CN106265582A - 一种盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，涉及到一种盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺。所述盐酸伊伐布雷定片上设有刻痕，照刻痕掰开后的两个裂片均满足2.5±0.1mg的剂量；所述盐酸伊伐布雷定片包括盐酸伊伐布雷定、一水乳糖、淀粉、PVPK30、微粉硅胶和硬脂酸镁。患者服用时，可按刻痕掰开后服用半片，满足2.5mg剂量；也可整片服用，满足5mg将；还可以一个整片和半片，满足7.5mg剂量。与现有技术相比，本发明所述盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺可以使规格很小的盐酸伊伐布雷定片满足临床多种用法用量的需求，提高患者的依从性。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺。
背景技术
伊伐布雷定使慢性心力衰竭大鼠模型长期减慢心率，于停药3天后测定左室功能和结构组织的改变参数，根据结果认为，长期应用伊伐布雷定能够有效地改善心衰动物的左室功能和结构。伊伐布雷定的纯心率减缓作用不会改变这些参数，且保护室壁增厚的组成，促进了心脏泵血。伊伐布雷定能减少离体鼠右心房的自发性搏动频率和家兔窦房结标本动作电位的代谢率。比较伊伐布雷定和β受体阻断剂的药理效应，试验发现两者在心率降低相同水平情况下，伊伐布雷定提供的心脏舒张期灌流时间更长。盐酸伊伐布雷定是由法国施维雅公司开发的第一个选择性和特异性If通道阻滞剂，具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。目前已在欧洲多个国家上市，商品名
盐酸伊伐布雷定片剂的制备相当复杂。其稳定态的晶型药物具有溶解度差的特点。为了提高晶型药物在制剂中的溶出度，现有技术常常采用微粉化技术、固体分散技术、表面活性剂增溶技术、包合技术等等。然而，微粉化以减小药物粒径，但药物容易聚集，造成溶解度提高有限；固体分散体技术将药物制备成无定型，但固体分散体容易老化，造成溶解度下降；表面活性剂增溶，大量表面活性剂对胃肠道刺激性强；包合技术制备包合物，工艺较为复杂。然而，针对患者的年龄、患病情况、服药时期不同，服用剂量从2.5mg、5mg到7.5mg不等。为应对如此复杂的用法用量，法国施维雅公司开发2.5mg、5mg和7.5mg三种规格。正由于盐酸伊伐布雷定片剂的制备相当复杂。需采用特殊的制备工艺，以一个规格来满足临床多种用量的要求，提高了患者的依从性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种依从性好的盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺。
本发明所述的一种盐酸伊伐布雷定片，所述盐酸伊伐布雷定片上设有刻痕，照刻痕掰开后的两个裂片均满足2.5±0.1mg的剂量；所述盐酸伊伐布雷定片包括盐酸伊伐布雷定、一水乳糖、淀粉、PVPK30、微粉硅胶和硬脂酸镁。
本发明所述的一种盐酸伊伐布雷定片，所述盐酸伊伐布雷定、一水乳糖、淀粉、PVPK30、微粉硅胶和硬脂酸镁所占的质量份依次为3-5份、60-80份、20-30份、25-35份、2.5-3.5份、1-2份。
本发明所述的一种盐酸伊伐布雷定片，所述盐酸伊伐布雷定片还包括豨莶脂A0.1-1份。
本发明所述的盐酸伊伐布雷定片的制备工艺，所述制备工艺包括如下步骤：将盐酸伊伐布雷定先与乳糖等量递加混合，再与其他辅料混合。以达到良好的混合均匀性，保证了本品的含量均匀度，奠定了分剂量准确的基础。
本发明所述的盐酸伊伐布雷定片的制备工艺，所述制备工艺包括如下步骤：称取处方量的PVPK30，用50％乙醇溶液溶解，作为粘合剂备用；称取处方量的盐酸伊伐布雷定，与处方量的乳糖等量递加混合；再加入处方量的淀粉混合均匀；加入粘合剂，混合均匀，过20目制粒；湿颗粒60℃烘干，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目整粒，混合均匀；检测颗粒含量，根据含量采用中间带刻痕的平冲冲模压片；片芯包薄膜衣，铝塑包装，即得。
患者服用时，可按刻痕掰开后服用半片，满足2.5mg剂量；也可整片服用，满足5mg将；还可以一个整片和半片，满足7.5mg剂量。与现有技术相比，本发明所述盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺可以使规格很小的盐酸伊伐布雷定片满足临床多种用法用量的需求，提高患者的依从性。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：盐酸伊伐布雷定片(10000片)
制法：称取处方量的PVPK30，用50％乙醇溶液溶解，作为粘合剂备用；称取处方量的盐酸伊伐布雷定，与处方量的乳糖等量递加混合；再加入处方量的淀粉混合均匀。加入粘合剂，混合均匀，过20目制粒；湿颗粒60℃烘干，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目整粒，混合均匀；检测颗粒含量，根据含量采用中间带刻痕的平冲冲模压片；片芯包薄膜衣，铝塑包装，即得。
实施例2：盐酸伊伐布雷定片(10000片)
制法：称取处方量的PVPK30，用50％乙醇溶液溶解，作为粘合剂备用；称取处方量的盐酸伊伐布雷定，与处方量的乳糖等量递加混合；再加入处方量的微晶纤维素混合均匀。加入粘合剂，混合均匀，过20目制粒；湿颗粒60℃烘干，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目整粒，混合均匀；检测颗粒含量，根据含量采用中间带刻痕的平冲冲模压片；片芯包薄膜衣，铝塑包装，即得。
实施例3：盐酸伊伐布雷定片(10000片)
制法：称取处方量的PVPK30，用50％乙醇溶液溶解，作为粘合剂备用；称取处方量的盐酸伊伐布雷定，与处方量的乳糖等量递加混合；再加入处方量的预胶化淀粉混合均匀。加入粘合剂，混合均匀，过20目制粒；湿颗粒60℃烘干，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目整粒，混合均匀；检测颗粒含量，根据含量采用中间带刻痕的平冲冲模压片；片芯包薄膜衣，铝塑包装，即得。
实施例4：盐酸伊伐布雷定片(10000片)
制法：称取处方量的PVPK30，用50％乙醇溶液溶解，作为粘合剂备用；称取处方量的盐酸伊伐布雷定，与处方量的乳糖等量递加混合；再加入处方量的预胶化淀粉混合均匀。加入粘合剂，混合均匀，过20目制粒；湿颗粒60℃烘干，加入处方量的硬脂酸镁、豨莶脂A和微粉硅胶，过18目整粒，混合均匀；检测颗粒含量，根据含量采用中间带刻痕的平冲冲模压片；片芯包薄膜衣，铝塑包装，即得。
实施例效果
为保证掰开服用的剂量准确，选择片剂检测项目中重量差异和含量均匀度为检测指标对本发明进行进一步详细描述。
1.重量差异
检查法：(中国药典四部0101片剂)
取本品10片，均按刻痕掰开分为20份，精密称定总重量，求得平均重量后，再分别精密称定每份的重量，每份的重量与平均片重比较，超出重量差异限度(±7.5％)的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。结果如表1所示
表1重量差异测定结果
2.含量均匀度
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1％三乙胺(用磷酸调pH至3.5)-乙腈(80:20)为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为287nm。理论塔板数按盐酸伊伐布雷定峰计算，应不低于2000。
测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加流动相溶解制成每1ml中含0.1mg的溶液，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取盐酸伊伐布雷定对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
取以上实例样品，进行含量均匀度测定，比较结果。如表2所示。
表2各种样品含量均匀度测定结果
结果表明，采用本专利方法制得的片剂含量均匀度均符合规定，而良好的均匀性更能保证分剂量准确，更能保证治疗效果。
3.溶出度测定
取以上实施例样品，照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法进行溶出度测定，分别在10、20、30、40、45分钟取样分析，比较结果。如表1所示。
表1各种样品溶出度测定结果
结果表明，实施例4的处方在30分钟时基本全部溶出，而其他处方则溶出不完全，达不到标准要求，因此实施例4处方为最佳处方。但豨莶脂A尚未列入辅料范围内，目前以实施例1为佳。
Claims (5)
1.一种盐酸伊伐布雷定片，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定片上设有刻痕，照刻痕掰开后的两个裂片均满足2.5±0.1mg的剂量；所述盐酸伊伐布雷定片包括盐酸伊伐布雷定、一水乳糖、淀粉、PVPK30、微粉硅胶和硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸伊伐布雷定片，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定、一水乳糖、淀粉、PVPK30、微粉硅胶和硬脂酸镁所占的质量份依次为3-5份、60-80份、20-30份、25-35份、2.5-3.5份、1-2份。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸伊伐布雷定片，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定片还包括豨莶脂A 0.1-1份。
4.根据权利要求2所述盐酸伊伐布雷定片的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：将盐酸伊伐布雷定先与一水乳糖等量递加混合，再与其他辅料混合。
5.根据权利要求3或4所述盐酸伊伐布雷定片的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：称取处方量的PVPK30，用50％乙醇溶液溶解，作为粘合剂备用；称取处方量的盐酸伊伐布雷定，与处方量的一水乳糖等量递加混合；再加入处方量的淀粉混合均匀；加入粘合剂，混合均匀，过20目制粒；湿颗粒60℃烘干，加入处方量的其它组分，过18目整粒，混合均匀；检测颗粒含量，根据含量采用中间带刻痕的平冲冲模压片；片芯包薄膜衣，铝塑包装，即得。
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