DE69521275T2

DE69521275T2 - Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Cefaclor

Info

Publication number: DE69521275T2
Application number: DE69521275T
Authority: DE
Inventors: Flavia Arce Mendizabal
Original assignee: Lilly SA
Current assignee: Lilly SA
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 2001-10-31
Anticipated expiration: 2015-07-18
Also published as: AU2509495A; NO953192L; PT716852E; TR199501165A1; ES2079327B1; EP1086690A3; YU60795A; MY114687A; FI953887A0; CZ287248B6; EP1086690A2; EP1086689A2; US5861141A; AU702585B2; PL309863A1; ES2091738T3; KR960021026A; DE716852T1; CO4410176A1; HUT73792A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die Cefaclor enthalten, die für die Herstellung fester pharmazeutischer Formen zur oralen Verabreichung geeignet sind. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Formulierungen, die Cefaclor enthalten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Cefaclor oder 3-Chlor-7-D-(phenylglycinamid)-3-cephem-4-carbonsäure ist ein halbsynthetisches Cephalosporin-Antibiotikum, das z. B. in dem US-Patent Nr. 3,925,372 und dem deutschen Patent Nr. DE 2,408,698 (Eli Lilly & Co.) beschrieben wurde. Seine bakterizide Wirkung basiert auf der Fähigkeit, die Zellwandsynthese zu inhibieren. Cefaclor wird für die Behandlung von Infektionen verwendet, die durch empfindliche Stämme zahlreicher Organismen, insbesondere Streptococcus und Staphylococcus verursacht werden.
Pharmazeutische Formen, die gegenwärtig für die Verabreichung von Cefaclor erhältlich sind, schließen Kapseln, Retard-Tabletten und Suspensionen, sowohl in Ampullen- als auch in Sachet-Form, ein.
Es gibt eine Reihe von Einschränkungen und Nachteilen, Kapseln zu verwenden, die sich wie folgt auswirken:
- die Verabreichung an Patienten kann eingeschränkt sein, da einige Patienten, insbesondere Kinder und ältere Menschen, Probleme beim Schlucken davon haben, oder sogar unfähig dazu sind; und
- sie erlauben lediglich eine Einzeldosierung.
Auf der anderen Seite besteht ein Nachteil der Cefaclor-Verabreichung als Suspension (Sachets) darin, daß deren potentielle Anwendbarkeit in Folge des Saccharosegehaltes bei Diabetikern eingeschränkt ist, die angemessene Vorsichtsmaßnahmen ergreifen müssen.
Außerdem besitzt die Verabreichung von Cefaclor in Suspension (Ampulle) zusätzlich zu dem durch den Saccharosegehalt verursachten Nachteil, weitere Nachteile, die wie folgt zusammengefaßt werden können:
- das Risiko einer unbeabsichtigten Überdosierung in Folge unkontrollierter Einnahme, insbesondere bei Kindern; und
- das Problem der Handhabung und des Transportes, aufgrund des Volumens, das involviert ist.
Diese führen zu einer gewissen Gefahr, dass die Therapie nicht abgeschlossen wird, womit ein Verlust der Wirksamkeit einhergeht.
Retard-Tabletten besitzen den Nachteil, daß sie keine doppelte Dosierung des Produktes erlauben, und außerdem sind sie für Patienten, die Schwierigkeiten haben feste Formen aufzunehmen, ungeeignet.
Einige Anforderungen, die als wünschenswert in der Behandlung bakterieller Infektionen angesehen werden, z. B. die Anwendung bei beliebigen erkrankten Patienten, so daß eine vollständige Therapie sichergestellt ist und dadurch die Wirksamkeit verbessert wird, erfüllen die existierenden Verabreichungsformen des Cefaclors im allgemeinen nicht vollständig zufriedenstellend.
Es besteht somit ein Bedarf nach neuen pharmazeutischen Formen für die Verabreichung von Cefaclor, die diese Probleme lösen, dem Patienten die Einnahme erleichtern und von Diabetikern ohne Auftreten zusätzlicher Schwierigkeiten verwendet werden können, so daß die Wirksamkeit der Behandlung vergrößert wird. Diese Erfindung stellt eine Lösung für diese Probleme bereit, in dem sie neue pharmazeutische Formulierungen bereitstellt, die Cefaclor enthalten, die für die Herstellung von dispergierbaren Tabletten geeignet sind.
Dispergierbare Tabletten sind feste pharmazeutische Formen für die orale Verabreichung, die in weniger als drei Minuten in Wasser von 19ºC bis 21ºC zerfallen und gleichförmig in Wasser verteilt werden. Der Dispersionsgleichförmigkeitstest beinhaltet, das man zwei Tabletten in 100 ml Wasser gibt und schüttelt, bis sie vollständig zerfallen sind; sie müssen so dispergiert sein, daß sie durch ein Sieb mit einer nominalen Siebgröße von 710 Mikron passieren (britisches Arzneibuch Band 11, 1988).
Dispergierbare Tabletten sind bekannt, die Antibiotika enthalten, die zu der Gruppe der synthetischen Penicilline (Amoxycillin) und der entzündungshemmenden Mittel (Pyroxycam) gehören, aber es sind keine dispergierbaren Tabletten bekannt, die ein Antibiotikum enthalten, das zur Gruppe der synthetischen Cephalosporine, wie Cefaclor, gehört.
Der Gegenstand dieser Erfindung ist eine neue pharmazeutische Formulierung, die Cefaclor enthält, die für die Herstellung dispergierbarer Tabletten geeignet ist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Herstellung von Formulierungen, die für die Herstellung dispergierbarer Tabletten geeignet sind, erfordert sowohl das Studium der physikalisch chemischen Unterverträglichkeiten des aktiven Bestandteils und eine Recherche für die richtigen Exzipienten, was es ermöglicht, die Anforderung der verschiedenen Arzneibücher zu erfüllen. Weiterhin muß dem Verfahren, das für die Herstellung solcher dispergierbarer Tabletten verwendet wird, Rechnung getragen werden, da die Exzipienten und Co-Adjuvantien zum großen Teil von dem Verfahren, das für die Herstellung solcher dispergierbarer Tabletten ausgewählt wird, abhängen. Aus den im folgenden genannten Gründen war die Direktkomprimierung, das Verfahren, das für die Herstellung der Tabletten ausgewählt wurde.
Die Parameter, die dispergierbare Tabletten definieren, sind die folgenden:
i) ihre hohe Zerfallsgeschwindigkeit in Wasser, und
ii) die gleichförmige Verteilung der Partikel, in die sie zerfallen.
Die Zerfallsgeschwindigkeit und die Gleichförmigkeit der Dispersion hängen auch sowohl von den Co-Adjuvantien als auch den aktiven Bestandteilen ab. Somit ist der Zerfall, als Maß für die Freisetzung des aktiven Bestandteils in komprimierten pharmazeutischen Formulierungen, der kritische Parameter für die Entwicklung dispergierbarer Formen. Somit ist die Auswahl der Co-Adjuvantien bei der Herstellung der dispergierbaren Tabletten die wichtigste Phase der galenischen Forschung. Die Eigenschaften und die Qualität der fertigen Tabletten hängt zum großen Teil von den Co-Adjuvantien ab, die darin enthalten sind, so daß die korrekte Wahl eines Co-Adjuvans von größter Bedeutung ist, ebenso wie das Herstellungsverfahren, da der Typ des Adjuvans abhängig von der verwendeten Technik ausgewählt werden kann.
Neue pharmazeutische Formulierungen des Cefaclors, die für die Herstellung dispergierbarer Tabletten geeignet sind, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden, tragen diesen Überlegungen Rechnung und enthalten zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil geeignete Mengen von Zerfallsmitteln, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Antihafimitteln, Süßstoffen, Duftstoffen und wahlweise Aromastoffen, Mattierungsmitteln und Farbstoffen. Zusätzlich werden in einer besonderen Realisierungsform dieser Erfindung neue pharmazeutische Formulierungen des Cefaclors bereitgestellt, die ein Brausemittelpaar beinhalten.
Cefaclor ist der aktive Bestandteil der Formulierung dieser Erfindung. Der Ausdruck "Cefaclor", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt nicht nur die freie Säureform, sondern auch deren Hydrate und pharmazeutisch verträgliche Salze ein. Das Cefaclor kann in der Formulierung in einer Menge zwischen 35 und 50 Gew.-% des Gesamtformulierungs-Gewichtes vorhanden sein. Das Cefaclor kann hergestellt werden, wie es z. B. in dem US Patent Nr. 3,925,372 und dem deutschen Patent Nr. DE 2,408,698 (Eh Lilly & Co.) beschrieben ist.
Da der kritische Parameter dispergierbarer Tabletten ihre Zerfallsgeschwindigkeit in Wasser ist, gehört die Auswahl des richtigen Zerfallmittels zu den am meisten bedeutenden Phasen. Der Ausdruck "Zerfallsmittel", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet ein Mittel, das einen Oberflächenzuwachs erzeugt, so daß der aktive Bestandteil der Tablette sehr schnell freigesetzt wird. Glycolatnatriumstärke, allein oder zusammen mit Carboxymethylcellulose, polymere Derivate von Acrylsäure und bevorzugt Crospovidon sind geeignete Zerfallsmittel fbr die Formulierungen in dieser Erfindung.
Glycolatnatriumstärke kann in Anteilen von 5 Gew.-% und mehr des gesamten Formulierungsgewichtes verwendet werden und bevorzugt bei Konzentrationen zwischen 10% und 21%. Zusätzlich können Mischungen von Glycolatnatriumstärke und Natriumcarboxymethylcellulose in Mengen von ungefähr 14 Gew.-% Glycolatnatriumstärke und ungefähr 10%
Natriumcarboxymethylcellulose in beiden Fällen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet werden.
Die polymeren Derivate der Acrylsäure können mittel- oder hochviskose, bevorzugt hochviskose sein und können in einem Anteil von ungefähr 10 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes verwendet werden.
Das bevorzugte Zerfallsmittel ist Crospovidon (unlösliches Polyvinylpyrrolidon [PVP], das durch Polymerisation von Vinylpyrrolidon erhalten wird). Dieses Polymer kann in der Formulierung in einem Anteil von ungefähr 10 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes enthalten sein. Es wird angenommen, daß die hohe Zerfallswirkung des vernetzten und unlöslichen PVPs eine Folge seiner Hydratationskapazität (Wasseradsorption) ist, was bedeutet, daß eine sehr rasche Tablettenzerfallsgeschwindigkeit erzielt wird, wodurch eine verbesserte Auflösung des Cefaclors in Wasser erzielt wird.
Auf der anderen Seite führt die Auswahl der Direkt-Preß- bzw. Komprimierungstechnik für die Herstellung der dispergierbaren Tabletten zu einem weiteren Vorteil bei der Auswahl der Exzipienten. Die Möglichkeit der Verwendung des Zerfallsmittels in extra körniger Form verbessert die Quellwirkung, da sich die Zerfallswirkung weder beim Benetzen, noch beim Trocknen ändert.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck "Verdünnungsmittel" Exzipienten ein, die die Komprimierung der pulverförmigen Materialien erleichtern und den Tabletten Festigkeit verleihen. Mikrokristalline Cellulose und trockenfließende Stärke und Mischungen davon sind geeignete Verdünnungsmittel.
Die folgenden Vertreter sind Beispiele geeigneter Verdünnungsmittel der Formulierungen in dieser Erfindung:
1) Mikrokristalline Cellulose, die der Pulvermischung eine hohe passende Fluidität und Komprimierbarkeitseigenschaften verleihen. Dieses Verdünnungsmittel ermöglicht es, Tabletten mit einem hohen Reinheitsgrad herzustellen, unter Verwendung des Direkt-Komprimierverfahrens. Es wirkt auch als Bindemittel, um stabile Tabletten geeigneter Härte zu ergeben, während seine Absorptionskapazität zu den kurzen Verfallszeiten beiträgt. Unter den verschiedenen Typen mikrokristalliner Cellulose, die auf dem Markt erhältlich sind, ist AVICEL PH102 (durchschnittliche Partikelgröße 90 Mikron) bevorzugt. Während die anderen ähnliche Eigenschaften hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Direkt-Komprimierung zu erleichtern, aufweisen, macht AVICEL PH102 die Direkt-Komprimierung leichter aufgrund der Fluidität, die es der Mischung verleiht, und aufgrund seiner Partikelgröße erleichtert es die direkte Komprimierung der feinen Pulvermischung (wie in den Formulierungen der Erfindung). Die mikrokristalline Cellulose kann in der Formulierung in einer Menge zwischen 24 Gew.-% und 46 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes vorhanden sein.
2) Trockenfließende Stärke, aufgrund ihrer Verdünnungs- und Bindungs- Kapazität bei der Direkt-Komprimierung. Sie kann in der Formulierung in einer Menge von ungefähr 39 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes vorhanden sein. Tabletten, die mit diesem Verdünnungsmittel hergestellt wurden, sind jedoch nicht sehr hart, und dies beeinflußt ihre Bröckeligkeit negativ: aus diesem Grund sind Tabletten, die mikrokristalline Cellulose als Verdünnungsmittel enthalten, bevorzugt.
Aufgrund des sehr hohen Prozentsatzes der mikrokristallinen Cellulose (zwischen 24 Gew.-% und 46 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes) können Tabletten mit Gewichten zwischen 1140 und 1150 mg mit hohen Cellulose- Prozentsätzen in der Größenordnung von 38 bis 46 Gew.-% erhalten werden, während mit etwas niedrigeren Prozentsätzen in der Größenordnung von 35 bis 36% Tabletten mit einem Endgewicht in der Größenordnung von 1125 mg jeweils erhalten werden. Wenn der Prozentsatz der mikrokristallinen Cellulose ungefähr 28 % beträgt, können Tabletten mit einem Endgewicht in der Größenordnung von 1130 bis 1140 mg erhalten werden.
Der Ausdruck "Gleitmittel", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt Exzipienten ein, die die Reibung zwischen den Partikeln im Inneren der Tablette reduzieren, wobei die Reaktionskräfte, die an den Wänden der Matrix auftreten, reduziert werden. Stearylnatriumfumarat, ein hydrophiles Gleitmittel, kann bevorzugt als Gleitmittel verwendet werden, das für die Formulierungen in dieser Erfindung geeignet ist. Dieses Co-Adjuvans kann den Formulierungen dieser Erfindung in einem Anteil von weniger als 2 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung und bevorzugt zwischen 0,4% und 1,5 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes zugesetzt werden.
Der Einschluß dieses Exzipienten verbessert das Gleiten der zu komprimierenden Formulierung. Es stellt auch ein gleichförmiges Füllen des Raumes in der Matrix sicher, so daß es zu einer sehr geringen Streuung des Tablettengewichtes kommt.
Standard-Stearinsäuresalze sind ungeeignet, da z. B. Magnesiumstearat Wasser nicht absorbiert, was der Lösung eine sehr unangenehme Erscheinung unter Bildung eines "halo" an der Oberfläche verleiht.
Der Ausdruck "Antihaftmittel", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt Exzipienten ein, die die Adhäsion der Partikel verhindern, wodurch ein Kompaktieren vermindert oder verhindert wird und die Reibung zwischen ihnen beschränkt wird. Kolloidales Siliziumdioxid kann als geeignetes Antihafimittel für die Formulierungen in dieser Erfindung verwendet werden. Aufgrund ihrer großen spezifischen Oberfläche stellt dieses Rohmaterial einen sehr guten Regulator des Pulverflusses dar und wirkt auch als Adsorbens, das die Feuchtigkeit, die sonst durch das Cefaclor aufgenommen würde, einfängt, wodurch der Abbau des aktiven Bestandteils durch Hydrolyse verlangsamt wird.
Dieses Co-Adjuvans kann in einem Prozentsatz von weniger als 5 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes und bevorzugt zwischen 0,2 und 1,5 Gew.-% enthalten sein.
Die Formulierungen dieser Erfindung können auch Süßstoffe, Duftstoffe und Aromastoffe enthalten. Natriumsaccharin kann als künstlicher Süßstoff mit weniger als 1 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Formulierung und bevorzugt zwischen 0,1 und 0,4 Gew.-% enthalten sein, oder Aspartam mit weniger als 1 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes und bevorzugt zwischen 0,2 und 0,75 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung enthalten sein.
Erdbeer-Duftstoff kann bevorzugt als Duftstoff verwendet werden, z. B. derjenige, der durch 52,312 AP01.15, Firmenich, identifiziert wird, in einer Menge zwischen 3 und 6 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes.
Wasserfreie Zitronensäure kann bevorzugt als Aroma in einer Menge von 2 bis 4 Gew.-% des Gesamtformulierungsgewichtes verwendet werden.
Zusätzlich oder wahlweise können die Formulierungen in dieser Erfindung ein Mattierungsmittel und einen Farbstoff oder eine Kombination von Farbstoffen enthalten, um die physikalische Erscheinung der zu erhaltenen Lösung zu verbessern und um ihr eine einheitliche Farbe zu verleihen. Titandioxid (E-171) kann als Trübungsmittel in einer Menge von weniger als 2 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes und bevorzugt 1,5 Gew.-% des gesamten Formulierungsgewichtes verwendet werden. Seine Verwendung ist jedoch nicht wesentlich.
Einzelne Farbstoffe oder Kombinationen davon können verwendet werden, bevorzugt, um eine rot - rosarote Lösung zu erhalten, die mit dem Duftstoff, der in den Tabletten verwendet wird (Erdbeere) assoziiert werden kann, und die der fertigen Suspension außerdem eine angenehme Erscheinung verleiht. Dies kann erreicht werden durch Einschluß von weniger als 1 Gew.-% von Rot F, D und C Nr. 3 - Erythrosine (E-127) Farbe [Merck Index, 11te Auflage, 1989, Rahway, N. J., USA].
Auf der anderen Seite werden in besonderen und alternativen Verkörperungen dieser Erfindung neue pharmazeutische Formulierungen des Cefaclors bereitgestellt, die auch ein Paar von Verbindungen enthalten, das eine Brausewirkung erzeugt. Durch Einschluß dieses Brausepaares kann die Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette erhöht werden. Im allgemeinen besteht ein brausebildendes Paar aus einer brausebildenden Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat und einer Säure, welche bei der Reaktion mit der brausebildenden Base Kohlendioxid erzeugt. In den neuen Cefaclor-Formulierungen dieser Erfindung können beliebige brausebildenden Paare normalerweise verwendet werden, um Brausetabletten herzustellen, und bevorzugt sind solche, die aus Zitronensäure und Calciumcarbonat bestehen.
Die Cefaclor-Formulierungen, die durch diese Erfindung erhalten werden, können leicht durch Sieben geeigneter Mengen der verschiedenen Exzipienten und Co-Adjuvantien und Anordnen derselben in einem geeigneten Mischer hergestellt werden. Der aktive Bestandteil wird dann hinzugegeben und gemischt, bis ein homogenes, freifließendes Pulver erhalten wird.
Diese neuen Formulierungen können verwendet werden, um dispergierbare Tabletten, die Cefaclor als aktiven Bestandteil enthalten, herzustellen.
Wie bereits erwähnt, spielt das Herstellungsverfahren für die Tablette eine sehr bedeutende Rolle beim Aufbau der pharmazeutischen Formulierung. Die Bildung eines Tablettenüberzugs kann auf einem Granulat basieren (einem agglomerierten Material, das aus Pulverpartikeln besteht, zu dem ein Bindemittel gegeben wird) oder auf einer zuvor unbehandelten Pulvermischung (Direkt- Komprimierung). Co-Adjuvantien werden entsprechend der ausgewählten Technik ausgewählt. Da dispergierbare Tabletten sehr empfindlich gegenüber Feuchtigkeit sind und ihre Stabilität durch die Granulationsoperationen beeinträchtigt wird, ist die Direkt-Komprimierung die bevorzugte Technik, da sie diejenige ist, die die meisten Vorteile bietet. Auf der einen Seite ist die Herstellung schnell, da sie weder von der Granulation, noch dem Trocknen abhängt und auf der anderen Seite wird ein möglicher Abbau (infolge der Hydrolyse) des aktiven Bestandteils während der Granulation vermieden. Außerdem ist die Gefahr der Kontaminierung verringert. Der bedeutendste Vorteil ist jedoch vielleicht derjenige, daß die direkt komprimierte Tablette normalerweise rascher zerfällt als diejenige, die durch Feuchtgranulation hergestellt wurde, die die Zugabe von Bindemitteln erfordert, die die Zerfallsgeschwindigkeit verlangsamen.
Während die Direkt-Komprimierung einige Nachteile verursachen kann, wie Probleme der Gleichförmigkeit der Mischung und Dosierung, des Fließvermögens und der Komprimierbarkeit, tritt überraschenderweise in den Formulierungen dieser Erfindung keines dieser Probleme auf. Tatsächlich variieren die Tabletten sehr gering in ihrem Gewicht und in ihrem Gehalt des aktiven Bestandteils. Die Komprimierbarkeit war akzeptabel und die Tablettenhärte lag innerhalb der erforderlichen Grenzen.
Dispergiere Tabletten, die Cefaclor enthalten, können durch Standardverfahren hergestellt werden, z. B. in einer konventionellen Rotations- oder Exzenter-Kompressionsmaschine, die die hergestellte und gesiebte pharmazeutische Formulierung, die in die Maschine gefördert wird, komprimiert.
Dispergierbare Tabletten, die Cefaclor enthalten, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden, sind fest, für die orale Verwendung beabsichtigt, von gleichförmiger Erscheinung und mit ausreichender mechanischer Festigkeit, um möglichen Beschädigungen durch die Lagerung und den Transport zu widerstehen. Der aktive Bestandteil ist gleichförmig in der pharmazeutischen Formulierung verteilt, und die Zerfallsgeschwindigkeit in Wasser ist hoch (innerhalb von drei Minuten in Wasser bei 19ºC - 21ºC). Ebenso ist das Niveau des Zerfalls (oder die Feinheit der Partikel, die sich bilden, wenn das Produkt zerfällt) geeignet, und entspricht den Anforderungen der verschiedenen Arzneibücher.
Die Verwendung der dispergierbaren Tabletten, die Cefaclor enthalten, stellt eine Reihe von Vorteilen gegenüber den bekannten und gewöhnlichen Verabreichungsformen für diesen aktiven Bestandteil bereit, einschließlich der Folgenden:
- Sie sind für die Behandlung von Patienten geeignet, die Schwierigkeiten bei der Aufnahme fester Formen haben;
sie können an Diabetiker verabreicht werden, da sie keine Saccharose enthalten;
- die Dosierung ist nach der Auflösung in einem Wasservolumen, das durch den Patienten gewünscht wird, flexibel und einigermaßen genau;
- die resultierenden Lösungen weisen geeignete organoleptische Eigenschaften, die durch den Patienten akzeptiert werden, auf;
- ihre Form, Größe und ihr reduziertes Volumen erlaubt es, sie in Blisterformen zu vertreiben, was einen Vorteil für den Patienten darstellt, da die Leichtigkeit der Handhabung und des Tragens verbessert wird, was sicherstellt, daß der Patient die Therapie abschließt, wodurch die Effizienz der Behandlung ansteigt; und
sie verfügen über ein geringeres Risiko einer zufälligen Vergiftung infolge einer Überdosierung, was sie weniger gefährlich, insbesondere bei Kindern macht.
Die folgenden Beispiele illustrieren spezielle Verkörperungen der Erfindung und dienen nicht zur Beschränkung der Erfindung. Geeignete Beispiele verwenden trockenfließende Stärke [GORMASO], Crospovidone (KOLLIDON CL®) [BASF] und mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 102 ®) [FMC FORET]. Sowohl hoch- als auch mittelviskose Acrylderivate bestehen aus Copolymeren von Methacrylsäure und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von ungefähr 7 : 3, hergestellt durch ROHM PHARMA. Der Unterschied zwischen den beiden Typen der Acrylderivate besteht in der unterschiedlichen Viskosität des Gels, das sie bilden.

BEISPIEL 1

Dispergierbare Tabletten wurden aus den folgenden pharmazeutischen Formulierungen hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Das Verfahren beginnt mit dem separaten Auswiegen des gesamten Rohmaterials, worauf sich das Sieben als Sicherheitsmaßnahme anschließt. Nach dem Sieben werden die Exzipienten in einen geeigneten Mischer gegeben, anschließend wird das Cefaclor hinzugegeben und solange weiter gemischt, bis eine homogene Mischung erreicht wird.
Die gemischten Pulver werden mehrere Male über ein 0,7 mm Mesh-Sieb gegeben. Die Kompression folgt unter periodischer Kontrolle während des Verfahrens, wobei die erhaltenen Ergebnisse auf den angeschlossenen Steuerungskarten vermerkt werden. Die Pulver fließen zufriedenstellend und werden ohne Schwierigkeiten komprimiert. Am Ende des Verfahrens werden repräsentative Proben zur Analyse entnommen (am Beginn, in der Mitte und am Ende der Partie) unter Verwendung eines statistischen Probenziehverfahrens.
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1400 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 14 g ± %
Härte: 7 Kg
Höhe: ungefähr 5,6 mm
Durchmesser: 17,15 mm
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Erscheinung: weiß mit einigen transparenten Oberflächenflecken
Geschmack: angenehm (ganz neutral)
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension ungefähr 2 Minuten erhalten.

BEISPIEL 2

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1250 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 12,5 g ± 3%
Härte: 7,8 Kgf
Höhe: ungefähr 5,5 mm
Durchmesser: 17,15 mm
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Geschmack: angenehm (ganz neutral)
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für ungefähr 2 Minuten erhalten.

BEISPIEL 3

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1250 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 12,5 g ± 3%
Härte: 8 Kgf
Höhe: ungefähr 5,2 mm
Durchmesser: 17,15 mm
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für ungefähr 2 Minuten erhalten.

BEISPIEL 4

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1250 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 12,5 g ± 3%
Härte: 10 Kgf
Höhe: ungefähr 5,1 mm
Durchmesser: 17,15 mm
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 5

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1149,76 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,5 g ± 3%
Härte: 8 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): 0,9%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 6

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel I beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1083,11 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 10,8 g ± 3%
Härte: 8-9 Kgp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): 0,8%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 7

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1139,91 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,4 g ± 3%
Härte: 8-9 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): 0,8%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 8

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1140 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,4 g ± 3%
Härte: 9-10 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): 0,6%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm

BEISPIEL 9

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1134,62 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,3 g ± 3%
Härte: 12,8 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 10

BEISPIEL 11

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1138,04 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,4 g ± %
Härte: 13,0 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 12

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1138,04 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,4 g ± 3%
Härte: 10,7 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 13

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1120,94 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,2 g ± 3%
Härte: 12,27 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 14

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1130,63 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,3 g ± 3%
Härte: 13,65 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Erscheinung: weißlich
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 15

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1134,31 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,3 g ± 3%
Härte: 13 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: schwach rosafarben
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 16

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1131,31 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,3 g ± %
Härte: 15,74 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: schwach rosafarben
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 17

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1125,31 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,2 g ± 3%
Härte: 15 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: schwach rosafarben
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

BEISPIEL 18

Dispergierbare Tabletten wurden aus der folgenden pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
*CMC mikrokristalline Cellulose
Dispergierbare Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Einzeltablettengewicht: 1125,31 mg ± 5%
Gewicht von 10 Tabletten: 11,2 g ± 3%
Härte: 14,78 Kp
Zerfall in Wasser bei 19ºC - 21ºC: < 3 min.
Bröckeligkeit (10 Tabletten): < 0,5%
Erscheinung: schwach rosafarben
Geschmack: angenehm
Suspension: Einmal zerfallen und geschüttelt, blieb die Suspension für einen langen Zeitraum (ungefähr 30 Minuten) erhalten.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung, die für die Herstellung dispergierbarer Tabletten durch direkte Komprimierung geeignet ist, mit Cefaclor in einer Menge von zwischen 35 und 50 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Zubereitung als aktivem Bestandteil und geeigneten Arzneimittelträgern und Coadjuvantien.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, worin die geeigneten Arzneimittelträger und Coadjuvantien Desintegrationsmittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Antihaftmittel, Süßungsmittel, Duftstoffe und wahlweise Aromastoffe, Trübungsmittel und Farbstoffe umfassen.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Desintegrationsmittel Glykolatnatrium-Stärke, Acrylderivate, Mischungen von Glykolatnatrium-Stärke und Carboxymethylcellulose und bevorzugt Crospovidon ist.

4. Zubereitung nach Anspruch 3, die Glykolatnatrium-Stärke in einer Menge zwischen 5 und 21 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

5. Zubereitung nach Anspruch 3, die Acrylsäurederivate in einer Menge von ungefähr 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

6. Zubereitung nach Anspruch 3, die Crospovidon in einer Menge von ungefähr 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

7. Zubereitung nach Anspruch 3, die eine Mischung von (i) Glykolatnatrium-Stärke in einer Menge von ungefähr 14 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung und (ii) Carboxymethylcellulose in einer Menge von ungefähr 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung als Desintegrationsmittel umfaßt.

8. Zubereitung nach Anspruch 2, die mikrokristalline Cellulose, trockenfließende Stärke und deren Mischungen als Verdünnungsmittel umfaßt.

9. Zubereitung nach Anspruch 8, die mikrokristalline Cellulose in einer Menge zwischen 24 und 46 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

10. Zubereitung nach Anspruch 9, worin die mikrokristalline Cellulose eine mittlere Teilchengröße von ungefähr 90 Mikron aufweist.

11. Zubereitung nach Anspruch 8, die trockenfließende Stärke in einer Menge von ungefähr 39 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

12. Zubereitung nach Anspruch 2, die Stearylnatriumfumarat als Gleitmittel in einer Menge von weniger als 2 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

13. Zubereitung nach Anspruch 2, die kolloidales Siliciumdioxid als Antihaftmittel in einer Menge von weniger als 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

14. Zubereitung nach Anspruch 2, die Aspartam, Natriumsaccharinat oder deren Mischungen als Süßstoff in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

15. Zubereitung nach Anspruch 14, die Natriumsaccharinat in einer Menge zwischen 0,1 und 0,4 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

16. Zubereitung nach Anspruch 14, die Aspartam in einer Menge zwischen 0,2 und 0,7 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

17. Zubereitung nach Anspruch 2, die Erdbeeraroma in einer Menge zwischen 3 und 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

18. Zubereitung nach Anspruch 2, die wasserfreie Zitronensäure als Aromastoff in einer Menge zwischen 2 und 4 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

19. Zubereitung nach Anspruch 2, die Titandioxid als Trübungsmittel in einer Menge von weniger als 2 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

20. Zubereitung nach Anspruch 2, die Rot F, D und C Nr. 3 - Erythrosin als Farbstoff in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung umfaßt.

21. Zubereitung nach Anspruch 1, die ein Paar von Verbindungen einschließt, die eine schäumende Wirkung erzeugen.

22. Zubereitung nach Anspruch 21, worin das die schäumende Wirkung erzeugende Paar aus Zitronensäure und Calciumcarbonat besteht.