCl&sub3;)
- HPLC-Analyse (Silicagel 60, Hexan:Ethanol = 40:1) des Produkts bestätigte, dass es aus einem einzigen Diastereomeren bestand.
- IR (CHCl&sub3;): 3550, 3460, 2940, 2860, 1720, 1595, 1505, 1480, 1390, 1250, 1175, 1150, 1080, 1010, 960, 845, 790, 780 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,01 (s, 3H), 1,08-1,22 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,57-1,68 (m, 3H), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,88-2,01 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,07-3,13 (m, 1H), 4,09 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,12-4,16 (m, 1H), 5,53 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,95 (dd, J=6,3, 15,9Hz, 1H), 6,47 (d, J=15,9Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,65 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,87 (dd, J=1,2, 8,0Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,5Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 512 (M&spplus;, 1), 264 (16), 263 (68), 262 (16), 249 (31), 231 (23), 215 (17), 207 (41), 197 (16), 193 (13), 181 (14), 179 (22), 173 (14), 171 (16), 170 (100), 169 (28), 167 (14), 165 (23), 155 (35), 145 (43), 142 (16), 141 (73), 131 (24), 129 (35), 128 (15), 124 (14), 109 (23), 105 (37), 95 (20), 91 (17), 71 (20), 69 (17), 55 (17), 43 (22), 41 (32) REFERENZBEISPIEL 9
- Nach einem analogen Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 wurde der in Beispiel 14 erhaltene β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäureester (30 mg, 0,06 mMol) mit Methanol (2 ml)-1 M Natronlauge (0,15 ml) bei Raumtemperatur im Verlaufe von 45 Stunden hydrolysiert. Nach Aufarbeitung wie oben wurde die resultierende Carbonsäure in Toluol (3 ml) gelöst und das Ganze bei 110ºC 5 Stunden erhitzt, um die Säure zu lactonisieren. Reinigung durch Dünnschichtchromatografie lieferte 8,2 mg (60 % Ausbeute) des (3S,5R,6E)-3,5-Dihydroxy-7-(4-methylphenyl)-6-hepten- 1,5-olids. HPLC-Analyse (CHIRAL OA- und CHIRAL AD-Säule) des Produkts zeigte eine optische Reinheit von 92 % ee.
- Rf = 0,32 (Dichlormethan:Aceton = 10:1)
- [α]D = -5,69º (20ºC, c= 0,65, CHCl&sub3;)
- Schmelzpunkt: 126 bis 127ºC
- IR (KBr): 3400, 2925, 2850, 1695, 1515, 1380, 1315, 1245, 1165, 1065, 1035, 975, 875, 800 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,93-2,00 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,80 (dd, J=5,0, 17,7Hz, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 6,15 (dd, J=6,5, 15,9Hz, 1H), 6,67 (d, J=15,9Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,0Hz, 2H)
- MS: m/z (relative Intensität) 232 (M&spplus;, 19), 214 (6), 145 (17), 144 (14), 131 (18), 129 (40), 128 (20), 119 (17), 118 (100), 117 (19), 115 (17), 105 (43), 91 (21), 44 (22), 43 (38) BEISPIEL 15
- Der in Beispiel 1 erhaltene optisch aktive Diketocarbonsäureester (100 mg, 0,20 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (2,0 ml) und Methanol (0,5 ml) gelöst. Dann wurde Dimethylbromboran (25 ul, 0,22 mMol) unter Argonatmosphäre bei -78ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann wieder auf -78ºC gekühlt. Dazu wurde Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mMol) zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei -78ºC wurde die Mischung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 8 Stunden gerührt. Dann wurde Essigsäure (0,5 ml) zur Beendigung der Reaktion zugegeben und die Mischung mit Diethylether verdünnt, mit 5 %-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (ca. 20 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, was ein Rohprodukt ergab. Methanol (10 ml) wurde zum Produkt zugegeben und dann im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren wurde zehnmal wiederholt, um bororganische Verbindungen zu zersetzen und zu verdampfen. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie (Silicagel, Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, was 95 mg (95 % Ausbeute) (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3R,5S,6E)-7- phenyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoat ergab.
- Rf = 0,27 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- IR (CHCl&sub3;): 3550, 2950, 1730, 1600, 1400, 1210, 1095 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,01 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,03-1,98 (br m, 11H), 2,26-2,57 (m 1H), 3,05-3,45 (m, 1H), 4,07-4,27 (m, 2H), 5,56 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,01 (dd, J=6,0, 16Hz, 1H), 6,50 (d, J=16Hz, 1H), 7,21-7,53 (m, 8H), 7,64 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,0Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 498 (M&spplus;, 3), 480 (M&spplus;-H&sub2;O, 5), 263 (79), 170 (100), 141 (84)
- [α]D = -109,1º (20ºC, c = 1,03, CHCl&sub3;) BEISPIEL 16
- Das gleiche Produkt (90 mg, 90 % Ausbeute) von Beispiel 15 wurde nach dem Verfahren von Beispiel 15 erhalten, als Dimethylethoxyboran (34 ul, 0,22 mMol) anstelle von Dimethylbromboran verwendet wurde.
- [α]D = -109,1º (20ºC, c = 1,01, CHCl&sub3;)
- Die übrigen Spektraldaten des Produkts waren identisch zu denen des in Beispiel 15 erhaltenen Produkts. REFERENZBEISPIEL 10
- Unter Befolgung des in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurde der in Beispiel 15 erhaltene β,δ-Syn- dihydroxycarbonsäureester (80 mg, 0,16 mMol) umgewandelt in (3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy-7-phenyl-6-hepten-1,5-olid (15 mg, 43 % Ausbeute). HPLC-Analyse (CHIRAL OA-Säule, Hexan:Isopropylalkohol = 9:1) des Produkts zeigte ein cis:trans-Verhältnis von 24:76 und eine optische Reinheit von 42 % ee.
- [α]D = +2,66º (20ºC, c = 0,30, CHCl&sub3;)
- Die übrigen Spektraldaten des Produkts waren identisch zu denen des in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Produkts. REFERENZBEISPIEL 11
- Butyllithium (1,64 M Hexanlösung, 7,54 ml, 12,4 mMol) wurde zu einer THF-Lösung (40 ml) von Diisopropylamin (1,25 g, 12,4 mMol) bei -78ºC gegeben und die Mischung 15 Minuten gerührt. Dazu wurde eine THF-Lösung (20 ml) von N- Methoxy-N-methylacetamid (1,27 g, 12,3 mMol) bei -78ºC gegeben und die resultierende Mischung bei -78ºC 15 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine THF-Lösung 40 ml) von 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3- formylchinolin (3,00 g, 10,3 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC bis Raumtemperatur im Verlaufe von 3 Stunden gerührt, bevor sie mit Wasser abgelöscht und mit Diethylether extrahiert wurde. Die etherische organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 2:1), was N-Methoxy-N-methyl-3-{2- cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3- hydroxypropanamid (3,70 g, 91 % Ausbeute) ergab.
- Rf = 0,30 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- IR (CHCl&sub3;): 3450, 3000, 1640, 1515, 1490, 1420, 1230, 1070, 780 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,02-1,16 (m, 3H), 1,74-1,79 (m, 1H), 2,66 (d, J=17,2Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,52 (dd, J=17,2, 11,3Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,14 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,35 (dt, J=11,3, 2,4Hz, 1H), 7,12-7,35 (m, 6H), 7,58 (dd, J=6,8, 1,4Hz, 1H), 7,92 (dq, J=8,4, 0,6Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 394 (M&spplus;, 11), 363 (M&spplus;-OMe, 46), 334 (58), 292 (100), 274 (38), 263 (37)
- Eine Dichlormethanlösung (10 ml) von Methansulfonylchlorid (1,44 g, 12,6 mMol) wurde zu einer Dichlormethanlösung (40 ml) von N-Methoxy-N-methyl-3-{2-cyclopropyl-4-(4- fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3-hydroxypropanamid (3,30 g, 8,38 mMol) und Triethylamin (1,27 g, 12,6 mMol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, bevor eine Behandlung mit Triethylamin (1,27 g, 12,6 mMol) erfolgte. Die Mischung wurde 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, was N-Methoxy-N- methyl-(E)-3-{2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3- yl}propenaimid ergab (2,52 g, 80 % Ausbeute).
- Schmelzpunkt: 141ºC
- Rf = 0,52 (Hexan:Ethylacetat = 2:1)
- IR (CHCl&sub3;): 3000, 1650, 1610, 1515, 1490, 1415, 1385, 1220, 1090, 1025, 840, 760 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,05-1,09 (m, 2H), 1,37-1,40 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 6,46 (d, J=16,1Hz, 1H), 7,16-7,27 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,62 (dd, J=6,2, 2,0Hz, 1H), 7,89 (d, J=16,1Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,2Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität)376 (M&spplus;, 9) 316 (48), 288 (51), 260 (12), 185 (14), 129 (11), 43 (100) BEISPIEL 17 Np = 1-Naphthyl
- Zu einer THF-Suspension (20 ml) von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,26 g, 6,50 mMol) wurde eine THF-Lösung (30 ml) von (45)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1-heptan-2-exo-yl-acetoacetat (2,37 g, 6,50 mMol) bei 0ºC gegeben und dann die Mischung 15 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde Butyllithium (1,64 M Hexanlösung, 4,00 ml, 6,55 mMol) bei 0ºC gegeben und die resultierende Mischung auf -78ºC abgekühlt. Dazu wurde eine THF-Lösung (50 ml) von N-Methoxy-N-methyl-(E)- 3-{2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl}propenamid (2,45 g, 6,51 mMol), wie erhalten in Beispiel 16, zugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC bis 0ºC im Verlauf von 3 Stunden vor Hydrolyse mit 1 M Salzsäure (20 ml), Neutralisation mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Extraktion mit Ether gerührt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, was (4S)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl- (E)-7-{2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3,5- dioxo-6-heptenoat ergab (2,12 g, 48 % Ausbeute). Zwischenzeitlich wurden die Ausgangsmaterialien (4S)- 4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2- exo-yl-acetoacetat (0,60 g, 25 %) und N-Methoxy-N-methyl- (E)-3-{2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3- yl}propenamid (1,22 g, 50 %) wiedergewonnen.
- Rf = 0,48 (Hexan:Ethylacetat = 5:1)
- [α]D = 106,60º (20ºC, c = 1,03, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1605, 1515, 1490, 1395, 1235, 1090, 1030 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,00 (s, 3H), 1,12 (dd, J=8,9, 3,0Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,72- 1,79 (m, 1H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,52 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,8Hz, 1H), 4,05 (d, J=8,7Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 5,87 (d, J=16,2Hz, 1H), 7,20-7,47 (m, 10H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (dd, J=8,0, 1,1Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,4Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 679 (M&spplus;, 0,5), 401 (3), 399 (32), 356 (8), 288 (50), 274 (22), 170 (100) BEISPIEL 18
- Der in Beispiel 17 erhaltene Diketocarbonsäureester (200 mg, 0,29 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (2,0 ml) und Methanol (0,5 ml) gelöst. Dann wurde Diethylmethoxyboran (32 mg, 0,32 mMol) bei -78ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde noch einmal auf Raumtemperatur unter Rühren während 15 Minuten erwärmt und dann wieder auf -78ºC abgekühlt. Dazu wurde Natriumborhydrid (56 mg, 1,48 mMol) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei -78ºC und bei -78ºC bis Raumtemperatur im Verlauf von 8 Stunden wurde die Mischung mit Essigsäure (0,5 ml) behandelt, um die Reaktion zu beenden, eingegossen in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Methanol (10 ml) wurde zur Lösung des Rückstands zugegeben und dann im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren wurde zehnmal wiederholt, um bororganische Verbindungen zu zersetzen und zu verdampfen. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, was (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3S,5R,6E)-7-{2- cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3,5-dihydroxy- 6-heptenoat ergab (181 mg, 90 % Ausbeute).
- Rf = 0,36 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- [α]D = -72,19º (20ºC, c = 1,00, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3460, 3010, 2960, 1725, 1605, 1515, 1490, 1400, 1220, 1090, 790 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,80 (d, J=14,3Hz, 1H), 0,88-0,96 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 1,00-1,05 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31-1,37 (m, 2H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,83 (dd, J=15,4, 9,4Hz, 1H), 1,92-1,98 (m, 1H), 2,00 (d, J=4,8Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,03 (d, J=1,4Hz, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 4,08 (d, J=8,5Hz, 1H), 5,40 (dd, J=16,2, 5,8Hz, 1H), 5,52 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16,2, 1,4Hz, 1H), 7,07- 7,18 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,50 (dd, J=7,0, 1,5Hz, 1H), 7,58 (dd, J=6,3, 2,0Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 1,2Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,7Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,5Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 683 (M&spplus;, 2), 644 (1), 420 (14), 288 (53), 275 (34), 170 (100) REFERENZBEISPIEL 12
- Eine 1 M wässrige Natronlauge (0,5 ml) wurde zu einer methanolischen Lösung (5,0 ml) des in Beispiel 18 erhaltenen Dihydroxyesters (70 mg, 0,10 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Dann wurde die resultierende Mischung in Natriumacetat- Essigsäure-Puffer (15 ml, pH 4 bis 5) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatografie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 1:1), um das gewünschte Produkt von (45)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-ol (26 mg, 91 %) abzutrennen. Das gewünschte Produkt wurde dann in Toluol (25 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluss 12 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des Toluols im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 1:2) gereinigt, was (3S,5R,6E)-7-{2- cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3,5-dihydroxy- 6-hepten-1,5-olid (22 mg, 53 % Ausbeute) als farblosen Schaum ergab. HPLC-Analyse (CHIRALPACK AS, Hexan:Isopropylalkohol = 9:1) des Produkts zeigte ein cis:trans-Verhältnis von 77:23 und eine optische Reinheit von 58 % ee.
- Rf = 0,19 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- [α]D = +14,77º (20ºC, c = 1,57, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3440, 3005, 1730, 1600, 1560, 1510, 1490, 1410, 1230, 1155, 1060, 970, 830, 730 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,03-1,08 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (ddd, J=7,4, 4,0, 1,5Hz, 1H), 2,70 (dd, J=13,0, 4,8Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,18 und 4,66 (m, 1H, Verhältnis 77:23), 5,62 (dd, J=16,1, 6,2Hz, 1H), 6,72 (dd, J=16,1, 1,4Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,61 (dd, J=6,1, 2,1Hz, 1H), 7,96 (d, ,J=8,3Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 403 (M&spplus;, 9), 316 (11), 288 (100), 274 (12) BEISPIEL 19
- Der in Beispiel 17 erhaltene Diketocarbonsäureester (200 mg, 0,29 mMol) wurde in THF (5,0 ml) gelöst. Diisobutylaluminiumhydrid (0,70 ml, 1,00 M in Hexan, 0,70 mMol) wurde unter Argonatmosphäre bei -90ºC zugegeben und das Ganze bei -90ºC 24 Stunden gerührt. Zur Mischung wurde gesättigte wässrige Na&sub2;SO&sub4;-Lösung (0,1 ml) zur Beendigung der Reaktion gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, was (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3S,6E)-7-{2- cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3-hydroxy-5- oxo-6-heptenoat ergab (111 mg, 56 % Ausbeute).
- Rf = 0,13 (Hexan:AcOEt = 5:1)
- [α]D = -77,75º (20ºC, c = 0,98, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 2950, 1720, 1600, 1550, 1510, 1490, 1390, 1230, 1210, 1090, 1030 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,01 (s, 3H), 1,06 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,72-2,04 (m, 7H), 2,30 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 4,08 (d, J=8,7Hz, 1H), 5,53 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,15 (d, J=16,5Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 4H), 7,32-7,47 (m, 5H), 7,48 (d, J=16,5Hz, 1H), 7,63-7,77 (m, 3H), 7,77 (dd, J=8,0, 1,2Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,4Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 681 (M&spplus;, 0,6), 663 (M&spplus;-H&sub2;O, 1), 402 (15), 384 (12), 350 (8), 331 (11), 316 (13), 288 (79), 240 (31), 170 (100) BEISPIEL 20
- Der in Beispiel 19 erhaltene Hydroxycarbonsäureester (102 mg, 0,15 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (2,0 ml) und Methanol (0,5 ml) gelöst. Diethylmethoxyboran (16 mg, 0,16 mMol) wurde bei -78ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC bis Raumtemperatur im Verlauf von 15 Minuten gerührt und wieder auf -78ºC gekühlt. Natriumborhydrid (28 mg, 0,74 mMol) wurde zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 78ºC und 8-stündigem Rühren bei -78ºC bis Raumtemperatur wurde die Mischung mit Essigsäure (0,5 ml) zur Ablöschung der Reaktion behandelt, in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen und schliesslich mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Methanol (10 ml) wurde zur Lösung des Rückstands zugegeben und dann im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren wurde zehnmal wiederholt, um bororganische Verbindungen zu zersetzen und abzudampfen. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, was (4S)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl- (3S,5R,6E)-7-{2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3- yl}-3,5-dihydroxy-6-heptenoat ergab (87 mg, 85 % Ausbeute).
- Rf = 0,36 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- [α]D = -73,78º (20ºC, c = 1,03, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3460, 3010, 2960, 1725, 1605, 1515, 1490, 1400, 1220, 1090, 790 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,80 (d, J=14,3Hz, 1H), 0,88-0,96 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 1,00-1,05 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31-1,37 (m, 2H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,83 (dd, J=15,4, 9,4Hz, 1H), 1,92-1,98 (m, 1H), 2,00 (d, J=4,8Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,03 (d, J=1,4Hz, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 4,08, (d, J=8,5Hz, 1H), 5,40 (dd, J=16,2, 5,8Hz, 1H), 5,52 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16,2, 1,4Hz, 1H), 7,07- 7,18 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,50 (dd, J=7,0, 1,5Hz, 1H), 7,58 (dd, J=6,3, 2,0Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 1,2Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,7Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,5Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 683 (M&spplus;, 1), 665 (M&spplus;-H&sub2;O, 0,3), 644 (1), 420 (16), 288 (53), 275 (34), 170 (100) REFERENZBEISPIEL 13
- Eine 1 M Natronlauge (0,5 ml, 0,10 mMol) wurde zu einer methanolischen Lösung (5,0 ml) des in Beispiel 20 erhaltenen Dihydroxyesters (60 mg, 0,09 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Dann wurde die resultierende Mischung in Natriumacetat- Essigsäure-Puffer eingegossen (15 ml, pH 4 bis 5) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatografie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 1:1), um das gewünschte Produkt von (4S)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-ol (22 mg, 90 %) abzutrennen. Das gewünschte Produkt wurde dann in Toluol (25 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluss 12 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des Toluols im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 1:2), was (3S,5R,6E)-7-{2-Cyclopropyl-4-(4- fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3,5-dihydroxy-6-hepten-1,5-olid (16 mg, 45 % Ausbeute) als farblosen Schaum ergab. HPLC- Analyse (CHIRALPACK AS, Hexan:Isopropylalkohol = 9:1) des Produkts zeigte ein cis:trans-Verhältnis von 96:4 und eine optische Reinheit von 93 % ee.
- Rf = 0,19 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- [α]D = +6,98º (20ºC, c = 1,74, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3440, 3005, 1730, 1600, 1560, 1510, 1490, 1410, 1230, 1155, 1060, 970, 830, 730 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,03-1,08 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (ddd, J=7,4, 4,0, 1,5Hz, 1H), 2,70 (dd, J=13,0, 4,8Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,62 (dd, J=16,1, 6,2Hz, 1H), 6,72 (dd, J=16,1, 1,4Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,61 (dd, J=6,1, 2,1Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,3Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 403 (M&spplus;, 9), 316 (11), 288 (100), 274 (12) BEISPIEL 21
- Der in Beispiel 17 erhaltene Diketocarbonsäureester (100 mg, 0,15 mMol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus THF (2,0 ml) und Methanol (0,5 ml) gelöst. Dimethylethoxyboran (14 mg, 0,16 mMol) wurde bei -78ºC zugegeben und das Ganze 15 Minuten gerührt. Natriumborhydrid wurde zugegeben (28 mg, 0,74 mMol). Nach 4-stündigem Rühren bei -78ºC und 8-stündigem Rühren bei -78ºC bis Raumtemperatur wurde die Mischung mit Essigsäure (0,5 ml) zur Beendigung der Reaktion behandelt, in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen und dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Methanol (10 ml) wurde zugegeben, um den Rückstand zu lösen, und dann im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren wurde zehnmal wiederholt, um bororganische Verbindungen zu zersetzen und abzudampfen. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, was (4S)-4,7,7-Trimethyl-3-exo-(1- naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-yl-(3R,5S,6E)-7-{2- cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3,5-dihydroxy- 6-heptenoat (95 mg, 94 % Ausbeute) ergab.
- Rf = 0,36 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- [α]D = -75,29º (20ºC, c = 1,02, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3460, 3010, 2960, 1725, 1605, 1515, 1490, 1400, 1220, 1090, 790 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,75-0,96 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 1,00- 1,05 (m, 2H), 1,27 und 1,26 (s, 3H), 1,33 und 1,32 (s, 3H), 1,31-1,37 (m, 2H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,75-1,98 (m, 3H), 2,00 (br s, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,09 und 3,17 (m, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 4,08 (br d, J=8,5Hz, 1H), 5,36-5,47 (m, 1H), 5,51- 5,58 (m, 1H), 6,50 und 6,51 (dd, J=16,2, 1,4Hz, 1H), 7,07- 7,18 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 3H), 7,55- 7,83 (m, 4H), 7,94 (m, 1H), 8,04 (m, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 683 (M&spplus;, 12), 642 (0,3), 420 (41), 386 (13), 288 (78), 275 (34), 263 (100), 207 (74), 170 (93) REFERENZBEISPIEL 14
- Eine 1 M wässrige Natronlauge (0,5 ml) wurde zu einer methanolischen Lösung (5,0 ml) des in Beispiel 21 erhaltenen Dihydroxyesters (90 mg, 0,13 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Dann wurde die resultierende Mischung in Natriumacetat- Essigsäure-Puffer (15 ml, pH 4 bis 5) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatografie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 1:1), um das gewünschte Produkt von (4S)-4,7,7- Trimethyl-3-exo-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-exo-ol (33 mg, 90 %) abzutrennen. Das gewünschte Produkt wurde dann in Toluol (25 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluss 12 Stunden lang erhitzt. Nach Entfernung des Toluols im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatografie (Hexan:Ethylacetat = 1:2) gereinigt, was (3R,5S,6E)-7-{2-Cyclopropyl-4-(4- fluorphenyl)chinolin-3-yl}-3,5-dihydroxy-6-hepten-1,5-olid (26 mg, 48 % Ausbeute) als farblosen Schaum ergab. HPLC- Analyse (CHIRALPACK AS, Hexan:Isopropylalkohol = 9:1) des Produkts zeigte ein cis:trans-Verhältnis von 64:36 und eine optische Reinheit von 37 % ee.
- Rf = 0,19 (Hexan:AcOEt = 2:1)
- [α]D = -20,90º (20ºC, c = 0,56, CHCl&sub3;)
- IR (CHCl&sub3;): 3440, 3005, 1730, 1600, 1560, 1510, 1490, 1410, 1230, 1155, 1060, 970, 830, 730 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,03-1,08 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (ddd, J=7,4, 4,0, 1,5Hz, 1H), 2,70 (dd, J=13,0, 4,8Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,18 und 4,66 (M, 1H, Verhältnis 64:36), 5,62 (dd, J=16,1, 6,2Hz, 1H), 6,72 (dd, J=16,1, 1,4Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,61 (dd, J=6,1, 2,1Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,3Hz, 1H)
- MS: m/z (relative Intensität) 403 (M&spplus;, 9), 316 (11), 288 (100), 274 (12)
Claims (10)
1. Optisch aktiver Ester der Formel (I)
worin
R eine substituierte oder unsubstituierte aromatische
Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte
heteroaromatische Gruppe oder eine substituierte
Vinylgruppe ist;
Ar eine kondensierte aromatische Gruppe ist;
X¹ und Y¹ nicht gleich sind und jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe sind, oder
zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, das zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das X¹ und Y¹ gebunden
sind, eine Carbonylgruppe bildet; und
X² und Y² nicht gleich sind und jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe sind, oder
zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, das zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das X² und Y² gebunden
sind, eine Carbonylgruppe bildet;
oder ein Enantiomer davon.
2. Ester gemäss Anspruch 1, worin R eine Phenylgruppe,
eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte
Indolylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe, eine
substituierte Pyrimidylgruppe, eine substituierte
Chinolylgruppe, eine substituierte Pyrazolylgruppe,
eine substituierte Pyridazylgruppe, eine
substituierte Imidazolylgruppe, eine substituierte
Pyrrolylgruppe, eine substituierte Imidazolin-2-onyl-
Gruppe oder eine substituierte Vinylgruppe darstellt.
3. Ester gemäss Anspruch 2, worin R eine 4-Tolyl-,
4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,5-Dichlor-6-(4-
fluorphenyl)phenyl-, 2,4-Dimethyl-6-(4-fluor-3-
methylphenyl)phenyl-, 3-(4-Fluorphenyl)-1-
isopropylindol-2-yl-, 4-Phenyl-2-methylpyridin-3-yl-,
2-Isopropyl-6-phenyl-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl-,
2,5-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl-, 2,6-
Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-
benzyloxymethylpyridin-3-yl-, 6-Cyclopropyl-4-(4-
fluorphenyl)-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-
yl-, 4-(4-Fluorphenyl)-1,3-dimethyl-6-(1-
methylethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, 1-t-Butyl-
6-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-
methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, 1-t-Butyl-6-
cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-
phenylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, 6-Cyclopropyl-4-
(4-fluorphenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-yl-,
6-Cyclopropyl-3-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-
methylthieno[2,3-b]pyridin-5-yl-, 6-Isopropyl-2-
phenyl-4-(4-fluorphenyl)pyrimidin-5-yl-, 6-Methyl-2-
phenyl-4-(4-fluorphenyl)pyrimidin-5-yl-,
2,4-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)pyrimidin-5-yl-,
3-Isopropyl-1-(4-fluorphenyl)-4-oxochinolin-2-yl-,
2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl-, 4-(4-
Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)chinolin-3-yl-, 6-
Chlor-2-(1-methylethyl)-4-phenylchinolin-3-yl-, 4-(4-
Fluorphenyl)-6-methyl-2-(1-methylethyl)chinolin-3-
yl-, 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-8-
methylchinolin-3-yl-, 5-(4-Fluorphenyl)-3-isopropyl-
1-phenylpyrazol-4-yl-, 3,4-Bis(4-fluorphenyl)-6-
isopropylpyridazin-5-yl-, 4-Isopropyl-2-phenyl-1-(4-
fluorphenyl)-1H-imidazol-5-yl-, 2-Isopropyl-1-phenyl-
4-(4-fluorphenyl)pyrrol-3-yl-, 1-Isopropyl-3,4-bis(4-
fluorphenyl)pyrrol-2,5-diyl-, 4-(4-Fluorphenyl)-1-
methyl-3-phenylimidazolin-2-on-5-yl-,
2,2-Diphenylethenyl-, 1-Isopropyl-2,2-bis(4-
fluorphenyl)ethenyl- oder 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-
yl)-2,2-(4-fluorphenyl)ethenyl-Gruppe darstellt.
4. Ester gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Ar eine Naphthylgruppe, Anthrylgruppe oder
Phenanthrylgruppe darstellt.
5. Ester gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche,
welcher darstellt:
einen β,δ-Diketocarbonsäureester der Formel (II):
worin R und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
ein Enantiomer davon;
einen β-Hydroxy-δ-ketocarbonsäureester der Formel
(III):
worin R und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
ein Enantiomer davon;
einen β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäureester der Formel
(IV):
worin R und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
ein Enantiomer davon; oder
einen Enantioester einer β,δ-Syn-dihydroxycarbonsäure
der Formel (V):
worin R und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
ein Enantiomer davon.
6. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel
(II) gemäss Anspruch 5 oder eines Enantiomeren davon,
umfassend die Behandlung eines optisch aktiven
Acetoessigsäureesters oder dessen Enantiomer mit der
Formel (VI):
worin Ar wie in Anspruch 5 definiert ist, mit einer
oder mehreren Basen, gefolgt von Kondensierung des
resultierenden Dianions mit einem N-Methoxyamid der
Formel (VII):
worin R wie in Anspruch 5 definiert ist und R¹ und
R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils
eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen sind.
7. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel
(III) gemäss Anspruch 5 oder eines Enantiomeren
davon, umfassend die stereoselektive Reduktion eines
Esters der Formel (II) oder eines Enantiomeren davon
gemäss Anspruch 5, mit einem Aluminiumhydrid der
Formel HAlR³&sub2;, worin jedes R³, die gleich oder
verschieden sein können, eine lineare oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel
(IV) gemäss Anspruch 5 oder eines Enantiomeren davon,
welches umfasst:
(i) stereoselektive Reduktion eines Esters der
Formel (III) oder eines Enantiomeren davon gemäss
Anspruch 5 mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer
bororganischen Verbindung der Formel R&sup4;&sub2;BZ¹, worin
jedes R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können,
eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen ist und Z¹ ein Halogenatom oder
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
oder
(ii) stereoselektive Reduktion eines Esters der
Formel (II) oder eines Enantiomeren davon gemäss
Anspruch 5 mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer
bororganischen Verbindung der Formel R&sup5;&sub2;BZ², worin
jedes R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können,
eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen ist, und Z² ein Halogenatom oder
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel (V)
gemäss Anspruch 5 oder eines Enantiomeren davon,
umfassend die stereoselektive Reduktion eines Esters
der Formel (II) oder eines Enantiomeren davon gemäss
Anspruch 5 mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer
bororganischen Verbindung der Formel Me&sub2;BZ³, worin Z³
ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines 7-substituierten
(3R,5S,6E)-3,5-Dihydroxy-6-hepten-5-olids oder 7-
substituierten (3S,5R,6E)-3,5-Dihydroxy-6-hepten-5-
olids oder eines Enantiomeren davon, umfassend die
Hydrolyse eines Esters der Formel (IV) oder (V)
gemäss Anspruch 5 oder eines Enantiomeren davon, und
Umwandlung der resultierenden Säure in ihr Lacton.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22674190 | 1990-08-30 | ||
| JP3214148A JPH054943A (ja) | 1990-08-30 | 1991-08-01 | 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69104681D1 DE69104681D1 (de) | 1994-11-24 |
| DE69104681T2 true DE69104681T2 (de) | 1995-03-16 |
Family
ID=26520166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69104681T Expired - Fee Related DE69104681T2 (de) | 1990-08-30 | 1991-08-28 | Optisch aktive 7-substituierte-3,5-difunktionalisierte 6-Heptensäureester. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5276154A (de) |
| EP (1) | EP0475627B1 (de) |
| JP (1) | JPH054943A (de) |
| AT (1) | ATE113027T1 (de) |
| DE (1) | DE69104681T2 (de) |
| HU (1) | HU209583B (de) |
| TW (1) | TW223057B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| EP1819681B1 (de) | 2004-11-23 | 2009-08-12 | Warner-Lambert Company LLC | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure-derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia |
| ES2541590T3 (es) * | 2009-06-22 | 2015-07-22 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Método para la preparación de éster (R)-1-aril-2-tetrazolil-etílico de ácido carbámico |
| US8404461B2 (en) | 2009-10-15 | 2013-03-26 | SK Biopharmaceutical Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855481A (en) * | 1984-11-19 | 1989-08-08 | Merck Frosst Canada, Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein |
| DE3850941T2 (de) * | 1987-12-04 | 1994-12-01 | Hattori Shintarou | Vakuumbeschichtungsanlage. |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| DE3800785A1 (de) * | 1988-01-09 | 1989-07-20 | Hoechst Ag | Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
-
1991
- 1991-08-01 JP JP3214148A patent/JPH054943A/ja active Pending
- 1991-08-21 US US07/748,076 patent/US5276154A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-28 EP EP91307837A patent/EP0475627B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-28 AT AT91307837T patent/ATE113027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-28 DE DE69104681T patent/DE69104681T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-29 HU HU912818A patent/HU209583B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-04 TW TW080107025A patent/TW223057B/zh active
-
1993
- 1993-06-17 US US08/077,454 patent/US5369109A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU209583B (en) | 1994-08-29 |
| EP0475627B1 (de) | 1994-10-19 |
| TW223057B (de) | 1994-05-01 |
| EP0475627A1 (de) | 1992-03-18 |
| JPH054943A (ja) | 1993-01-14 |
| DE69104681D1 (de) | 1994-11-24 |
| ATE113027T1 (de) | 1994-11-15 |
| US5276154A (en) | 1994-01-04 |
| HUT58267A (en) | 1992-02-28 |
| US5369109A (en) | 1994-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0443449B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Oxetanonen | |
| SU1128829A3 (ru) | Способ получени оптически активных норпиненовых соединений | |
| DE3741509A1 (de) | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte | |
| DE69612086T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (+)compactin und (+)mevinolin derivaten mit beta-hydroxy-delta-lactonresten | |
| WO2001009079A1 (de) | 2-alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren herstellung | |
| EP0465970A1 (de) | Substituierte Pyrrolopyridine | |
| DE69009237T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Estern der 6-t-Butoxy-3,5-dihydroxyhexansäure. | |
| DE60100238T2 (de) | Synthese von 3,6-Dialkyl-5,6-Dihydro-4-Hydroxy-2H-Pyran-2-one | |
| DE3800785A1 (de) | Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte | |
| DE69104681T2 (de) | Optisch aktive 7-substituierte-3,5-difunktionalisierte 6-Heptensäureester. | |
| DE19601938A1 (de) | Neue Phosphodiesteraseinhibitoren | |
| DE60213874T2 (de) | Verfahren zur herstellung von protease hemmenden zwischenprodukten | |
| DE3826814A1 (de) | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte | |
| DE10216967A1 (de) | Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde | |
| CH648282A5 (de) | Verfahren zur herstellung von oxocyclopentenen. | |
| EP0300249B1 (de) | 7-[1H-Pyrrol-3-yl]-substituierte 3,5-Dihydroxy-heptansäuren, ihre entsprechenden delta-Lactone und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte | |
| DE60006024T2 (de) | Verfahren zum Herstellen von chiralen Epoxyden | |
| DE69718282T2 (de) | Neue Epoxiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von Riechstoff-Bestandteilen | |
| DE69403412T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Derivates eines 5-Hydroxy-3-Oxoesters und eine optisch aktive Verbindung davon | |
| DE60315391T2 (de) | Optisch aktive Epoxyverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE60222574T2 (de) | Verfahren zur herstellung einer beta-ketoesterverbindung | |
| DE3918364A1 (de) | 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte | |
| EP0206294B1 (de) | 3-Hydroxy-3-(2-Methyl-5-pyridyl)-propionsäurealkylester | |
| EP0486806B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischen Pilosinin-Derivaten | |
| KR100365526B1 (ko) | 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |