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DE3780222T2 - Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung. - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung.

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Publication number
DE3780222T2
DE3780222T2 DE8787304188T DE3780222T DE3780222T2 DE 3780222 T2 DE3780222 T2 DE 3780222T2 DE 8787304188 T DE8787304188 T DE 8787304188T DE 3780222 T DE3780222 T DE 3780222T DE 3780222 T2 DE3780222 T2 DE 3780222T2
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DE
Germany
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polydextrose
alcohol
granules
mixture
active ingredient
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE8787304188T
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English (en)
Other versions
DE3780222D1 (de
Inventor
Gordon Anthony Elger
Stewart Thomas Leslie
Sandra Therese Antoi Malkowska
Ronald Brown Miller
Philip John Neale
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
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Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
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Publication of DE3780222T2 publication Critical patent/DE3780222T2/de
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine feste pharmazeutische Mischung mit kontrollierter Wirkstofffreigabe.
  • Eine "pharmazeutische Mischung mit kontrollierter Wirkstofffreigabe" ist eine pharmazeutische Mischung, welche ein Medikament über einen längeren Zeitraum abgibt und die Wirkungsdauer des Medikaments über jene Wirkungsdauer hinaus erstreckt, welche bei üblicher Verabreichung erzielt wird. Vorzugsweise hält eine solche Mischung den Blutspiegel des Heilmittels oder den Spiegel des Heilmittels im Zielgewebe für 8 h oder mehr innerhalb des therapeutischen Bereiches.
  • Eine pharmazeutische Mischung mit gesteuerter (verzögerter) Wirkstofffreigabe, welche einen Wirkstoff enthält, besitzt zahlreiche Vorteile gegenüber einer den gleichen Wirkstoff enthaltenden Verabreichungsform für normale Wirkstofffreigabe. Damit ergibt sich unter anderem eine Verringerung der Häufigkeit der Verabreichung, eine Verringerung der Nebenwirkungen und die Aufrechterhaltung wirksamer Konzentrationen des Wirkstoffes im Blut.
  • Dementsprechend wurden in den letzten Jahren Verabreichungsformen für verzögerte Wirkstofffreigabe in großer Zahl hergestellt. Beispielsweise kann die Mischung eine große Menge eines Exzipiens enthalten, welches im Magen oder im Darm langsam zerfällt. Alternativ können den Wirkstoff enthaltende Granulate oder Tabletten mit einer gegenüber den Magensäften resistenten Beschichtung oder mit einer semipermeablen Membran beschichtet werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, den Wirkstoff mit einem hydrophilen Polymer zu vermischen.
  • Bei diesen Verabreichungsformen für verzögerte Wirkstofffreigabe hat sich die Verwendung von hydrophilen Polymeren (in Matrizen für den Wirkstoff) als besonders erfolgreich erwiesen. Zu den im ausgedehntesten Maße verwendeten hydrophilen Polymeren gehören Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe zu schaffen, welche ein hydrophiles Polymer enthält, das in Verabreichungsformen für verzögerte Wirkstofffreigabe eine bessere Kontrolle der Wirkstofffreigabe ergibt als eine Hydroxyalkylcellulose.
  • Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden eingehenden Beschreibung der Erfindung ersichtlich.
  • Dementsprechend wird mit der vorliegenden Erfindung eine feste pharmazeutische Mischung geschaffen, welche einen in eine Matrix für kontrollierte Wirkstofffreigabe eingebauten Wirkstoff enthält, wobei diese Matrix eine wasserlösliche Polydextrose enthält.
  • Pharmazeutische Mischungen, welche einen Wirkstoff und unter anderem eine Polydextrose enthalten, sind bekannt. In der US-Patentschrift Nr. 4,459,280 ist eine Mischung beschrieben, welche Psyllium hydrophiles Mucilloid und eine Polydextrose enthält, wobei die Polydextrose als Beschichtungsmittel vorliegt. In der EP 172984A1 ist ein Polydextrose-Jod-Komplex für die germicide Anwendung bei lokaler Verabreichung beschrieben. Keine dieser Literaturstellen bezieht sich auf die Verwendung von Polydextrose in einer Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe.
  • In der vorliegenden Beschreibung ist unter einer "wasserlöslichen Polydextrose" eine Polydextrose zu verstehen, die sich in Wasser bei 25ºC zumindest in einer Konzentration von 1 Gew.-% löst.
  • Obzwar die in der erfindungsgemäßen Mischung verwendete Polydextrose ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen etwa 360 und 10&sup6; besitzen kann, besitzt die Polydextrose doch vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 1000 und 12 000. Polydextrose ist ein Polysaccharid ohne Nährwert und wird durch Kondensationspolymerisation von Sacchariden in Anwesenheit von Polycarbonsäurekatalysatoren unter verringertem Druck hergestellt. Polydextrose ist in den US-Patentschriften Nr. 3766165 und 3876794. beschrieben und kann bei Pfizer Inc., New York, bezogen werden. Im Handel erhältliche Polydextrose ist in der Regel ein ein niedriges Molekulargewicht besitzendes, wasserlösliches Polymer der Glucose mit statistisch verteilten Bindungen, welches geringe Mengen an endständigen Sorbitgruppen und an das Polymer über Mono- und Diesterbindungen gebundene Zitronensäurereste enthält. Das durchschnittliche Molekulargewicht dieses im Handel erhältlichen Materials liegt bei 1500, wobei der Molekulargewichtsbereich von etwa 360 bis etwa 20 000 reicht.
  • Die Menge an in der erfindungsgemäßen Mischung vorliegender Polydextrose wird durch eine Anzahl von Faktoren, darunter dem zu verabreichenden Wirkstoff und der geforderten Freigabegeschwindigkeit, bestimmt, jedoch enthält die Mischung vorzugsweise 1 Gew.-% bis 80 Gew.-%, insbesondere 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, Polydextrose und ganz besonders 2 bis 40 Gew.-% Polydextrose.
  • Zusätzlich zur Polydextrose kann die erfindungsgemäße Mischung auch weitere Bestandteile enthalten, welche zur Steuerung der Freigabe des Wirkstoffs einen Beitrag leisten und mit Polydextrose verträglich sind.
  • Geeignete Materialien sind
  • (a) hydrophile oder hydrophobe Polymere wie Gummen, Celluloseäther und von Proteinen abgeleitete Materialien, wobei von diesen Polymeren die Celluloseäther, insbesondere Hydroxyalkylcellulosen und Carboxyalkylcellulosen und vor allem Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose bevorzugt werden, und
  • (b) verdaulische, langkettige (C&sub8;-C&sub5;&sub0;, insbesondere C&sub1;&sub0;-C&sub4;&sub0;) substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerinester von Fettsäuren, Mineralöle und Wachse, wobei die Kohlenwasserstoffe vorzugsweise einen Schmelzpunkt zwischen 25 und 90ºC besitzen und von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien Fettalkohole und vor allem C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohole wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol oder Myristylalkohol bevorzugt werden, und
  • (c) Polyalkylenglykole, insbesondere Polyäthylenglykol.
  • Zumindest eines der unter die Kategorien (b) und (c) fallenden Materialien wird besonders bevorzugt.
  • Falls die Polydextrose mit zumindest einem Stoff aus der von einem verdaubaren, substituierten oder unsubstituierten C&sub8;-C&sub5;&sub0;-Kohlenwasserstoff und einem Polyalkylenglykol. gebildeten Gruppe kombiniert wird, ist die Matrix selbst neu. Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit ein Präparat zur Verwendung bei der Herstellung einer festen pharmazeutischen Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe geschaffen;: welche eine Matrix aus Polydextrose und zumindest einem verdaubaren, substituierten oder unsubstituierten C&sub8;-C&sub5;&sub0;-Kohlenwasserstoff und ein Polyalkylenglykol enthält. Gegebenenfalls kann die Matrix auch zumindest eine Hydroxyalkylcellulose und eine Carboxyalkylcellulose enthalten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung enthält die Matrix Polydextrose, zumindest einen C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol und ein Polyalkylenglykol und gegebenenfalls zumindest eine Hydroxyalkylcellulose und/oder Carboxyalkylcellulose. Bei einer solchen Ausführungsform liegt das Verhältnis von Polydextrose/Cellulose zu Fettalkohol/Glykol vorzugsweise zwischen 6 zu 1 und 1 zu 6, insbesondere zwischen 4 zu 1 und 1 zu 4. Vorzugsweise wird ein C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol verwendet.
  • Diese Matrix ist ebenfalls eine neue Mischung, weshalb gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Präparat für die Verwendung bei der Herstellung einer festen pharmazeutischen Mischung mit verzögerter Wirkstofffreigabe geschaffen wird, welches eine Matrix aus Polydextrose, zumindest einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol und einem Polyalkylenglykol und gegebenenfalls zumindest einer Hydroxyalkylcellulose und/oder Carboxyalkylcellulose umfaßt. Die Matrix enthält vorzugsweise einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol.
  • Zusätzlich zu den obigen Materialien kann die erfindungsgemäße Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe auch Exzipienzia wie Bindemittel, Zerfallshilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel und Schmiermittel enthalten, deren Verwendung dem Fachmann auf dem Gebiete der Pharmazie bekannt ist.
  • Obzwar die erfindungsgemäße Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe in irgendeiner festen Verabreichungsform, beispielsweise als Suppositorium oder Pessar, vorliegen kann, wird sie doch vorzugsweise zur oralen Verabreichung verarbeitet. In der vorliegenden Beschreibung wird unter dem Begriff "orale Verabreichung" sowohl buccale als auch sublinguale Verabreichung umfaßt. Zu den bevorzugten oralen Verabreichungsformen gehören somit unter anderen Tabletten, buccale Tabletten, sublinguale Tabletten, Pillen, Pastillen, beispielsweise Granulat oder Pellets enthaltende Kapseln und Dragees.
  • In erfindungsgemäßen Mischungen für kontrollierte Wirkstofffreigabe kann jeder buccal, sublingual, rectal oder vaginal verabreichte Wirkstoff verwendet werden. Für den Einbau in die erfindungsgemäße Mischung sind insbesondere jene Medikamente geeignet, welche eine biologische Halbwertszeit unter etwa 8 h besitzen.
  • Beispiele für mit Vorteil in die erfindungsgemäße Mischung einbringbare Wirkstoffe sind
  • 1) antiallergisch wirkende Medikamente wie Cyclizin, Dimethinden.Maleat und Triprolidin.Hydrochlorid,
  • 2) antidiabetisch wirkende Medikamente wie Chlorpropamid, Glibenclamid, Metformin und Tolbutamid,
  • 3) Hormone,
  • 4) Antiarrhytmika wie Disopyramid, Procainamid, Propranolol und Chinidin,
  • 5) antiinflammatorisch wirkende Medikamente wie Aspirin, Diclofenac.Natrium, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen und Phenylbutazon,
  • 6) Antiemetika wie Metoclopramid,
  • 7) Diuretika wie Amilorid, Bendrofluazid, Bumethanid, Cyclopenthiazid, Ethacrynsäure, Frusemid, Hydrochlorthiazid, Triampteren, Chlorthalidon und Spironolacton,
  • 8) Antianginalmittel wie Nitroglycerin, Isosorbid.Dinitriat, Pentaerythrit.Tetranitrat, Verapamil und Diltiazem,
  • 9) Vasodilatoren wie Nifedipin, Naftidrofuryl.Oxalat und Nicardipin,
  • 10) Antihypertensiva wie Clonidin, Indoramin, Guanethidin, Methyldopa, Oxprenolol, Captopril, Hydralazin und Propranolol,
  • 11) Bronchodilatoren wie Salbutamol, Isoprenalin und Terbutalin,
  • 12) CNS-Stimulantia wie Caffein und Amphetamin,
  • 13) Antihistaminika wie Clemastin.Fumarat, Mepyramin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Diphenhydramin,
  • 14) Analgetika wie Morphin, Codein, Phenazocin, Dihydrocodein, Hydromorphon, Meptazinol, Phenacetin, Pethidin, Paracetamol, Oxycodon, Diamorphin, Nalbuphin, Buprenorphin und Mefenaffiinsäure,
  • 15) Vitamine wie Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin C und Vitamin E,
  • 16) Antidepressiva wie Lofepramin, Amitriptylin, Doxepin, Maprotilin, Imipramin, Desipramin und Mianserin,
  • 17) Tranquilisatoren wie Chlordiazepoxid und Diazepam,
  • 18) Hämatinische Mittel wie Ferrofumarat,
  • 19) Atmungsstimulantia wie Nikethamid,
  • 20) Antibakterielle Mittel wie Polymyxin, Streptomycin, Sulfonamide, Penicilline, Erythromycin, Cephalosporine, Nalidixinsäure, Tetracycline, Hexaminsalze, Gentamicin und Nitrofurantoin,
  • 21) Hypnotika wie Barbiturate, Dichloralphenazon, Nitrazepam und Temazepam,
  • 22) antivirale Mittel wie Idoxuridin,
  • 23) Vasoconstrictoren wie Angiotensinamide, Dihydroergotamin und Ergotamin,
  • 24) topische Anaesthetika wie Benzocaine,
  • 25) anticholinetische Mittel wie Scopolamin, Atropin und Propanthelin,
  • 26) adrenergetische Medikamente wie Phenylephrin.Hydrochlorid, Phenylpropanolamin.Hydrochlorid und Pseudoephedrin,
  • 27) Anthelmintika wie Diäthylcarbamazin,
  • 28) Corticosteroide wie Dexamethason, Prednison, Prednisolon und Triamcinolonacetonid,
  • 29) anorganische Heilmittel wie Lithiumcarbonat, Kaliumchlorid und Lithiumsulfat,
  • 30) Antacida wie Aluminiumtrisilicat und Aluminiumhydroxid
  • 31) Antiulcermittel wie Cimetidin und Ranitidin,
  • 32) Cofactoren wie Nicotinsäure,
  • 33) Antipsychotika wie Thioridazin, Trifluoperazin, Fluphenazin und Haloperidol,
  • 34) Laxativa wie Bisacodyl und Magnesiumhydroxid,
  • 35) Antiperistaltika wie Diphenoxylat,
  • 36) Anticoagulantia wie Warfarin,
  • 37) Haemostatika wie ε-Aminocapronsäure,
  • 38) Schwindelhemmer (Antinauseatika) wie Metoclopramid, Pyridoxin und Prochlorperazin,
  • 39) Anticonvulsiva wie Natriumvalproat und Phenytoin.Natrium,
  • 40) neuromusculare Heilmittel wie Dantrolen.Natrium,
  • 41) hypoglycaemische Mittel wie Chlorpropramid, Glucagon und Tolbutamid,
  • 42) thyroide Medikamente wie Thyroxin, Trijodthyronin und Propylthiouracil,
  • 43) Uterinrelaxantia wie Ritodrin,
  • 44) Appetitzügler wie Phentermin, Diäthylpropion.HCl und Fenfluramin.HCl,
  • 45) erythropoietische Substanzen wie Folsäure, Calciumgluconat und Ferrosulfat,
  • 46) Expectorantia wie Carbocistein und Guiaphenesin,
  • 47) Hustenmittel wie Noscapin, Dextromethorphan und Oxycodon,
  • 48) antiuricaemetische Heilmittel wie Allopurinol, Probenecid und Sulfinpyrazon
  • Falls die erfindungsgemäße Matrix für verzögerte Wirkstofffreigabe Polydextrose aber keinen verdaubaren, langkettigen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoff oder ein verdaubares Polyalkylenglykol enthält, ist der Wirkstoff vorzugsweise ein in Wasser unlösliches Heilmittel. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung ist unter einem in Wasser unlöslichen Heilmittel ein Heilmittel zu verstehen, welches sich in Wasser (pH = 5,0) bei 20ºC bis zu einer Konzentration von weniger als 1,0 mg.ml§Ä1, vorzugsweise weniger als 0,5 mg.ml&supmin;1, löst.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die feste pharmazeutische Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe dadurch hergestellt, daß ein Wirkstoff mit einer wasserlöslichen Polydextrose, gegebenenfalls in Anwesenheit von einem oder von mehreren der folgenden Exzipientia, u. zw. einem hydrophilen oder hydrophoben Polymer (anderer Art als Polydextrose), einem verdaubaren langkettigen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoff, einem Polyalkylenglykol, einem Bindemittel, einem Zerfallsbeschleuniger, einem Granulierhilfsmittel, einem Farbstoff, einem Geschmacksstoff, einem Konservierungsmittel, einem Stabilisator, einem Schmiermittel und einem Gleitmittel, vermischt wird.
  • Vorzugsweise wird der Wirkstoff mit Polydextrose und zumindest einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, insbesondere einem C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol oder Myristylalkohol, und/oder einem Polyalkylenglykol, insbesondere Polyäthylenglykol, vermischt.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Merkmals der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe in Form einer Einheitsdosis und für orale Verabreichung (so wie zuvor definiert) dadurch hergestellt, daß ein Wirkstoff mit einer wasserlöslichen Polydextrose und gegebenenfalls unter Vermischen mit einem oder mehreren der folgenden Exzipientia, u. zw. einem hydrophilen oder hydrophoben Polymer (anderer Art als Polydextrose), einem verdaubaren langkettigen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoff, einem Polyalkylenglykol, einem Bindemittel, einem Zerfallshilfsmittel, einem Farbstoff, einem Geschmacksstoff, einem Konservierungsmittel, einem Stabilisierungsmittel, einem Schmiermittel und einem Gleitmittel, unter Bildung eines Granulats granuliert wird und das Granulat zu einer oralen, festen Einheitsdosisform verpreßt wird, welche eine vorbestimmte, therapeutisch aktive Menge des Wirkstoffs enthält.
  • Je nach dem speziellen Fall kann die Methode zum Herstellen des Granulats beispielsweise ein Naßgranulieren oder ein direktes Verpressen umfassen.
  • Vorzugsweise wird der Wirkstoff mit Polydextrose granuliert, worauf das erhaltene Granulat mit einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, insbesondere einem C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol oder Myristylalkohol, und/oder mit einem Polyalkylenglykol, insbesondere Polyäthylenglykol, vermischt wird.
  • Sobald die orale, feste Einheitsdosisform hergestellt worden ist, kann diese gewünschtenfalls, beispielsweise mit einer gegenüber Magensäften resistenten Beschichtung, beschichtet werden.
  • Bei einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Merkmals der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe in Form einer Kapsel dadurch hergestellt, daß ein Wirkstoff mit einer wasserlöslichen Polydextrose, gegebenenfalls mit einem oder mehreren der bei der Herstellung der obigen oralen Einheitsdosisform verwendeten wahlweise einzusetzenden Bestandteile, unter Bildung von Pellets, Sphäroiden oder Granulatkörnern pelletisiert, sphäroidisiert oder granuliert wird und die Pellets, Sphäroide oder Granulatkörner in Kapseln abgefüllt werden, um Kapseln zu erhalten, welche eine vorbestimmte, therapeutisch aktive Menge des Wirkstoffs enthalten.
  • Vor dem Füllen der Kapseln mit den Pellets, den Sphäroiden oder den Granulatkörnern können die Pellets/Sphäroide//Granulatkörner, beispielsweise mit einem gegenüber Magensäften beständigen Überzug beschichtet werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer mit einem Wirkstoff unter Bildung einer pharmazeutischen Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe zu vermischenden Matrix geschaffen, bei welchem eine in Wasser lösliche Polydextrose mit zumindest einem verdaubaren, substituierten oder unsubstituierten C&sub8;-C&sub5;&sub0;-Kohlenwasserstoff und einem Polyalkylenglykol vermischt wird. Vorzugsweise wird die Polydextrose mit zumindest einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol (insbesondere C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol) und/oder zumindest einem Polyalkylenglykol, insbesondere Polyäthylenglykol, vermischt. Die Mischstufe ist vorzugsweise eine Granulierstufe.
  • Sobald die Matrix granuliert worden ist, kann sie mit einer vorbestimmten Menge des Wirkstoffs vermischt und gegebenenfalls verpreßt werden, um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe zu erhalten.
  • Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Mischung können ungewöhnlich verläßliche und konstante Ergebnisse hinsichtlich einer vorbestimmten Wirkstofffreigabe sichergestellt werden. Dies ist häufig medizinisch insbesondere dann sehr wichtig, wenn die zu behandelnden Patienten an Herzkrankheiten wie Angina pectoris oder an verwandten Erkrankungen wie Blutkreislaufstörungen oder abnormalem Blutdruck leiden oder wenn psychotrope Störungen wie manische Depression oder Schizophrenie behandelt werden sollen oder wenn Störungen der Atmungsorgane oder mäßige bis starke Schmerzen behandelt werden sollen. Die erfindungsgemäße Mischung kann auch bei der Behandlung von von Krebs befallenen Geweben oder von Schleimhautschädigungen oder anderen Zuständen äußerst nützlich sein, welche auf eine lokale Hyperacidität oder auf Stoffwechselstörungen im physiologischen System zurückzuführen sind. Die erfindungsgemäße Mischung ist somit äußerst vielseitig anwendbar und anpaßbar und ermöglicht einen weiten Anwendungsbereich und einen weiten Bereich der schließlichen Verwendung.
  • Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Mischung für verzögerte Wirkstofffreigabe wird im folgenden zusammen mit Verfahren zum Herstellen derselben lediglich beispielsweise mit besonderer Bezugnahme auf die Figuren beschrieben, in welchen
  • Fig. 1 die durch Polydextrose bewirkte Freisetzung von Theophyllin beim Auflösen in vitro erläutert,
  • Fig. 2 die Freigabegeschwindigkeiten für zwei Theophyllinpräparate mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung vergleicht, wobei ein Präparat Hydroxyäthylcellulose und das andere Präparat Polydextrose enthält,
  • Fig. 3 die Freigabegeschwindigkeiten für zwei Pyridoxin.Hydrochlorid enthaltende Präparate für kontrollierte Wirkstofffreisetzung vergleicht, wobei ein Präparat Hydroxyäthylcellulose und das andere Präparat Polydextrose enthält, und
  • Fig. 4 die Freigabegeschwindigkeiten für zwei Metoclopramid.Hydrochlorid enthaltende Präparate für kontrollierte Wirkstofffreisetzung vergleicht, wobei ein Präparat Hydroxyäthylcellrnlose und das andere Präparat Polydextrose enthält.
    • Beispiel 1 (Vergleich)
  • Wasserfreies Theophyllin (40 g) wurde mit wasserfreier Lactose (15 g), mikrokristalliner Cellulose (5 g) und quervernetzter Carboxymethylcellulose (2 g, Croscarmellose) vermischt, worauf das Gemisch mit Wasser granuliert wurde bis eine feuchte körnige Masse vorlag. Das feuchte Material wurde sodann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt. Das Granulat wurde sodann in einem Fließbettrockner (FBT) bei 60ºC getrocknet. Schließlich wurde Magnesiumstearat (0,5 g) zugesetzt und mit dem Granulat vermischt, worauf das Gemisch zu 100 Tabletten verpreßt wurde, von welchen jede
  • 400 mg wasserfreies Theophyllin
  • 150 mg wasserfreie Lactose
  • 50 mg mikrokristalline Cellulose
  • 20 mg quervernetzte Carboxymethylcellulose und
  • 5 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiel 2
  • Wasserfreies Theophyllin (40 g) wurde mit Polydextrose (2,5 g) naß granuliert, worauf das Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt wurde. Das Granulat wurde anschließend in einem FBT bei 60ºC getrocknet. Sodann wurde Talk (1,0 g) und Magnesiumstearat (1,0 g) zugesetzt und mit dem Granulat vermischt. Das Granulat wurde anschließend zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 400 mg wasserfreies Theophyllin
  • 25 mg Polydextrose
  • 10 mg Talk und
  • 10 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Ein Vergleich der Freigabegeschwindigkeiten für Theophyllin aus gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellten Tabletten ist in Fig. 1 gezeigt. Die Auflösungsgeschwindigkeiten wurden gemäß der USP-Paddle-Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 6,5) bestimmt.
    • Beispiel 3 (Vergleich)
  • Wasserfreies Theophyllin (40 g) wurde mit Hydroxyäthylcellulose (2,5 g, Natrosol 250HX, Handelsmarke) naß granuliert, worauf das Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt wurde. Das Granulat wurde dann in einem FBT bei 60ºC getrocknet.
  • Das Theophyllin enthaltende erwärmte Granulat wurde mit einem schmelzflüssigen Gemisch von Polyäthylenglykol (PEG) 6000 (5,0 g) und Ketostearylalkohol (4,0 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde an Luft abkühlen gelassen und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) hindurchgedrückt.
  • Das Granulat wurde sodann mit Talk (1,0 g) und Magnesiumstearat (1,0 g) vermischt. Das erhaltene Granulat wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 400 mg wasserfreies Theophyllin
  • 25 mg Hydroxyäthylcellulose
  • 50 mg PEG 6000
  • 40 mg Ketostearylalkohol
  • 10 mg Talk und
  • 10 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiel 4
  • Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die Polydextrose durch Hydroxyäthylcellulose ersetzt wurde. Hiebei wurden 100 Tabletten erhalten, von welchen jede
  • 400 mg wasserfreies Theophyllin
  • 25 mg Polydextrose
  • 50 mg PEG 6000
  • 40 mg Ketostearylalkohol
  • 10 mg Talk und
  • 10 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Ein Vergleich der Freigabegeschwindigkeit für Theophyllin aus gemäß den Beispielen 3 und 4 hergestellten Tabletten ist in Fig. 2 gezeigt. Die Auflösungsgeschwindigkeiten wurden nach der USP-Paddle-Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 6,5) bestimmt.
    • Beispiel 5 (Vergleich)
  • Pyridoxin.Hydrochlorid (10 g) und hydriertes Rhizinusöl (1,5 g) wurden mit Hydroxyäthylcellulose (2,0 g, Natrosol 250HX) granuliert, worauf das Granulat durch ein eine Maschenweite von 1,25 mm besitzendes Sieb (16 mesh-screen) gesiebt und dann in einem FBT bei 60ºC getrocknet wurde.
  • Das Pyridoxin.HCl enthaltende Granulat wurde mit geschmolzenem Ketostearylalkohol (3,5 g) versetzt. Das Gemisch wurde an der Luft abkühlen gelassen und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gedrückt.
  • Das Granulat wurde mit Talk (0,3 g) und Magnesiumstearat (0,1 g) vermischt. Dieses Gemisch wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 100 mg Pyridoxin.HCl
  • 20 mg Hydroxyäthylcellulose
  • 15 mg hydriertes Rhizinusöl
  • 35 mg Ketostearylalkohol
  • 3 mg Talk und
  • 1 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiel 6
  • Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 5 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die Hydroxyäthylcellulose durch Polydextrose ersetzt wurde. Damit wurden 100 Tabletten erhalten, von welchen jede
  • 100 mg Pyridoxin.HCl
  • 20 mg Polydextrose
  • 15 mg hydriertes Rhizinusöl
  • 35 mg Ketostearylalkohol
  • 3 mg Talk und
  • 1 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Ein Vergleich der Freigabegeschwindigkeiten für Pyridoxin.HCl aus gemäß den Beispielen 5 und 6 hergestellten Tabletten ist in Fig. 3 gezeigt. Die Auflösungsgeschwindigkeiten wurden nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 6,5) gemessen.
    • Beispiel 7 (Vergleich)
  • Metoclopramid.HCl (3 g) wurde mit wasserfreier Lactose (17 g) und Hydroxyäthylcellulose (2 g, Natrosol 250HX) naß granuliert, worauf das Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt wurde. Das Granulat wurde dann in einem FBT bei 60ºC getrocknet.
  • Dem Metoclopramid enthaltenden erwärmten Granulat wurde geschmolzener Ketostearylalkohol (7 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde an der Luft abkühlen gelassen und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gefördert.
  • Mit dem Granulat wurde Talk (0,6 g) und Magnesiumstearat (0,4 g) vermischt. Das Granulat wurde sodann zu Tabletten verpreßt, wobei 100 Tabletten erhalten wurden, von welchen jede
  • 30 mg Metoclopramid.HCl
  • 170 mg wasserfreie Lactose
  • 20 mg Hydroxyäthylcellulose
  • 70 mg Ketostearylalkohol
  • 6 mg Talk und
  • 4 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiel 8
  • Wasserfreie Lactose (17 g) und Polydextrose (2 g) wurden trocken miteinander vermischt. Dem trockenen Pulvergemisch wurde schmelzflüssiger Ketostearylalkohol (7 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gefördert.
  • Mit dem Granulat aus Polydextrose und Wachs wurde sodann Metoclopramid.HCl (3 g), Talk (6 g) und Magnesiumstearat (1 g) vermischt, worauf das Gemisch zu 100 Tabletten verpreßt wurde, von welchen jede
  • 30 mg Metoclopramid.HCl
  • 170 mg wasserfreie Lactose
  • 20 mg Polydextrose
  • 70 mg Ketostearylalkohol
  • 6 mg Talk und
  • 4 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Ein Vergleich der Freigabegeschwindigkeiten für Metoclopramid.HCl aus gemäß den Beispielen 7 und 8 hergestellten Tabletten ist in Fig. 4 gezeigt. Die Auflösungsgeschwindigkeiten wurden nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 6,5) bestimmt.
    • Beispiel 9
  • Wasserfreies Theophyllin (40 g) wurde mit Polydextrose (21,8 g) naß granuliert, worauf das Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 ml (16 mesh-screen) gesiebt wurde. Das Granulat wurde in einem Fließbettrockner (FBT) bei 60ºC getrocknet.
  • Das erwärmte, Theophyllin enthaltende Granulat wurde mit einem schmelzflüssigen Gemisch aus Polyäthylenglykol 6000 (2,9 g) Polyäthylenglykol 1000 (1,45 g) und Ketostearylalkohol (2,9 g) versetzt. Dieses Gemisch wurde an der Luft abkühlen gelassen und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gefördert.
  • Mit dem Granulat wurde Talk (1,0 g) und Magnesiumstearat (0,45 g) vermischt. Das Granulat wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 400 mg wasserfreies Theophyllin
  • 218 mg Polydextrose
  • 29 mg PEG 6000
  • 14,5 mg PEG 1000
  • 29 mg Ketostearylalkohol
  • 10 mg Talk und
  • 4,5 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 6,5) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Auflösungsgeschwindigkeit von Theophyllintabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, in Gew. -%
    • Beispiel 10
  • Naproxen (50 g), Dicalciumphosphat (16,4 g), Lactose (2,5 g), Polydextrose (2,0 g) und Hydroxypropylmethylcllulose (2,0 g) wurden naß granuliert, worauf das Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt wurde. Das Granulat wurde anschließend in einem FBT bei 50ºC getrocknet. Das Granulat wurde sodann mit Talk (1,35 g) und Magnesiumstearat (0,75 g) versetzt und durchgemischt. Das Granulat wurde anschließend zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 500 mg Naproxen
  • 164 mg wasserfreies Dicalciumphosphat
  • 25 mg Lactose.Monohydrat
  • 20 mg Polydextrose
  • 20 mg Hydroxypropylmethylcellulose
  • 13,5 mg Talk und
  • 7,5 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 7,2) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Auflösungsgeschwindigkeit von Naproxentabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, in Gew.-%
    • Beispiel 11
  • Naproxen (50 g), Lactose (11,25 g), Polydextrose (0,75 g) und Povidone (2,0 g) wurden feucht granuliert, worauf das Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt wurde. Das Granulat wurde in einem FBT bei 60ºC getrocknet und dann mit Talk (1,2 g) und Magnesiumstearat (0,6 g) vermischt. Das Granulat wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 500 mg Naproxen
  • 112,5 mg Lactose.Monohydrat
  • 7,5 mg Polydextrose
  • 20 mg Povidone
  • 12 mg Talk und
  • 6 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die erhaltenen Tabletten dienten als Kerne für beschichtete Tabletten und wurden mit einem wässerigen Gemisch (100 ml) beschichtet, welches Polyvinylacetatphthalat (15 g) und 0,88-Ammoniaklösung (0,18 ml) beschichtet bis die Tablettenkerne mit etwa 20 mg (Trockengewicht) einer Beschichtung beschichtet waren.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde dadurch gemessen, daß die Tabletten während 2 h in 0,1 n-Salzsäure eingebracht wurden und anschließend nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer mit einem pH-Wert von 7,2 weitergearbeitet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Auflösungsgeschwindigkeit von Naproxentabletten in vitro Zeit (Stunden) Medium freigesetzt Gew.-% 0,1 n-Salzsäure Puffer, pH=7,2
    • Beispiel 12
  • Polydextrose (28 g) wurde mit einem Gemisch aus geschmolzenem Ketostearylalkohol (6 g) und Polyäthylenglykol 4000 (6 g) vermischt. Das Granulat wurde abkühlen gelassen und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm (20 mesh-screen) gesiebt.
  • Theophyllin (40 g) wurde mit einer Lösung von Povidone (1,2 g) in Wasser granuliert. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm (12 mesh-screen) gesiebt und in einem Fließbettrockner getrocknet. Das Granulat ,wurde sodann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm (20 mesh-screen) gesiebt.
  • Das Theophyllingranulat und das Granulat aus Polydextrose und Wachs wurden trocken mit gereinigtem Talk (0,6 g) vermischt. Das Granulat wurde vor dem Verpressen mit Magnesiumstearat (0,6 g) und gereinigtem Talk (0,6 g) vermischt. Dieses Gemisch wurde sodann zu. 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 400 mg Theophyllin
  • 12 mg Povidone
  • 280 mg Polydextrose
  • 60 mg Ketostearylalkohol
  • 60 mg Polyäthylenglykol 4000
  • 12 mg gereinigten Talk und
  • 6 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 6,5) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Auflösung von Theophyllintabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 13
  • Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 12 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die verwendeten Mengen der Bestandteile so gewählt wurden, daß jede Tablette
  • 400 mg Theophyllin
  • 12 mg Povidone
  • 140 mg Polydextrose
  • 30 mg Ketostearylalkohol
  • 30 mg Polyäthylenglykol 4000
  • 9 mg gereinigten Talk und
  • 4,5 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Auflösung von Theophyllintabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 14
  • Die Arbeitsweise gemaß Beispiel 12 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die verwendeten Mengen der Bestandteile so gewählt wurden, daß jede Tablette
  • 400 mg Theophyllin
  • 12 mg Povidone
  • 93,3 mg Polydextrose
  • 20 mg Ketostearylalkohol
  • 20 mg Polyäthylenglykol 4000
  • 8 mg gereinigten Talk und
  • 4 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der in Beispiel 12 beschriebenen Weise gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gebracht. Tabelle 6 Auflösung von Theophyllintabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 15
  • Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 12 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die verwendeten Mengen der Bestandteile so gewählt wurden, daß jede Tablette
  • 400 mg Theophyllin
  • 12 mg Povidone
  • 70 mg Polydextrose
  • 15 mg Ketostearylalkohol
  • 15 mg Polyäthylenglykol 4000
  • 7,8 mg gereinigten Talk und
  • 3,7 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabietten wurde in vitro nach der in Beispiel 12 beschriebenen Weise gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Auflösung von Theophyllintabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 16
  • Theophyllin (40 g) und Polydextrose (21,8 g) wurden miteinander vermischt, worauf das Gemisch mit Wasser granuliert wurde. Das Granulat wurde in einem Fließbettrockner getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt. Das getrocknete Granulat wurde mit einem schmelzflüssigen (70ºC) Gemisch aus PEG 6000 (2,9 g) und Octylalkohol (2,0 g) vermischt. Das "gewachste Granulat" wurde sodann vor dem Vermischen mit Talk (1,0 g) und Magnesiumstearat (0,4 g) gekühlt. Durch Verpressen des Granulats wurden 100 Tabletten erhalten, von welchen jede
  • 400 mg Theophyllin
  • 218 mg Polydextrose
  • 29 mg Polyäthylenglykol 6000
  • 29 mg Octylalkohol
  • 10 mg gereinigten Talk und
  • 4 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiele 17 bis 22
  • Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 16 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß der Octylalkohol durch Decylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol bzw. Ketostearylalkohol ersetzt wurde.
    • Beispiel 23
  • Polydextrose (12,6 g) wurde mit geschmolzenem Ketostearylalkohol (5,4 g) vermischt. Das Granulat wurde abkühlen gelassen und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm (20 mesh-screen) gesiebt.
  • Metoclopramid.HCl (3,0 g) wurde mit dem Granulat aus Polydextrose und Ketostearylalkohol und mit gereinigtem Talk (0,21 g) trocken vermischt. Vor dem Verpressen wurde das Granulat mit Magnesiumstearat (0,21 g) und gereinigtem Talk (0,21 g) vermischt. Dieses Gemisch wurde dann zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 30 mg Metoclopramid.HCl
  • 126 mg Polydextrose
  • 54 mg Ketostearylalkohol
  • 4,2 mg gereinigten Talk und
  • 2,1 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiel 24
  • Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 23 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die Mengen der verwendeten Bestandteile so gewählt wurden, daß jede Tablette
  • 30 mg Metoclopramid.HCl
  • 210 mg Polydextrose
  • 90 mg Ketostearylalkohol
  • 6,6 mg gereinigten Talk und
  • 3,3 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiel 25
  • Die Arbeitsweise gemaß Beispiel 23 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die verwendeten Mengen der Bestandteile so gewählt wurden, daß jede Tablette
  • 30 mg Metoclopramid.HCl
  • 420 mg Polydextrose
  • 180 mg Ketostearylalkohol
  • 12,6 mg gereinigten Talk und
  • 6,3 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
    • Beispiel 26
  • Salbutamol.Sulfat (0,964 g), das Äquivalent zu 0,8 g der Base Salbutamol, wurde mit wasserfreier Lactose (20,8 g), Polydextrose (1,25 g) und Povidone (0,3 g) naß granuliert, worauf das Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt wurde. Das Granulat wurde dann in einem Fließbettrockner bei 60ºC getrocknet.
  • Dem warmen, Salbutamol enthaltenden Granulat wurde geschmolzener Ketostearylalkohol (5,5 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde an der Luft abkühlen gelassen und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gedrückt.
  • Das Granulat wurde sodann mit Talk (0,8 g) und Magnesiumstearat (0,4 g) vermischt. Das Granulat wurde sodann zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 9,64 mg Salbutamol.Sulfat
  • 208 mg wasserfreie Lactose
  • 12,5 mg Polydextrose
  • 3 mg Povidone (K30) 55 mg Ketostearylalkohol
  • 8 mg Talk und
  • 4 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in wässerigem Puffer (pH = 6,5) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 8 Auflösung von Salbutamoltabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 27
  • Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 26 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die verwendeten Mengen der Bestandteile so gewählt wurden, daß jede Tablette
  • 9,64 mg Salbutamol.Sulfat
  • 190,36 mg wasserfreie Lactose
  • 30 mg Polydextrose
  • 3 mg Povidone (K30) 55 mg Ketostearylalkohol
  • 8 mg Talk und
  • 4 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in der in Beispiel 26 beschriebenen Weise gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 9 angegeben. Tabelle 9 Auflösung von Salbutamoltabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 28
  • Die Arbeitsweise gemaß Beispiel 26 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die verwendeten Mengen der Bestandteile so gewählt wurden, daß jede Tablette
  • 9,64 mg Salbutamol.Sulfat
  • 160,36 mg wasserfreie Lactose
  • 60 mg Polydextrose
  • 3 mg Povidone
  • 55 mg Ketostearylalkohol
  • 8 mg Talk und
  • 4 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml wässerigem Puffer (pH = 6,5) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 angegeben. Tabelle 10 Auflösung von Salbutamoltabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 29
  • Chinidin.Polygalacturonat (41,25 g), Lactose 4,5 g), Hydroxypropylmethylcellulose (1,25 g) und Polydextrose (4,5 g) wurden mit Wasser granuliert. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt und in einem Fließbettrockner getrocknet. Das Granulat wurde mit geschmolzenem Ketostearylalkohol (9,0 g) vermischt und dann abkühlen gelassen. Das erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm (16 mesh-screen) gesiebt und mit gereinigtem Talk (1,0 g) vermischt. Das Granulat wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 412,5 mg Chinidin.Polygalacturonat
  • 45 mg Lactose
  • 12,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose
  • 45 mg Polydextrose
  • 90 mg Ketostearylalkohol und
  • 10 mg gereinigten Talk
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der USP-Paddle Methode bei einer Drehzahl von 100 min&supmin;1 in 900 ml Puffer (pH = 6,5) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 angegeben. Tabelle 11 Auflösung von Chinidintabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Beispiel 30
  • Nifedipin (2,0 g), Lactose (8,0 g) und Polydextrose (2,0 g) wurden miteinander vermischt und mit wässeriger Povidonelösung (0,7 g Povidone K30) granuliert. Das Granulat wurde in einem Fließbettrockner getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde vor dem Vermischen mit gereinigtem Talk (0,4 g) und Magnesiumstearat (0,2 g) durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm (20 mesh-screen) gesiebt. Das Granulat wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede
  • 20 mg Nifedipin
  • 80 mg wasserfreie Lactose
  • 20 mg Polydextrose
  • 7 mg Povidone K30
  • 4 mg gereinigten Talk und
  • 2 mg Magnesiumstearat
  • enthielt.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in vitro nach der USP-Paddle Methode in 900 ml wässerigem Isopropylalkohol (Wasser und i-PrOH im Volumenverhältnis von 4:1) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 angegeben. Tabelle 12 Auflösung von Nifedipintabletten in vitro Zeit (Stunden) freigesetzt, Gew.-%
    • Klinische Untersuchungen
  • An drei gesunden Freiwilligen wurde eine pharmakogenetische Untersuchung mit gemäß Beispiel 9 hergestellten Tabletten durchgeführt. Proben wurden im Zuge eines Enzym-Immunoversuchs analysiert. Die mittleren Theophyllinkonzentrationen im Plasma sind in Tabelle 13 angegeben. Tabelle 13 Zeit (Stunden) mittlere Theophyllinkonzentration im Plasma (ug/ml)
  • Es ist somit ersichtlich, daß die Mischung gemäß Beispiel 9 die Freigabe von Theophyllin in vivo ausgezeichnet steuert.

Claims (10)

1. Feste pharmazeutische Mischung für kontrollierte Wirkstofffreigabe und für orale, rectale oder vaginale Verabreichung, welche einen in eine Matrix für kontrollierte Wirkstofffreigabe eingebauten Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine wasserlösliche Polydextrose enthält.
2. Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine Polydextrose und zumindest einen verdaubaren substituierten oder unsubstituierten C&sub8;-C&sub5;&sub0;-Kohlenwasserstoff, insbesondere einen C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalskohol, und ein Polyalkylenglykol, insbesondere Polyäthylenglykol, enthält.
3. Mischung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlenwasserstoff einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol, insbesondere Cetylalkohol, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol oder Myristylalkohol, enthält.
4. Mischung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix weiters einen Celluloseäther, insbesondere eine Hydroxyalkylcellulose oder eine Carboxyalkylcellulose, enthält.
5. Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Polydextrose/Celluloseäther zu Kohlenwasserstoff/Polyalkylenglykol in der Mischung zwischen 6 : 1 und 1 : 6, insbesondere zwischen 4 : 1 und 1 : 4, beträgt.
6. Mischung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung zwischen 1 und 80 Gew.-%, insbesondere zwischen 1 und 50 Gew.-%, Polydextrose enthält.
17. Mischung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung zwischen 2 und 40 Gew.-% Polydextrose enthält.
8. Mischung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Theophyllin, Metoclopramid oder Naproxen vorliegt.
9. Präparat für die Verwendung zum Herstellen einer festen pharmazeutischen Mischung für kontrollierte Wirkstofffreigabe und für orale, rectale oder vaginale Verabreichung, welches einen in eine Matrix aus einer wasserlöslichen Polydextrose und zumindest einem verdaubaren, substituierten oder unsubstituierten C&sub8;-C&sub5;&sub0;-Kohlenwasserstoff, insbesondere einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, und einem Polyalkylenglykol, insbesondere Polyäthylenglykol, eingebauten Wirkstoff enthält.
10. Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlenwasserstoff einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol, insbesondere Cetylalkohol, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol oder Myristylalkohol, umfaßt.
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