DE69520768T2

DE69520768T2 - Pharmazeutische Zubereitungen, die Fluoxetin enthalten

Info

Publication number: DE69520768T2
Application number: DE69520768T
Authority: DE
Inventors: Flavia Arce Mendizabal
Original assignee: Lilly SA
Current assignee: Lilly SA
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 2001-08-23
Anticipated expiration: 2015-07-18
Also published as: AU692550B2; PE33996A1; NO952863L; FI20011852A7; PT693281E; GR3035788T3; CZ287378B6; CO4410195A1; ES2082723B1; DE69520768D1; AU2509895A; EP1070501A1; EP0693281A2; GR960300064T1; PL181359B1; US5747068A; ATE200733T1; MY114776A; CN1440745B; ES2091737T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die Fluoxetin oder ein Säureadditionssalz hiervon enthalten und zur Herstellung von festen, oral verabreichbaren pharmazeutischen Formen geeignet sind. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Formulierungen und dispergierbare Tabletten, die Fluoxetin oder ein Säureadditionssalz hiervon enthalten, insbesondere das Hydrochlorid.

Hintergrund der Erfindung

Fluoxetin oder N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin ist eine antidepressive Substanz, die beispielsweise in DE 25 00 110 A und in US 4 314 081 A (Eli Lilly & Co.) beschrieben ist. Die antidepressive Wirkung von Fluoxetin scheint auf dessen Fähigkeit zur selektiven Hemmung der Aufnahme von Serotonin durch Neuronen des zentralen Nervensystems zu beruhen. Fluoxetin ist speziell zur Behandlung der Depression und damit assoziierter Angstzustände und zur Behandlung von Bulimia nervosa und obsessiv-compulsiven Störungen indiziert. Die zur Zeit erhältlichen pharmazeutischen Formen zw Verabreichung von Fluoxetin, nämlich in Form des Hydrochlorids, sind Kapseln und seit kurzem eine Lösung.
Die Verwendung von Kapseln liefert eine Reihe an Beschränkungen und Nachteilen, die folgendes beeinßussen:
- Die Verwendung dwch den Patienten, die dwch die Tatsache beschränkt sein kann, daß einige Patienten Schwierigkeiten beim Schlucken der Kapsel haben, insbesondere Kinder und Alte, die manchmal tatsächlich unfähig sind, diese zu schlucken.
- Die Dosierung, da nur eine einzige Dosis möglich ist.
Auf der anderen Seite hat die Verabreichung von Fluoxetinhydrochlorid in Form der Lösung eine Reihe an Nachteilen, die folgendermaßen zusammengefaßt werden können:
- Die Dosierung des Wirkstoffs, die die Verwendung von Meßvorrichtungen erfordert, die normalerweise nicht genau sind,
- Der begrenzte Umfang für die Verwendung bei Diabetespatienten, die die geeigneten Vorkehrungen treffen müssen, wenn ihnen der Saccharosegehalt des Sirups verabreicht wird (etwa 60%, Gewicht / Volumen),
- Das Risiko einer unbeabsichtigten Überdosis aufgrund der unkontrollierten Verabreichung, insbesondere bei Kindern, und
- Die beschränkten Handhabungs- und Transporterleichterungen aufgrund des beteiligten Volumens, die mit einem bestimmten Risiko verbunden sind, daß die Therapie nicht abgeschlossen wird, wobei dadurch ein Effizienzverlust der Behandlung entsteht.
Andererseits erfordert die Behandlung der Depression einen andauernden und ausgedehnten Konsum (im Mittel zwischen 2 und 6 Monaten) von effektiven Dosen der Antidepressionsmittel, wie Fluoxetin. Fluoxetinivdrochlorid hat einen stark bitteren und unangenehmen Geschmack, so daß dessen Verabreichung in Lösung Probleme der Patientenakzeptanz verursacht, wenn diese es über längere Zeiträume einnehmen müssen. Wie bereits erwähnt, können diese Probleme zu einem Fehlschlag führen, die Therapie zu beenden, was die Wirksamkeit der Behandlung deutlich verringert. Daher befriedigen die existierenden Verabreichungsformen von Fluoxetinhydrochlorid einige Erfordernisse nicht vollständig, die für die Behandlung der Depression oder anderer verwandter Zustände erwünscht sind, wie ihre Brauchbarkeit bei allen Patienten und organoleptische Merkmale, die für die Patient nicht unangenehm sind.
Es besteht daher ein Bedarf für neue pharmazeutische Verabreichungsformen von Fluoxetin, die diese Probleme überwinden, die Verabreichung an den Patienten erleichtern, bei diabetischen Patienten ohne zusätzliche Schwierigkeiten verwendet werden können und die die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen. Die Erfindung liefer eine Lösung für die erwähnten Probleme durch die Bereitstellung neuer pharmazeutischer Formulierungen die Fluoxetin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere das Hydrochlorid, mit annehmbaren organoleptischen Eigenschaften enthalten, welche zur Herstellung von dispergierbaren Tabletten geeignet sind.
Dispergierbare Tabletten sind feste, oral verabreichbare pharmazeutische Formen, die sich in weniger als drei Minuten in Wasser bei 19ºC-21ºC auflösen und sich gleichmäßig in Wasser verteilen. Der Dispersionsgleichförmigkeitstest umfaßt das Plazieren von zwei Tabletten in 100 ml Wasser und das Schütteln derselben, bis sie vollständig dispergiert sind. Die dadurch hergestellte Dispersion muß ein Sieb mit einer nominalen Maschengröße von 710 um passieren (Pharmacopea Britanica, Band II, 1988).
Man kennt dispergierbare Tabletten, die Antibiotika (Amoxycillin) und entzündungshemmende Mittel (Piroxicam) enthalten, aber keine, die ein Antidepressivum enthält.
Das Ziel der Erfindung sind daher pharmazeutische Formulierungen, die Fluoxetin oder ein Säureadditionssalz hiervon enthalten, und die zur Herstellung von dispergierbaren Tabletten geeignet sind, wie sie in Anspruch 1 beschrieben sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Herstellung von geeigneten Formulierungen zur Herstellung dispergierbarer Tabletten erfordert die Untersuchung sowohl der physikalisch-chemischen Inkompatibilitäten des Wirkstoffs wie auch eine Suche für neue geeignete Hilfsstoffe, die die Erfordernisse der verschiedenen Pharmakopöen erfüllen. Es muß auch das zu verwendende Verfahren zur Herstellung der dispergierbaren Tabletten in Betracht gezogen werden, da die Hilfsstoffe und Cozusatzstoffen der Formulierung zum großen Teil vom Verfahren abhängen, das zur Herstellung der dispergierbaren Tabletten ausgewählt wird. Aus den im folgenden aufgeführten Gründen ist das Verfahren zur Herstellung der Tablette durch direkte Verdichtung das, das ausgewählt wurde.
Die Parameter, die dispergierbare Tabletten definieren, sind die folgenden:
i) Ihre hohe Geschwindigkeit des Zerfalls in Wasser, und
ii) Die Gleiclunäßigkeie des Dispersion der Partikel, in die sie zerfallen.
Die Zerfallsgeschwindigkeit und die Dispersionsgleichmäßigkeit hängen sowohl von den Cozusatzstoffen als auch vom Wirkstoff ab. Daher ist der Zerfall als Maß für die Freisetzung des Wirkstoffs von verpreßten pharmazeutischen Präparationen der kritische Parameter bei der Entwicklung von dispergierbaren Formen, so daß die Auswahl der Cozusatzstoffe zur Herstellung der dispergierbaren Tabletten die wichtigste Phase in der galenischen Forschung ist. Die Eigenschaften und die Qualität der fertigen Tablette hängen großteils von den eingearbeiteten Cozusatzstoffen ab, womit die Auswahl solcher Cozusatzstoffe von größter Wichtigkeit ist, wie das zu verwendende Herstellverfahren, da die Auswahl der Cozusatzstoffe von der verwendeten Technik abhängt.
Die neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen von Fluoxetin oder einem Säureadditionssalz hiervon, die zur Herstellung von dispergierbaren Tabletten geeignet sind, berücksichtigen die vorangegangenen Betrachtungen und enthalten zusätzlich zum Wirkstoff geeignete Mengen an Zerfallshilfsmitteln, Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Antihaftmitteln, Süßungsmitteln, Geschmackstoffen und wahlweise Farbstoffen.
Der Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Formulierungen ist Fluoxetin. Im Sinn, wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Fluoxetin" auf freies Fluoxefin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon, die die Erfordernisse des Zerfalls erfüllen, insbesondere und vorzugsweise das Hydrochlorid. Der Wirkstoff ist in der Formulierung in einer Menge zwischen 4 und 7,5 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung enthalten. Das Fluoxetin kann hergestellt werden, wie dies beispielsweise in Es 0 433 720 A (Eli Lilly & Co.) beschrieben ist.
Da der kritische Parameter der dispergierbaren Tablette die Geschwindigkeit der Auflösung in Wasser ist ist die Auswahl des geeigneten Zerfallshilfsstoffs eine der wichtigsten Phasen. Im Sinn der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "Zerfallshilfsstoff" auf ein Mittel, das eine Erhöhung der Oberfläche hervorruft so daß der Wirkstoff der Tablette sehr schnell freigesetzt wird. Natriumstärkeglycolat, polymere Derivate von Acrylsäure und vorzugsweise Crospovidon sind Zerfallshulfsstoffe für die erfindungsgemäßen Formulierungen.
Natriumstärkeglycolat kann in Konzentration verwendet werden, die 5 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung überschreiten, vorzugsweise in Konzentrationen zwischen 9,5% und 17,5º/a da unter 5% die Volumenerhöhung, die durch das Anschwellen des Natriumglycolats verursacht wird, relativ groß ist und einen schnellen aber unzureichenden Zerfall verursacht.
Polymere Derivate von Acrylsäure können in Anteilen zwischen 10% und 21% des Gewichts der gesamten Formulierung verwendet werden.
Der bevorzugte Zerfallshilfsstoff ist, wie bereit angedeutet, ein Crospovidon (unlösliches Polyvinylpyrrohdon [PVP], das durch die Polymerisation von Vinylpyrrolidon erhalten wird). Dieses anschwellbare Polymer kann in der Formulierung in einem Anteil zwischen 9 und 13 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gewicht der gesamten Formulierung eingearbeitet werden. Man nimmt an, daß die starke zerfallssteigernde Wirkung des vernetzten und unlöslichen PVP auf der Hydratationskapazität (Wasseradsorption) beruht, was bedeutet, daß man eine sehr schnelle Tablettenzerfallsgeschwindigkeit mit der resultierenden Förderung der Auflösung des Fluoxetins in Wasser erhält Andererseits umfaßt die Auswahl der Direktverdichtungstechnik zur Herstellung von dispergierbaren Tabletten einen weiteren Vorteil bei der Auswahl der Hilfsstoffe. Die Möglichkeit den Zerfallshilfsstoff in extragranulärer Form zu verwenden, erhöht den anschwellenden Effekt, da der zerfallssteigernde Effekt nicht durch Benetzung oder durch Trocknung verändert wird.
Im Sinn, wie er in der Beschreibung verwendet wird, umfaßt der Ausdruck "Verdünnungsmittel" Hilfsstoffe, die die Kompression von pulvrigen Materialien erleichtern und den Tabletten Stärke verleihen. Das Verdünnungsmittel wird ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Hydroxypropylcellulose (HPC), vorgelierter Stärke, trockener fließfähiger Stärke und Gemischen hiervon.
Im folgenden sind Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäße Formulierungen aufgeführt:
1) Gemische aus Lactose und Hydroxypropylcellulose. Lactose ist ein Disaccharid, das zur direkten Verdichtung geeignet ist, da es Tabletten von großer Härte bildet, wobei die HPC nicht nur die Verdichtung erleichtert sondern auch den Zerfall der Tablette beschleunigt und als Abblättermittel wirkt. Von den existierenden HPCs ist L- HPC (niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose) bevorzugt, insbesondere L-HPC 21, die sich von den klassischen HPCs durch die niedrige Substitutionsrate und die geringe Löslichkeit in Wasser unterscheidet. In diesen Gemischen aus Lactose und HPC kann die Lactose in einer Menge von etwa 40 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden, während die HPC zwischen 5 und 20 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet wird.
2) Kombinationen von vorgelierter Stärke und L-HPC. Vorgelierte Stärke ist eine einen schnellen Zerfall hervorrufende modifizierte Stärke mit Verdünnungs- und Agglutinationskapazität bei der direkten Verdichtung- Vorgelierte Stärke kann zwischen 60 und 70 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung zugegeben werden. Die Menge an L-HPC kann etwa 5 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung betragen. Aufgrund der Fließeigenschaften von vorgelierter Stärke müssen keine Schmiermittel zu Formulierungen gegeben werden, die sie enthalten.
3) Mikrokristalline Cellulose und deren Gemische mit trockenen fließenden Stärkearten. Es wurde bestätigt, daß die bevorzugten Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäßen Formulierungen mikrokristalline Cellulose enthalten, deren Eigenschaften von Fluidität und Verpreßbarkeit sehr gut zum Pulvergemisch passen. Die mikrokristalline Cellulose ermöglicht es, Tabletten mit einem hohen Maß an Reinheit unter Verwendung der direkten Verdichtungstechnik herzustellen. Sie wirkt auch als Bindemittel unter Bildung von starken Tabletten mit einer geeigneten Härte, während die Schwellkapazität kurze Zerfallszeiten liefert. Von den verschiedenen Arten der mikrokristallinen Cellulose, die am Markt erhältlich sind, die Avicel PH101® (mittlere Partikelgröße 50 um) und Avicel PH102® (mittlere Partikelgröße 90 um) umfassen, wird Avicel PH102® bevorzugt, da während beide ähnliche Eigenschaften in Bezug auf die Fähigkeit die direkte Verdichtung zu erleichtern aufweisen, Avicel PH102® die direkte Verdichtung von feinen Pulvergemischen (wie die erfindungsgemäßen Formulierungen) dank der Fluidität erleichtert, die sie dem Gemisch aufgrund der größeren Partikelgröße verleiht.
Die bevorzugte Verdünnungsmittelkombination umfaßt mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102®) und trockene fließfähige Stärke, wobei die trockene fließfähige Stärke zwischen 15 und 27 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden sein kann und die mikrokristalline Cellulose zwischen 46 und 58 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Bei sehr hohen Celluloseprozentsätzen von etwa 55% bis 58% erhält man Tabletten mit einem Gewicht von 315 und 340 mg, während bei etwas geringeren Prozentsätzen in der Größenordnung von 51% bis 54% haben die Tabletten ein Endgewicht zwischen 300 und 350 mg. Schließlich beträgt, falls der Prozentsatz von Avicel PH102® mikrokristalline Cellulose zwischen 46% und 48% liegt, das Endgewicht der Tabletten etwa 310-340 mg.
Der Ausdruck "Schmiermittel", wie er in der Beschreibung verwendet wird, umfaßt Hilfsstoffe, die die interpartilculäre Reibung innerhalb der Tablette reduzieren, was die Reaktionskräfte vernngert, die an den Wände der Matrix auftreten. Talkum kann als Schmiermittel verwendet werden, das für die erfindungsgemäßen Formulierungen geeignet ist, oder vorzugsweise Natriumstearylfuinarat, ein hydrophiles Schmiermittel. Dieser Cozusatzstoff kann zu den erfindungsgemäßen Formulierungen in einer Menge zwischen 1 und 2,5 Gewichtsprozent in Bezug am das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden.
Die Einarbeitung dieses Hilfsstoffs erleichtert das Gleiten der zu verdichtenden Formulierung. Es stellt auch eine gleichmäßige Füllung der Räume in der Matrix sicher, so daß nur eine sehr geringe Variation im Tablestengewicht vorkommt.
Standardstearinsäuresalze sind nicht geeignet, da beispielsweise Magnesiumstearat kein Wasser adsorbiert wobei die Lösung ein sehr unangenehmes Aussehen mit der Bildung eines "Hofs" auf der Oberfläche im Unterschied zu Natriumstearylfumarat bekommt.
Wie bereits erwähnt wurde, erfordern Formulierungen, die vorgelierte Stärke als Verdünnungsmittel enthalten, keinen Zusatz eines Schmiermittels.
Der Ausdruck "Antihaltmittel", wie er in der Beschreibung verwendet wird, umfaßt Hilfsstoffe die die Partikeladhäsion vermeiden und so die Verklebung vermeiden oder verringern und die Reibung zwischen ihnen beschränken. Kolloidales Sliliciumdioxid kann als geeignetes Antihaftmittel für die erfindungsgemäßen Formulierungen aufgrund seiner großen spezifischen Oberfläche verwendet werden, wobei dieses Rohmaterial ein sehr guter Regulator des Pulverflusses ist und auch als Adsorbtionsmittel wirkt, das die Feuchtigkeit fängt, die vom Fluoxetin aufgenommen werden würde, und so den Abbau des Wirkstoffs durch Hydrolyse verlangsamt.
Dieses Cozusatzmittel kann in einem Prozentsatz zwischen 1 und 2 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gewicht der gesamten Formulierung eingearbeitet werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten da eines der zu überwindenden Hauptprobleme ist, diese Formulierungen mit organoleptischen Eigenschaften auszustatten (Aroma und Geschmack), die sie für den Patienten annehmbar machen. Der Wirkstoff Fluoxetin, vor allem in Form des Hydrochloridsalzes., hat einen unangenehmen scharf bitteren Geschmack, der für eine gelöste orale Verabreichung maskiert werden muß. Um dieses Problem zu lösen, enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen Süßungsmittel und Geschmacksstoffe.
Natriumsaccharin kann als künstliches Süßungsmittel zwischen 0,4 und 5 Gewichtprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden, oder Aspartam mit etwa 1,6 Gewichtsprozent in Bezug auf da< Gesamtgewicht der Formulierung.
Die Geschmacksstoffe und/oder Aromen (pulverisiert), die in diese Formulierungen in Mengen zischen 1,4 und 12,5 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung eingearbeitet werden könnem sind Minzaroma (54234 TP051 Firmenich), zwei unterschiedliche Pfefferminzaromen (957685 P0551 und 57720 TP0551 Firmenich), Orangengeschmack (55604 Firmenich), Pfirsicharoma (52490, AP0551 Firmenich), Aprikosenaroma (52247 AP0551 Firmenich), Himbeeraroma (52381 AP0551 Firmenich), Zitronenaroma (502336 TP0551 Firmenich), Kokusnußaroma (54385 AP0551 Firmenich), Ananasaroma (502434 AP0551 Firmenich), Erdbeere. Anisaromen und ihre Gemische.
Es können ebenfalls Hilfsstoffe aufgrund ihrer Fähigkeit zur Bereitstellung von Frische für die Formulierung verwendet werden, um bei der Maskierung der Bitterkeit zu helfen, die von Fluoxetinhydrochlorid hervorgerufen wird. In diesem Sinn kann eine Kombination aus Natriumsaccharin, das zwischen 0,5 und 4, 5 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung eingearbeitet wird, und Mannit verwendet werden, das zischen 2,5 und 5 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung eingearbeitet wird.
In diese Formulierungen können auch Sorbit und Ammoniumglyciricinat als Süßungsmittel eingearbeitet werden, wobei das erstere das bevorzugte natürliche Süßungsmittel zwischen 1,5 und 4 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung und das letztere zwischen 0,5 und 1 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung eingearbeitet wird.
Die bevorzugten Aromen für die Zugabe zu den Formulierungen, die mit Mannit und Sorbit hergestellt werden, sind Erdbeere mit 10 bis 12 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung, Anis zwischen 0,6 und 0,7 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung, Pfefferminz mit etwa 0,3 Gewichtsprozent in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung und Kombinationen der letzten zwei die der schließlichen Formulierung einen guten Geruch verleihen und die Bitterheit des Wirkstoffs maskieren.
Zusätzlich und wahlweise können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Farbstoff enthalten, um eine gleichmäßige Farbe bereitzustellen. Titandioxid (E 171) kann als Farbstoff verwendet werden. Jedoch ist es nicht notwendig, es zuzusetzen, insbesondere falls trockene fließende Stärke als Verdünnungsmittel verwendet wird, da diese Verbindung hilft, eine homogene Lösung mit angenehmen Aussehen bereitzustellen.
Die durch diese Erfindung zugänglich gemachten Fluoxetinformulierungen können einfach durch Zugabe der geeigneten Mengen der unterschiedlichen Hilfsstoffe und Cozusatzmittel nach einer Siebung in einen geeigneten Mischer hergestellt werden. Der Wirkstoff wird dann zugegeben und vermischt, bis er homogen ist, wobei ein gut fließfähiges Pulver entsteht.
Diese neuen Formulierungen können zur Herstellung von dispergierbaren Tabletten verwendet werden, die Fluoxetin oder ein Säureadditionssalz hiervon als Wirkstoff enthalten.
Wie bereits erwähnt spielt das Herstellverfahren für die Tablette eine sehr wichtige Rolle beim Entwerfen der pharmazeutischen Formulierung. Die Bildung des Tablettenkörpers kann auf einem Granulat basieren (ein agglomeriertes Material, das aus Pulverpartikeln hergestellt wird, zu dem ein Agglutinationsmittel zugegeben wird, oder auf einem Pulvergemisch, das vorher nicht behandelt wurde (direkte Verdichtung). Die Cozusatzmittel werden gemäß der gewählten Technik ausgewählt.
Da dispergierbare Tabletten sehr empfindlich gegenüber Feuchtigkeit sind und ihre Stabilität durch Granulierungsvorgänge beeinflußt wird, ist die direkte Verdichtung die bevorzugte Technik, da sie die meisten Vorteile aufweist: Einerseits ist die Herstellung schnell, hängt weder von einer Granulierung noch von einem Trocknungsprozeß ab und vermeidet andererseits einen möglichen Abbau (aufgrund von Hydrolyse) des Wirkstoffs während der Granulierung. Das Kontaminationsrisiko wird ebenfalls verringert. Der signifikanteste Vorteil ist vielleicht jedoch daß die direkt verdichteten Tabletten normalerweise schneller zerfallen als die, die durch eine Naßgranulation hergestellt wurden, die den Zusatz von Agglutinationsmitteln erfordern, welche die Zerfallsgeschwindigkeit verlangsamen.
Während die direkte Verdichtung einige Nachteile verursachen kann, wie Probleme der Gleichförmiake des Gemisches und der Dosierung, der Fluidität und der Verpreßbarkeit tritt überraschenderweise mit den erfindungsgemäßen Formulierungen keines dieser Probleme auf. Tatsächlich variieren die Tabletten sehr wenig im Gewicht und dem Gehalt des Wirkstoffs. Die Verpreßbarkeit ist annehmbar und die Tablettenhärte liegt innerhalb der erforderlichen Grenzen.
Dispergierbare Tabletten, die Fluoxetin oder ein Säureadditionssalz hiervon enthalten, insbesondere das Hydrochlorid, können durch Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise in einer herkömmlichen Rotations- oder Exzenterverpreßmaschine, die die in die Maschine gegebene hergestellte und gesiebte pharmazeutisch Formulierung verdichtet. Erfindungsgemäße dispergierbare Tabletten, die Fluoxetin enthalten, sind fest, für die orale Verabreichung vorgesehen, gleichförmig im Aussehen und mit einer ausreichenden mechanischen Festigkeit uni eine mögliche Beschädigung durch Lagerung und Transport zu verhindern. Der Wirkstoff wird gleichmäßig in die pharmazeutische Form verteilt und die Zerfallsgeschwindigkeit in Wasser ist hoch (innerhalb von drei Minuten in Wasser bei 19-21ºC). Ähnlich ist das Maß des Zerfalls (oder die Feinheit der Partikel, in die das Produkt zerfällt) geeignet und in Übereinstimmung mit den Erfordernissen verschiedener Pharmakopöen.
Die Verwendung von dispergierbaren Tabletten, die Fluoxetinhydrochlorid enthalten, liefert eine Reihe an Vorteilen gegenüber bekannten Verabreichungsformen von Fluoxetinhydrochlorid (Kapseln und Lösung) einschließlich der folgenden:
- Sie sind zur Behandlung von Patienten geeignet, die Schwierigkeiten bei der Aufnahme von festen Formen haben.
- Sie können von diabetischen Patienten verwendet werden, da sie keine Saccharose als Süßungsmittel enthalten.
- Die Dosierung ist flexibel und ausreichend genau nach der Auflösung im Volumen an Wasser, das vom Patienten gewünscht wird.
- Ihre Lösungen haben geeignete organoleptische Eigenschaften, die vom Patienten annehmbar sind.
- Ihre Form, Größe und verringertes Volumen erlauben es ihnen, in Blisterpackungen präsentiert zu werden, die einen Nutzen für den Patienten darstellen, die Vereinfachung von Handhabung und Transport erhöhen, um xicherzustellen, daß der Patient die Therapie vervollständigt und so die Wirksamkeit der Behandlung erhöht.
- Und das Risiko einer versehentlichen Überdosierung ist vernngert, was sie weniger gefährlich macht, insbesondere gegenüber Kindern.
Die folgenden Beispiele erläutern spezifische Implementierungen der Erfindung und sollten nicht als Beschränkung aufgefaßt werden. Die Beispiele verwenden Natriumstärkeglycolat von Kirsch Pharma, trockene fließfähige Stärke von Gormaso, L-HPC 21 und vorgelierte Stärke (SEPISTAB®) von ISISA, Crospovidon von BASF (KOLLIDON CL®), mikrokrsitalline Cellulose von FMC Foret (AVICEL PH 101® und Avicel PH 102®) und ein hochviskoses Acrylsäurederivat von Rohm und Haas, das aus einem Copolymer aus Methacrylsäure und Methyl]- methacrylat in einem Verhältnis von etwa 7 : 3 besteht. Beispiel 1 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
- Das Verfahren beginnt mit dem Wiegen aller Rohmaterialien getrennt und dann einem Sieben durch ein Sieb mit 1,19 mm Maschenweite als Sicherheitsmalinahme. Nach dem Sieben werden die Hilfsstoffe in einen geeigneten Mischer gegeben, der Wirkstoff wird zugegeben und das Mischen wird bis zur Homogenität ausgeführt.
Die gemischten Pulver passieren mehrmals ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite. Anschließend folgt die Verdichtung mit periodischen Kontrollen während dem Verfahren und der Aufzeichnung der erhaltenen Ergebnisse auf den beiliegenden Kontrollkarten. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Am Ende des Verfahrens werden repräsentative Proben zur Analyse (vom Beginn, der Mitte und dem Ende des Ansatzes) gemäß einem statistischen Probenahmeverfahren entnommen.
Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 300 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten 3 g ± 3%
Härte: 3-6 Kgf
Höhe: etwa 2,4 mm
Durchmesser: 12,25 mm
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min Beispiel 2 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
Das Verfahren von Beispiel 1 wird verwendet, außer daß die gemischten Pulver in einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gesiebt werden (im Gegensatz zu 0,5 mm). Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen.
Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 500 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten 5 g ± %
Härte: 5,5 Kgf
Höhe: etwa 3,6 mm
Durchmesser: 12,25 mm
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min Beispiel 3 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 450 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 4,5 g ± 3%
Härte: 7 Kgf
Höhe: etwa 3, 3 mm
Dwchmesser: 12,25 mm
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min Beispiel 4 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 450 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 4,5 g ± 3%
Härte: 5,2 Kgf
Höhe: etwa 3,7 mm
Durchmesser: 12,25 mm
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 2 min Beispiel 5 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 350 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,5 g ± 3%
Härte: 5,0 Kgf
Höhe: etwa 2,3 mm
Durchmesser: 12,25 mm
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 2 min Beispiel 6 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 359 mg ± %
Gewicht von 10 Tabletten: 3,59 g ± 3%
Härte: 5,5 Kgf
Höhe: etwa 2,8 mm
Durchmesser: 12,25 mm
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 2 min
Bröckeligkeit: 0,5% Beispiel 7 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 359 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,5 g ± %
Härte: 9,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 8

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 325,29 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,25 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 9

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 323,24 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,23 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 10

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt: Bestandteile Gewicht (mg) Gewichtsprozent
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 322,62 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,22 g ± %
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5% Beispiel 11 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 336,76 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,36 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5% Beispiel 12 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 353,94 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,53 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5% Beispiel 13 Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften: Individuelles Tablettengewicht: 353,94 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,53 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 14

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 353,94 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,53 g ± %
Härte: 9,0-11,0 Kp.
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 15

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 353,94 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,53 g t 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC: < 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 16

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 353,94 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,53 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 17

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 364,9 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,64 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 18

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 336,6 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,36 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 19

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 337,6 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,37 g ± 3%
Härte: 9,0-11,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Beispiel 20

Dispergierbare Tabletten werden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren von Beispiel 2 wird verwendet. Das Pulver fließt zufriedenstellend und läßt sich ohne Schwierigkeiten verpressen. Man erhält dispergierbare Tabletten mit den folgenden Eigenschaften:
Individuelles Tablettengewicht: 310 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 3,10 g %
Härte: 12,0-15,0 Kp
Dicke: 42,7-47,2 mm
Zerfall in Wasser bei 19-21ºC:< 3 min
Bröckeligkeit:< 0,5%

Claims

1. Pharmazeutische Formulierung, die sich zur Herstellung von dispergierbaren Tabletten durch direkte Verdichtung eignet, wobei die pharmazeutische Formulierung aus Fluoxetin oder einem Säureadditionssalz hiervon als wirksamem Bestandteil in einer Menge von 4 bis 7,5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, zusammen mit den geeigneten Streckmitteln und Cozusatzstoffen, einschließlich einem Abbaumittel, einem Verdünnungsmittel und einem Antihaftmittel, besteht, wobei das Abbaumittel aus Natriumstärkeglycolat, polymeren Derivaten von Acrylsäure und Crospovidon ausgewählt ist und das Verdünnungsmittel aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Hydroxypropylcellulose (HPC), vorgellierter Stärke, trockener fließfähiger Stärke und Kombinationen und Gemischen hiervon ausgewählt ist.

2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei die geeigneten Streckmittel und Cozusatzstoffe auch aus Schmiermitteln, Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen bestehen.

3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, die Natriumstärkeglycolat in einer Menge von 9, 5 bis 17 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die Acrylsäurederivate in einer Menge von 10 bis 21 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die Crospovidon in einer Menge von 9 bis 13 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die Hydroxymethylcellulose, vorzugsweise L-HPC, in einer Menge von 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die eine Kombination aus vorgellierter Stärke und Hydroxypropylcellulose, vorzugsweise L-HPC, umfasst, wobei die vorgellierte Stärke in einer Menge von 60 bis 70 Gew.-% und die Hydroxypropylcellulose in einer Menge von etwa 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sind.

8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 62 bis 76 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

9. Formulierung nach Anspruch 8, wobei die mikrokristalline Cellulose eine mittlere Teilchengröße von 50 bis 90 um aufweist.

10. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die eine Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und trockener fließfähiger Stärke umfasst, wobei die trockene fließfähige Stärke in einer Menge von 15 bis 27 Gew.-% und die mikrokristauine Cellulose in einer Menge von 46 bis 58 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sind.

11. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 10, die Stearylnatriumfumarat als Schmiermittel in einer Menge von 1 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

20693281

12 Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die kolloidales Siliciumdioxid als Antihaftmittel in einer Menge von 1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

13. Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 12, die künstliche oder natürliche Süssungsmittel oder Gemische hiervon enthält.

14. Formulierung nach Anspruch 13, die Natriumsaccharin als künstliches Süssungsmittel in einer Menge von 0,4 bis 5 Gew.-% oder Aspartam in einer Menge von etwa 1,6 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

15. Formulierung nach Anspruch 13, die Mannit, Sorbit, Ammoniumglyciricinat oder Gemische hiervon als natürliche Süssungsmittel enthält.

16. Formulierung nach Anspruch 15, die Mannit in einer Menge von 2, 5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

17. Formulierung nach Anspruch 15, die Sorbit in einer Menge von 1, 5 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

18. Formulierung nach Anspruch 15, die Ammoniumglyciricinat in einer Menge von 0,5 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.

19. Formulierung nach Anspruch 13, die ein Gemisch aus Natriumsaccharin und Mannit umfasst, wobei das Natriumsaccharin in einer Menge von 0,5 bis 4,5 Gew.-% und das Mannit in einer Menge von 2, 5 bis 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sind.

20. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die als Geschmacksstoffe Minzearoma, Pfefferminzearomen, Orangengeschmacksstoffe, Pfirsicharoma, Aprikosenaroma, Himbeeraroma, Zitronenaroma, Kokosnussaroma oder Ananasaroma oder ihre Gemische in Mengen von 1, 4 bis 12,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, umfasst.

21. Formulierung nach Anspruch 20, die eine Menge von 10 bis 12 Gew.-% an Mannit und Sorbit als Süssungsmittel und einem Erdbeeraroma umfassenden Geschmacksstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, oder eine Menge von 0,6 bis 0,7 Gew.-% an Anisöl, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, oder eine Menge von etwa 0,3 Gew.-% der Formulierung an Pfefferminze oder eine Kombination aus mindestens zwei der obigen Bestandteile umfasst.

22. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei das Säureadditionssalz von Fluoxetin das Hydrochlorid ist.