DE60310526T2

DE60310526T2 - Ivabradin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung mit oraler dispersion

Info

Publication number: DE60310526T2
Application number: DE60310526T
Authority: DE
Inventors: Patrick Wuthrich; Herve Rolland; Marc Julien
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-01-23
Filing date: 2003-01-22
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2023-01-23
Also published as: KR100613550B1; WO2003061662A1; CN1622809A; GEP20063820B; AU2003215706B8; BRPI0307056B1; PL204938B1; PT1474152E; UA78278C2; CY1108854T1; NO20043440L; KR20040075366A; ATE348619T1; MA27102A1; PL370161A1; NO333698B1; HK1076741A1; SI1474152T1; CN1278688C; CA2473203C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste, oral dispergierbare pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung von Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze auf oralem Wege ohne die gleichzeitige Einnahme eines Glases Wasser und ohne Schluckprobleme.
Ivabradin oder 3-(3-{(((7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-methyl]-methylamino}-propyl)-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, ist ein ausschließlich bradykardisierender sino-atrialer Regulator, der für die Behandlung von stabilem Angor, Herzinsuffizienz und akuter Ischämie nützlich ist.
Die Dosierungen von Ivabradin, mit denen der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird, liegen im allgemeinen im Bereich von 1 mg bis 20 mg pro Verabreichung in Form einer Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.
Eine Vielzahl von Personen hat Schwierigkeiten, herkömmliche Tabletten, die häufig eine nicht zu vernachlässigende Größe aufweisen, zu schlucken. Die mit der Einnahme von Arzneimitteln verbundenen Probleme (Verstopfen oder Ersticken durch Verschluss der Speiseröhre sind häufig die Ursache einer schlechten Einnahme der verschriebenen Dosierungen und können zu einem Abbruch der Behandlung führen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen nicht nur die Überwindung der bekannten Nachteile von zu schluckenden Tabletten, sondern ermöglich auch eine bessere medizinische Versorgung, die insbesondere eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten zur Folge hat.
Die oral dispergierbare pharmazeutische Zubereitung von Ivabradin besitzt den Vorteil des Erreichens erhöhter Plasmaspiegel des Wirkstoffs.
Die erfindungsgemäße oral dispergierbare pharmazeutische Zubereitung besitzt die Eigenheit, dass sie bei der Einnahme weder Wasser noch ein Kauen erfordert. Sie zerlegt sich sehr schnell im Mund, vorzugsweise in weniger als drei Minuten und noch bevorzugter in weniger als einer Minute.
Im Stand der Technik wird eine Vielzahl von Zubereitungsformen mit schneller Auflösung beschrieben. Ganz allgemein ist den zuvor beschriebenen Technologien die Verwendung eines Sprengmittels, wie Kollidon^® CL (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), EXPLOTAB^® (carboxymethyliertes Mehl), AC DISOL^® (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) gemein.
Dieses Sprengmittel ist bei der Formulierung von oral dispergierbaren Tabletten unerlässlich und muss zusammen mit einem Hilfsstoff für das direkte Verpressen verwendet werden. Die bei die Herstellung solcher Tabletten auftretenden Schwierigkeiten beruhen auf der Tatsache, dass es sehr schwierig ist, Tabletten zu erhalten, welche konstante und reproduzierbare Eigenschaften aufweisen und die mit den Einschränkungen der klassischen Manipulation von Tabletten verträglich sind.
In der Tat führen die üblicherweise verwendeten Mischungen zu Tabletten mit einer sehr hohen Härte, die für eine schnelle Zersetzung im Mundraum völlig ungeeignet ist.
Andere oral dispergierbare Formen können durch die Anwendung von Gefriertrocknungsmaßnahmen erhalten werden, die zur Bildung von festen stark porösen Formulierungen führen, die auch als "orales Lyophilisat" bezeichnet werden. Diese Formen benötigen die Anwendung eines sehr spezifischen, komplizierten und langwierig durchzuführenden Verfahrens, das zu einer Arzneimittelformulierung mit sehr hohem Herstellungspreis führt.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Überwindung dieser Nachteile. Sie betrifft eine feste, oral dispergierbare pharmazeutische Zubereitung von Ivabradin, die einen einfachen Hilfsstoff natürlichen Ursprungs enthält, der eine schnelle Zersetzung ermöglicht, geschmacklich neutral ist und eine angenehme Textur aufweist. Dieser Hilfsstoff spielt gleichzeitig die Rolle des Bindemittels und des Sprengmittels. Er ermöglicht die Herstellung einer einfachen Formulierung von Ivabradin, die ausgezeichnet für das direkte Verpressen geeignet ist und zu Tabletten mit geringer Brüchigkeit und einer Härte führt, die mit den klassischen Manipulierungstechniken verträglich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine feste oral dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung von Ivabradin oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie:

– Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und
– aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehenden Körnchen

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann aus Gründen der Herstellung ein oder mehrere Gleitmittel und ein Fließmittel sowie die üblicherweise verwendeten Aromastoffe, Farbstoffe und Süßungsmittel enthalten.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegt Ivabradin vorzugsweise in Form des Hydrochlorids vor.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Körnchen, die aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehen, für die Herstellung von festen oral dispergierbaren pharmazeutischen Zubereitungen von Ivabradin.
Man versteht unter dem Begriff "oral dispergierbar" feste pharmazeutische Zubereitungen, die sich in weniger als 3 Minuten und vorzugsweise in weniger als einer Minute in dem Mundraum zerlegen oder zersetzen.
Die in den erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenen Körnchen entsprechen den Zubereitungen, die in der Patentanmeldung EP 00/402159.8 beschrieben sind. Diese Körnchen sind gekennzeichnet durch eine sphärische Struktur und eine vorteilhafte Verpressbarkeit und sind im Handel unter der Bezeichnung STARLAC^® erhältlich.
Die Zersetzungseigenschaften der genannten Körnchen sind für Tabletten bekannt, die unter Rühren in beträchtliche Flüssigkeitsmengen eingebracht werden. Es ist besonders überraschend, dass solche Körnchen, wenn sie für die Herstellung von oral dispergierbaren Formulierungen eingesetzt werden, besonders zufriedenstellende Ergebnisse liefern im Hinblick auf die Zersetzung im Mundraum, und dies aus zweierlei Gründen.
Der erste beruht auf der Feststellung, dass weniger wasserlösliche Hilfsstoffe am besten geeignet sind für die Formulierung von oral dispergierbaren Tabletten (die Auflösung, die zu einer Erhöhung der Viskosität des Wassers führt, ist ein Hindernis für sein Eindringen in die Tabletten). Die Körnchen enthalten einen erheblichen Anteil von sehr gut wasserlöslicher Lactose. Weiterhin handelt es sich bei der in den Körnchen enthaltenen Stärke nicht um ein "Super-Sprengmittel", wie es in den oral dispergierbaren Formulierungen des Standes der Technik verwendet und beschrieben wird.
Der zweite Grund beruht auf der Feststellung, dass die Sprengeigenschaften eines Hilfsstoffs (der in einer Tablette verwendet wird), die in Wasser mit herkömmlichen Methoden bewertet werden, nicht auf das Verhalten der gleichen Tablette in vivo im Speichel extrapoliert werden können. In der Tat werden die Zersetzungsgeschwindigkeiten in Wasser (nach der Europäischen Pharmacopoe) in einer Wassermenge gemessen, die ausreichend groß ist, um die Sättigungslöslichkeit nicht zu erreichen, während in vivo aufgrund des geringen Speichelvolumens die Hilfsstoffe in gesättigter Form vorliegen. Weiterhin spiegelt das Rühren, dem die Tabletten bei dem Test unterworfen werden, nicht die Zersetzung in dem Mund wider. Die Anmelderin hat jedoch bei Vergleichsuntersuchungen festgestellt, dass bestimmte Hilfsstoffe, die als gute Sprengmittel bekannt sind, nicht für die Herstellung von oral dispergierbaren Formulierungen geeignet sind. Umgekehrt können bestimmte Hilfsstoffe, die sich in Wasser nur schlecht zerlegen, in vivo vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, dass die genannten Körnchen den Tabletten überraschenderweise die sehr gute Fähigkeit verleihen, sich im Mundraum zu zerlegen, und dies innerhalb eines breiten Härtebereichs der Tablet ten und unter Beibehaltung einer geringen Brüchigkeit, was besonders bemerkenswert ist. In der Tat sind die oral dispergierbaren Formulierungen des Standes der Technik, die sich im Mundraum schnell zerlegen, sehr brüchig, was die Anwendung einer speziellen Konditionierung erforderlich macht und das Risiko des Zerbrechens der Tablette bei seiner Handhabung und seiner Entnahme aus der Verpackung mit sich bringt.
Es ist besonders bemerkenswert, dass die oben angesprochenen Kriterien der oralen Dispergierbarkeit und der geringen Brüchigkeit innerhalb eines breiten Bereichs der Härte der Tabletten erreicht wird, das heißt für Tabletten, die eine Härte zwischen 15 und 50 Newton aufweisen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette:

– 5 bis 20 Gew.-% Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, noch bevorzugter 7,5 bis 10%, und
– 75 bis 94 Gew.-% STARLAC^®

Sie enthalten gegebenenfalls 0,1 bis 3 Gew.-% Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Natriumstearylfumarat, vorzugsweise 0,5 bis 1,5%, und 0,1 bis 3 Gew.-% eines Fließverbesserungsmittels, wie kolloidales Siliciumdioxid, bevorzugter 0,5 bis 1,5% dieses Bestandteils.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Oral dispergierbare Ivabradin-Tabletten
BEISPIEL 1 Formulierung: Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg
BEISPIEL 2 Formulierung: Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg
Die Tabletten werden durch Vermischen der Bestandteile und anschließendes direktes Verpressen hergestellt. Die Härte der Tabletten der Beispiele 1 und 2 beträgt etwa 20 Newton.
Zur Bewertung der Zersetzungszeit im Mund wurden die oral dispergierbaren Ivabradin-Tabletten, wie sie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, in den Mund eingebracht. Bei diesen Tests hat sich gezeigt, dass bei jeder der untersuchten Formulierungen die Zersetzung im Mundraum innerhalb von weniger als 1 Minute erfolgt.

Claims

Feste, oral dispergierbare pharmazeutische Zubereitung von Ivabradin oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass sie: – Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und – aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehende Körnchen umfasst.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung: – 5% bis 20 Gew.-% Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und – 75% bis 94 Gew.-% aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehenden Körnchen umfasst.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 7,5% bis 10 Gew.-% Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein oder mehrere Gleitmittel und ein Fließverbesserungsmittel enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Tablette vorliegt.
Tablette nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch direktes Verpressen hergestellt worden ist.
Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Härte zwischen 15 und 50 Newton aufweist.
Tablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ihre Härte 20 Newton beträgt.
Verwendung von aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehenden Körnchen bei der Herstellung von festen, im Mundraum dispergierbaren Zubereitungen von Ivabradin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die sich im Mundraum in weniger als drei Minuten und vorzugsweise in weniger als einer Minute zersetzen.
Feste, im Mundraum dispergierbare Zubereitung von Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1, für die Behandlung von stabilem Angor, von Herzinsuffizienz und akuter Ischämie.