DE60305642T2

DE60305642T2 - In der mundhöhle dispergierbare pharmazeutische zusammensetzung mit piribedil

Info

Publication number: DE60305642T2
Application number: DE60305642T
Authority: DE
Inventors: Patrick Wuthrich; Herve Rolland; Marc Julien
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-01-21
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2023-01-22
Also published as: EA200400885A1; JP2005529068A; PL370168A1; ATE327758T1; AU2003214326B2; DE60305642D1; CY1105414T1; ZA200405008B; NZ533820A; BR0306869A; KR20040075098A; GEP20063819B; PL204939B1; KR100588223B1; CA2473152C; DK1467737T3; AR038194A1; FR2834894A1; EA007286B1; UA78277C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von Piribedil oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze auf oralem Wege.
Piribedil ist ein dopaminergischer Agonist, welcher die Rezeptoren von Dopamin und die zerebralen und peripheren dopaminergischen Wege stimuliert.
Piribedil wird bislang auf oralem Wege in Form von Tabletten mit verlängerter Freisetzung verabreicht, welche mit einem halben Glas Wasser geschluckt werden müssen. Diese Piribedil-Tabletten sind nützlich für die Behandlung des chronischen kognitiven und neurosensoriellen Defizits älterer Personen, für die Behandlung von durch chronische gefäßverschließende Arteriopathien der unteren Gliedmaßen verursachten Gehstörungen und bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
Piribedil kann auch als Injektion verabreicht werden, um die schmerzlichen Manifestationen der Arteriopathien unter ischämischem Druck zu lindern, gegebenenfalls in Kombination mit einem chirurgischen Eingriff.
Pharmakokinetische Untersuchungen beim Menschen haben gezeigt, daß die biologische Verfügbarkeit von Piribedil bei oraler Verabreichung gering ist im Vergleich zu jener, die auf parenteralem Wege erreicht wird, und daß sie beträchtlich von einem zum anderen Individuum variiert.
Die derzeit im Handel vertriebene Form von Piribedil ist eine Arzneimittelform mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, welche die progressive Absorption und Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht. Bei einer Dosis von 50 mg haben die kinetischen Untersuchungen beim Menschen eine Erstreckung der therapeutischen Abdeckung gezeigt, welche die Tag/Nacht-Dauer übersteigt.
Namentlich bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit haben die mittlere biologische Verfügbarkeit von Piribedil sowie die inter- und intea-individuellen Konzentrationsvariationen dazu geführt, eine neue Formulierung zu suchen, welche diese Nachteile zu überwinden ermöglicht. Andererseits wäre es für die an Parkinson erkrankten Personen besonders interessant, eine Verabreichungsform mit schneller Wirkung bereitzustellen zur Behandlung von sehr häufigen akuten Episoden bei diesen Patienten und zur schnellen Überwindung der Akinesie.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen nicht nur die Überwindung der bekannten Nachteile von Verabreichungsformen mit verlängerter Freisetzung, sondern auch eine bessere medizinische Versorgung, welche insbesondere eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten ermöglicht.
Die in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung von Piribedil besitzt den Vorteil der schnellen Erzielung erhöhter Plasmaspiegel des Wirkstoffs, im Hinblick auf den Stoffwechsel eine Vermeidung eines erheblichen Stoffwechselabbaus des Wirkstoffs beim ersten Durchgang durch die Leber und schließlich im klinischen Bereich eine Verbesserung der Wirksamkeit bei der Behandlung von akuten Episoden der Parkinsonschen Krankheit.
Die erfindungsgemäße in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung besitzt den Vorteil, daß sie bei ihrer Verabreichung weder Wasser noch ein Kauen erforderlich macht. Sie zersetzt sich im Mund sehr schnell, vorzugsweise in weniger als drei Minuten und noch bevorzugter in weniger als einer Minute.
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Arzneimittelformen mit schneller Auflösung beschrieben. Allgemein ist diesen vorbeschriebenen Technologien die Verwendung eines Sprengmittels, wie Kollidon^® CL (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), EXPLOTAB^® (carboxymethylierte Stärke), AC DISOL^® (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) gemeinsam.
Dieses Sprengmittel ist bei der Formulierung von in der Mundhöhle dispergierbaren Formulierungen unerläßlich und muß zusammen mit einem Hilfsstoff für das direkte Verpressen verwendet werden. Die bei der Herstellung solcher Tabletten auftretenden Schwierigkeiten beruhen auf der Tatsache, daß es sehr schwierig ist, Tabletten zu erhalten, welche konstante und wiederholbare physikalische Eigenschaften aufweisen und verträglich sind mit den klassischen Einschränkungen der Handhabung dieser Tabletten.
In der Tat führen die üblicherweise verwendeten Mischungen zu Tabletten mit sehr hoher Härte, welche für eine schnelle Zersetzung in der Mundhöhle vollständig ungeeignet sind.
Andere in der Mundhöhle dispergierbare Formen können unter Anwendung der Gefriertrocknung hergestellt werden, was zum Erhalt von sehr porösen festen Formen führt, die als "orales Lyophilisat" bezeichnet werden. Diese Arzneimittelformulierungen erfordern die Anwendung eines sehr spezifischen technischen Verfahrens, welches kompliziert und langwierig durchzuführen ist und zu einer Arzneimittelformulierung mit hohem Preis führt.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Überwindung dieser Nachteile. Sie betrifft eine feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusam mensetzung von Piribedil, die einen einfachen Hilfsstoff natürlichen Ursprungs enthält, welcher eine schnelle Zersetzung ermöglicht, geschmacklich neutral ist und eine angenehme Textur aufweist. Dieser Hilfsstoff spielt gleichzeitig die Rolle des Bindemittels und des Sprengmittels. Er ermöglicht die Bildung einer einfachen Formulierung von Piribedil mit der ausgezeichneten Fähigkeit zum direkten Verpressen, was zu Tabletten mit geringer Brüchigkeit und einer Härte führt, die mit den klassischen Bedingungen der Handhabung verträglich sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung von Piribedil oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie:

– Piribedil oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und
– aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehende Körnchen umfaßt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann aus Gründen der Herstellung ein oder mehrere Gleitmittel und ein Fließmittel sowie die üblicherweise verwendeten Aromastoffe, Farbstoffe und Süßungsmittel enthalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Körnchen, die aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehen, für die Herstellung von festen, im Mundraum dispergierbaren Zubereitungen von Piribedil.
Für bestimmte Parkinson-Patienten, die an übermäßigem Speicherfluß leiden, ist es weiterhin möglich, den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eine Säure, wie Citronensäure, zuzusetzen, um die Speichelbildung dieser Patienten zu begünstigen.
Man versteht unter dem Begriff "in der Mundhöhle dispergierbar" feste pharmazeutische Zubereitungen, welche sich in weniger als 3 Minuten und vorzugsweise in weniger als einer Minute im Mundraum zersetzen.
Die genannten Körnchen, die in den erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sind, entsprechen den Zusammensetzungen, die in der Europäischen Patentanmeldung EP 00/402159.8 beschrieben sind. Diese Körnchen sind gekennzeichnet durch eine sphärische Struktur und eine vorteilhafte Verpreßbarkeit und sind unter der Bezeichnung STARLAC^® im Handel erhältlich.
Die Zersetzungseigenschaften dieser Körnchen sind für Tabletten bekannt, die unter Rühren in große Flüssigkeitsvolumina eingebracht werden. Es ist besonders überraschend, daß die für die Herstellung von im Mundraum dispergierbaren Arzneimittelformen verwendeten Körnchen besonders zufriedenstellende Ergebnisse im Hinblick auf die Zersetzung im Mundraum ergeben, und dies aus zweierlei Gründen.
Der erste Grund beruht auf der Feststellung, daß in Wasser weniger gut lösliche Hilfsstoffe am besten geeignet sind für die Formulierung von im Mundraum dispergierbaren Tabletten (wobei die Lösung, die eine Steigerung der Viskosität des Wassers mit sich bringt, sein Eindringen in die Tabletten verlangsamt). Demzufolge enthalten die Körnchen eine erhebliche Menge von in Wasser sehr gut löslicher Lactose. Weiterhin handelt es sich bei der in den genannten Körnchen enthaltenen Stärke nicht um ein "Super-Sprengmittel" wie es für die im Mundraum dispergierbaren Arzneimittelformen des Standes der Technik verwendet und beschrieben wird.
Der zweite Grund beruht auf der Feststellung, daß die in Wasser mit Hilfe der herkömmlichen Methoden bewerteten Zersetzungseigenschaften eines (in einer Tablette verwendeten) Hilfsstoffs nicht auf das Verhalten der gleichen Tablette in vivo, in dem Speichel, extrapoliert werden kann. In der Tat werden die Zersetzungsgeschwindigkeiten in Wasser (nach der Europäischen Pharmacopoe) in einer Wassermenge bestimmt, die ausreichend groß ist, um zu vermeiden, daß die Sättigung im Hinblick auf die Löslichkeit erreicht wird, während "in vivo" aufgrund des geringen Speichelvolumens die Hilfsstoffe im Sättigungszustand vorliegen. Weiterhin spiegelt das Rühren, dem die Tabletten bei dem üblichen Test unterworfen werden, nicht die Zersetzung im Mundraum wider. Die Anmelderin hat somit bei Vergleichsuntersuchungen festgestellt, daß bestimmte Hilfsstoffe, die als gute Zersetzungsmittel bekannt sind, für die Herstellung von im Mundraum dispergierbaren Arzneimittelformulierungen nicht geeignet sind. Andererseits können bestimmte Hilfsstoffe, die sich nur mäßig in Wasser zersetzen, in vivo vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Die Anmelderin hat somit gefunden, daß die genannten Körnchen in überraschender Weise zu Tabletten führen, die eine sehr gute Zersetzungsfähigkeit im Mundraum aufweisen, und dies innerhalb eines breiten Härtebereichs der Tabletten, unter Aufrechterhaltung einer geringen Brüchigkeit, was besonders bemerkenswert ist. In der Tat ist die Mehrzahl der im Mundraum dispergierbaren Formulierungen des Standes der Technik, die sich schnell im Mundraum zersetzen, sehr brüchig, was eine spezielle Behandlung erforderlich macht und das Risiko der Zersetzung der Tablette bei der Handhabung und seiner Entnahme aus der Packung mit sich bringt.
Es ist besonders bemerkenswert, daß die oben genannten Kriterien der Dispergierbarkeit im Mundraum und der geringen Brüchigkeit innerhalb eines breiten Härtebereichs der Tabletten eingehalten wird, das heißt für Tabletten, die eine Härte zwischen 15 und 30 Newton aufweisen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tabletten:

– 5 % bis 50 Gew.-%, bevorzugter 10 bis 20 Gew.-%, Piribedil oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und
– 50 % bis 95 Gew.-% STARLAC^® enthalten.

Sie enthalten gegebenenfalls 0,1 % bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 % bis 1,5 Gew.-%, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Natriumstearylfumarat, und 0,1 % bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 % bis 1,5 Gew.-% eines Fließmittels, wie kolloidales Siliciumdioxid.
Wenn der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung eine Säure zugesetzt wird, liegt ihre Menge vorzugsweise im Bereich zwischen 0,1 und 3 Gew.-%.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung. Im Mundraum dispergierbare Piribedil-Tabletten BEISPIEL 1 Formulierung: Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg

(*) in Form der mikronisierten Base

(*) in Form der mikronisierten Base

Man bereitet die Tabletten durch Vermischen der Bestandteile, gefolgt von einem direkten Verpressen der Mischung. Die Härte der Tabletten der Beispiele 1 und 2 beträgt etwa 20 Newton.
Zur Bewertung der Zersetzungszeit im Mundraum werden die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen, um Mundraum dispergierbaren Piribedil-Tabletten unter die Zunge gelegt zur Begünstigung der systemischen Aufnahme von Piribedil auf sublingualem Wege und zur maximalen Vermeidung des Effekts des ersten Durchgangs durch die Leber.
Bei diesem Test hat sich gezeigt, daß für jede der untersuchten Formulierungen die Zersetzungsdauer im Mundraum weniger als 1 Minute beträgt.

Claims

Feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung von Piribedil oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie: – Piribedil oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und – aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehende Körnchen umfaßt.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung: – 5 bis 50 Gew.-% Piribedil oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und – 50 bis 95 Gew.-% aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehende Körnchen umfaßt.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 20 Gew.-% Piribedil oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere Gleitmittel und ein Fließmittel enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Citronensäure enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette vorliegt.
Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch direktes Verpressen erhalten worden ist.
Tablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Härte zwischen 15 und 50 Newton liegt.
Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Härte etwa 20 Newton beträgt.
Verwendung von Körnchen, die aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehen, für die Herstellung von festen, im Mundraum dispergierbaren Zu bereitungen von Piribedil oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die sich im Mund in weniger als drei Minuten, vorzugsweise weniger als einer Minute, zersetzen.
Feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 für die Grundbehandlung und von akuten Episoden der Parkinsonschen Krankheit.