KR100527231B1

KR100527231B1 - 무수숙신산에 의한 광학활성 1,2-디올 유도체와 이의 에스테르 제조방법

Info

Publication number: KR100527231B1
Application number: KR10-2003-0035470A
Authority: KR
Inventors: 황순욱; 김도훈; 유혜연; 이태임; 정선호
Original assignee: 엔자이텍 주식회사
Priority date: 2003-06-03
Filing date: 2003-06-03
Publication date: 2005-11-08
Anticipated expiration: 2023-06-03
Also published as: WO2004106534A1; KR20040104066A; US20060234362A1; WO2004106534B1

Abstract

본 발명은 하기 [반응식 1]에서 일반식 2와 3으로 각각 표시되는 광학활성 알코올(alcohol) 및 에스테르(ester)를 효소적 방법에 의해 제조하는 것에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 일반식 1로 표시되는 라세믹 알코올 화합물과 아실공여체(acyl donor)인 무수숙신산(succinic anhydride)을 유기용매에 첨가시킨 후, 리파제를 생촉매로 사용하여 하나의 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응시켜 의약중간체로 광범위하게 사용되는 광학활성 알코올과 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 1,2-디올(1,2-diol) 화합물의 첫번째(primary) 알코올기를 변환시킨 뒤, 리파제를 사용하여 두번째(secondary) 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응을 하는데 있어서 기존공정과는 달리 아실공여체로 무수숙신산을 사용함으로써, 반응후 광학활성의 알코올과 에스테르를 쉽게 분리 할 수 있으며, 광학순도 또한 높게 얻을 수 있는 장점이 있다.

(R = CH₃, N₃CH₂, CH₂CH₃, X = Tosyl, Nosyl, t-Butyl, Trityl)

Description

무수숙신산에 의한 광학활성 1,2-디올 유도체와 이의 에스테르 제조방법{The method of preparing optically active 1,2-diol derivatives and their esters with succinic anhydride}

본 발명은 유기용매에 일반식 1로 표시되는 화합물 1,2-디올 유도체(derivatives)와 아실공여체인 무수숙신산을 첨가하고, 리파제를 생촉매로 사용하여 하나의 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응시켜 반응이 끝난 뒤 생성물의 회수를 용이하게 함으로써 경제성이 있는 광학활성 알코올 및 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.[반응식 1] (R = CH₃, N₃CH₂, CH₂CH₃, X = Tosyl, Nosyl, t-Butyl, Trityl) 본 발명은 라세믹 알코올 화합물을 선택 반응시킴에 있어서 아실공여체로 무수숙신산을 이용해, 반응후 생성물인 광학활성 알코올은 유기용매상에서 광학활성 에스테르는 수용액상에서 각각 회수하여 높은 수율과 광학순도를 얻을 수 있도록 한 것이다. 또한 수용액상의 광학활성 에스테르는 가수분해 반응에 의해 쉽게 알코올로 전환이 가능하다. 일반식 1로 표시되는 라세믹 화합물은 각각 (S)형태의 알코올과 (R)형태의 알코올로 반반씩 존재하고 있으며, 이들은 중요한 의약중간체 원료로 사용된다. 광학활성 1,2-디올을 합성하기 위한 효소적 방법은 여러가지가 있으나, 주로 첫번째 알코올기를 변환시키고 두번째 알코올기를 입체선택적으로 가수분해반응(hydrolysis)을 하거나 에스테르반응을 시키는 것이다. Hamaguchi 등은 아마노(Amano)사의 LPL을 생촉매로, 2-아세톡시-3-클로르프로필 p-톨루엔설포네이트(2-acetoxy-3-chloropropyl p-toluenesulfonate)를 가수분해반응을 통하여 (S)-2-히드록시-3-클로르프로필 p-톨루엔설포네이트((S)-2-hydroxy-3-chloropropyl p-toluenesulfonate)(99 % ee 이상)와 (R)-2-아세톡시-3-클로르프로필 p-톨루엔설포네이트(99 % ee 이상)를 얻었다(Agric. Biol. Chem., 50(2): 375-380, 1986). 한편 Kim과 Choi는 2-히드록시-3-클로르프로필 트리틸레이트(2-hydroxy-3-chloropropyl tritylate)를 리파제 PS로, 초산비닐(vinyl acetate)을 아실공여체로 유기용매로는 톨루엔(toluene)을 사용하여 (R)-2-히드록시-3-클로르프로필 트리틸레이트(수율 54 %, 72 % ee)와 (S)-2-아세톡시-3-클로르프로필 트리틸레이트((S)-2-acetoxy-3-chloropropyl tritylate)(수율 43 %, 98 % ee)를 얻었다(J. Org. Chem., 57: 1605-1607, 1992). 한편, 본 발명자들은 최근 1,2-디올의 첫번째 알코올기를 토실기(tosyl group) 또는 노실기(nosyl group)로 변환시키고 이들을 생촉매에 의한 에스테르반응을 하여 특허를 출원하였다(출원번호 10-2003-0028245). 그러나 상기의 공정들은 반응후 알코올과 에스테르를 분리정제시 컬럼크로마토그래피 등을 사용해야 하므로 대량생산에 적용하기는 어렵다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 Fiaud 등(Tetrahedron Letter, vol. 33: 6967-6970, 1992)이나 Gutman 등(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 4: 839-844, 1993)은 아실공여체로 무수숙신산을 사용하여 각각의 생성물인 (-)-tert-부틸 시클로부틸리덴에타놀((-)-tert-butyl cyclobutylidenethanol)(89 % ee) 이나 (S)-페닐 에타놀((S)-phenyl ethanol)(100 % ee)을 합성하였고, 간단한 용매추출법으로 목적화합물을 대량으로 제조하였다. 이처럼 아실공여체로 초산비닐 등을 첨가하여 반응을 시키는 것 보다 무수숙신산을 사용하였을때, 반응후 알코올과 에스테르의 분리가 용이하여 높은 광학순도의 알코올과 에스테르를 얻을 수 있다.본 발명은 유기용매에 일반식 1로 표시되는 반응물 1,2-디올 유도체(derivatives)와 아실공여체인 무수숙신산을 첨가하고, 리파제를 생촉매로 사용하여 하나의 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응시켜 반응이 끝난 뒤 생성물의 회수를 용이하게 함으로써 경제성이 있는 광학활성 알코올 및 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

삭제

이에, 본 발명자들은 아실공여체로 초산비닐을 사용하는 Kim과 Choi의 방법과는 달리, 아실공여체로 무수숙신산을 사용하여 반응이 끝난 뒤 생성물의 회수를 용이하게 함으로써 경제성이 있고, 높은 수율과 높은 광학순도를 얻을 수 있는 광학활성 알코올 및 에스테르의 제조방법을 개발하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 일반식 1로 표시되는 라세믹 형태의 알코올 화합물에 아실공여체인 무수숙신산을 사용하여 에스테르반응후, 생성물을 용이하게 회수하여 경제적이며, 높은 수율과 높은 광학순도를 얻을 수 있는 광학활성 알코올 및 에스테르의 제조방법을 제공하는데 있다. 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 유기용매상에서 아실공여체로서 무수숙신산을 사용하고, 리파제를 생촉매로 하여 입체선택적으로 에스테르반응시키는 것으로 이루어진다.

삭제

이하, 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다. 전술한 바와 같이, 본 발명에서는 반응물인 일반식 1로 표시되는 라세믹 형태의 알코올 화합물과 무수숙신산을 유기용매에 첨가시킨 후, 리파제를 첨가한 다음, 일정온도에서 반응시켜 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응하여 광학활성 알코올과 에스테르를 제조한다. 본 발명의 반응 공정은 [반응식 1]과 같다. 본 발명에서 사용되는 리파제는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다. 상업적으로 판매되는 리파제로는, 예를 들어, 아마노 사의 PS, PS-D, PS-C 그리고 AK와, 노보(Novo)사의 CAL 등의 리파제 효소를 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.상기 에스테르반응 후, 용매 추출법 또는 결정공정(crystallization) 등의 일반적인 방법에 의해 유기용매상에서 광학활성 알코올을 회수하고, 수용액상에서 광학활성 에스테르를 각각 회수한다. 광학활성 2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트(2-hydroxy-3-azidopropyl t-butylate)는 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS 6200)를 이용하여 분석하였으며, 분석조건으로는 SGE사의 모세관 칼럼(내경0.53 mm, 길이 30 m)을 사용하여 100 ℃에서 10분간 가열하고, 160 ℃까지 분당 5 ℃씩 증가시킨 뒤 3분간 유지하였다. 담체로는 헬륨 기체를 분당 0.9 ml의 속도로 흘리고, 검출기 온도는 230 ℃에서 FID(Flame Ionization Detector)로 검출하였다. (S)-2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트는 머무름시간(retention time)이 13.1분, (R)-2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트는 14.1분에서 확인되었다. 광학활성 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(2-hydroxy propyl p-toluenesulfonate)는 키랄 컬럼(Daicel사, Chiralcel OB-H)를 장착한 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)를 이용하여, 헥산(hexane)과 이소프로파놀(isopropanol)의 혼합물(80:20)을 0.65 ml/min으로 흘려주었고, HPLC의 흡광도는 220 nm로 하여 분석하였다. (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트는 머무름시간이 20분, (R)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트는 26분에서 확인되었다. 광학활성 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트(2-hydroxy butyl p-toluenesulfonate)는 헥산과 이소프로파놀의 혼합물(80:20)을 0.45 ml/min으로 흘려 분석하였다. (S)-2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트는 머무름시간이 24.9분, (R)-2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트는 27.9분에서 확인되었다. 광학활성 2-히드록시 프로필 트리틸레이트(2-hydroxy propyl tritylate)는 키랄 컬럼(Daicel사, Chiralcel OJ-H)을 사용하여, 헥산과 이소프로파놀의 혼합물(95:5)을 0.7 ml/min으로 흘려 분석하였다. (S)-2-히드록시 프로필 트리틸레이트는 머무름시간이 17분, (R)-2-히드록시 프로필 트리틸레이트는 24분에서 확인되었다.또한 2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트, 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트, 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트 그리고 2-히드록시 프로필 트리틸레이트의 물질확인은 FT-NMR(Burker사, 모델 DPX300)로 하였으며, 각각의 분석결과는 다음과 같다.2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트 :1H-NMR δ= 3.75(m, 1H), 3.23-3.29(m, 4H), 1.09(s, 9H)2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 :1H-NMR δ= 7.72(d, 2H), 7.28(d, 2H), 3.78-3.97(m, 3H), 3.06(bs, 1H), 2.38(s, 3H), 1.09(d, 3H)2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트 :1H-NMR δ= 7.8(d, 2H), 7.39(d, 2H), 3.78-4.08(m, 3H), 2.47(s, 3H), 1.46-1.51(m, 2H), 0.92-0.97(t, 3H)2-히드록시 프로필 트리틸레이트 :1H-NMR δ= 4.02(m, 1H), 3.02-3.2(dq, 2H), 2.47(bs, 1H), 1.16(d, 3H)이하, 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.실시예 1 t-부틸 글리시딜 에테르(t-butyl glycidyl ether) 0.5 g을 에타놀과 증류수의 혼합물에 용해시킨 후 염화암모늄(NH₄Cl) 0.41 g과 수산화나트륨(NaOH) 0.153 g 그리고 NaN₃ 0.5 g을 차례로 넣은 후 온도를 80 ℃로 유지시키고 2시간 동안 환류(reflux) 시킨다. 반응이 끝난 후 물과 디클로로메탄(dichloromethane)을 이용하여 3회에 거쳐 미반응물을 제거한 후 디클로르메탄을 휘발시켜, 2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트를 얻었다. 그리고 FT-NMR로 물질을 확인하였다. 무수숙신산 0.5 g을 t-부틸메틸에테르(tert-butyl metyl ether) 5 ml에 첨가하고 상기의 라세믹 2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트 0.05 g과 PS 리파제 효소 0.2 g을 첨가한 후 반응을 진행하였다. 111시간 반응 후 (S)-2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트(전환율 52.1 %, 98.3 % ee)를 얻었으며, (R)-3-아지도-(2-O-석시닐)-2-프로필 t-부틸레이트가 포함된 에스테르를 일정량의 Na₂CO₃가 포함된 수용액을 가하여 추출한 뒤 NaOH에 의해 가수분해하여 (R)-2-히드록시-3-아지도프로필 t-부틸레이트(89.6 % ee)를 얻었다.실시예 2 상온에서 1,2-프로판디올 7.6 ml를 디클로르메탄(dichloromethane) 50 ml에 용해시킨 후 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine) 0.49 g과 p-톨루엔설포닐클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride) 24.7 g을 넣은 후 온도를 0 ~ 5 ℃로 유지시키고, 질소가스 존재 하에 트리에틸아민(triethylamine) 13.16 ml를 30분에서 1시간에 거쳐 천천히 적가 시켰다. 적가가 끝난 후 반응기의 온도를 상온으로 유지하여 24시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 끝난 후 얼음물을 이용하여 3회에 거쳐 미반응물을 제거한 후 용매인 디클로르메탄을 휘발시켜, 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 17.3 g을 얻었다. 이때 수율은 75 %였으며, FT-NMR로 물질을 확인할 수 있었다. 무수숙신산 0.1 g을 t-부틸메틸에테르(tert-butylmetylether) 5 ml에 첨가하고 상기의 라세믹 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 0.05 g과 PS 리파제 효소 0.2 g을 첨가한 후 45 ℃에서 반응을 진행하였다. 22시간 반응 후 (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(전환율 54.4 %, 99.0 % ee)를 얻었다.실시예 3 1,2-프로판디올 대신에 1,2-부탄디올 2.25 ml와 4-디메틸아미노피리딘 0.12 g, p-톨루엔설포닐클로라이드 6.19 g, 트리에틸아민 3.28 ml를 첨가한 것을 제외하곤 실시예 2와 같이 합성을 진행하였으며, 이때 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트 4.95 g을 얻었다. 이때 수율은 81 %였으며, FT-NMR로 물질을 확인할 수 있었다. 반응물로 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 대신에 상기의 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트를 사용하여 실시예 2와 같이 동일하게 반응을 실시하였으며, 67시간 반응후 (S)-2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트(전환율 50.3 %, 99.0 % ee)를 얻었다.실시예 4 1,2-프로판디올 1 g을 디클로르메탄 10 ml에 용해시킨 후 4-디메틸아미노피리딘 0.044 g, 트리페닐메틸클로라이드(triphenylmethyl chloride) 2.78 g, 트리에틸아민 1.89 ml를 첨가한 것을 제외하곤 실시예 2와 같이 합성을 진행하여, 2-히드록시 프로필 트리틸레이트를 얻었으며, FT-NMR로 물질을 확인할 수 있었다. 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 대신에 상기의 2-히드록시 프로필 트리틸레이트를 사용하였으며, 리파제 PS 대신에 리파제 CAL을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 실시하였으며, 33시간 반응후 (S)-2-히드록시 프로필 트리틸레이트(전환율 44.8 %, 99.0 % ee)를 얻었으며, 효소를 제거한 뒤 (R)-2-0-석시닐프로필 트리틸레이트가 포함된 에스테르를 일정량의 Na₂CO₃가 포함된 수용액을 가하여 추출한 뒤 NaOH에 의해 가수분해하여 (R)-3-히드록시 프로필 트리틸레이트(95.7 % ee)를 얻었다.

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실시예 5 - 7

PS 리파제 효소 대신에 PS-D, PS-C, CAL을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.

실시예	리파제 효소	반응시간(hr)	전환율(%)	(S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee)
5	PS-D	23	60.4	96.1
6	CAL	22	49.6	90.7
7	PS-C	29	56.5	91.0

실시예 8 - 9

유기용매 t-부틸메틸에테르 대신 이소프로필에테르(isopropyl ether)와 톨루엔을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 2에 나타내었다.

실시예	유기용매	반응시간(hr)	전환율(%)	(S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee)
8	이소프로필에테르	22	49.4	99.0
9	톨루엔	27	50.8	99.0

상기 실시예를 통해 알 수 있는 것과 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 출발물질은 간단하고 저렴한 방법으로 합성이 가능하며, 효소적 방법에 의해 실시하는 반응이 용이하고, 반응이 끝난 뒤 혼합되어 있는 광학활성의 알코올 및 에스테르의 회수가 용이할 뿐만 아니라 높은 수율과 높은 광학순도의 알코올과 에스테르를 얻을 수 있어 공업적 제조방법으로 매우 유용하다.

Claims

일반식 1로 표시되는 라세믹 형태의 알코올 화합물 및 무수숙신산을 유기용매에 첨가한 후, 리파제 효소를 촉매로 사용하여 에스테르반응시키는 것을 특징으로 하는 광학활성 알코올 및 이의 에스테르 제조방법.

[반응식1]

상기식에서 R은 CH₃, N₃CH₂, CH₂CH₃이고, X는 Tosyl, Nosyl, t-Butyl, Trityl 이다.
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