DE60032691T2 - Brausetablette für die sublinguale, bukkale und gingivale verabreichung von fentanyl - Google Patents

Description

• TECHNISCHES GEBIET
• Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, wie sie in den Ansprüchen definiert sind.
• STAND DER TECHNIK
• Brausemittel haben sich für die orale Verabreichung als nützlich und vorteilhaft erwiesen. Siehe Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Band I, zweite Auflage. A. Lieberman. Aufl. 1989, Marcel Dekker, Inc. Gemäß diesem Text und bei üblicher Verwendung wird eine Brausetablette in Wasser gelöst, um ein kohlensäurehaltiges oder sprudelndes Flüssiggetränk zu erhalten. Siehe auch die US-Patente Nr. 5 102 665 und 5 468 504 von Schaeffer. In einem derartigen Getränk hilft das Brausemittel, den Geschmack von Medikamenten zu überdecken.
• Brausezusammensetzungen wurden auch zur Verwendung als geschmacksverdeckende Mittel in Dosierungsformen eingesetzt, die vor der Verabreichung nicht in Wasser gelöst werden. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 4 639 368 einen Kaugummi, der ein Medikament, welches über die Mundhöhle aufgenommen werden kann, sowie eine geschmacksverdeckende Menge eines Brausemittels enthält.
• Kürzlich wurden Brausemittel verwendet, um eine schnelle Auflösung und/oder Verteilung des Medikamentes in der Mundhöhle zu erreichen. Siehe US-Patente Nr. 5 178 878 und 5 223 264. Das Brausemittel neigt dazu, die Speichelproduktion anzuregen, wodurch zusätzliches Wasser zur Hilfe bei der weiteren Sprudelwirkung gebildet wird. Diese Dosierungsformen bieten eine angenehme Darreichungsform des Arzneistoffes, insbesondere für Patienten, die Probleme beim Schlucken von Tabletten oder Kapseln haben. Die PCT-Anmeldung WO 97/06786 beschreibt die Absorption bestimmter Arzneistoffe im Vormagen unter Verwendung von sich schnell verteilenden Dosierungsformen.
• Die WO 96/29993 offenbart eine feste Darreichungsform zur Einnahme in der Mundhöhle für die Bildung einer Lösung oder Dispersion mit kontrollierter Viskosität, welche eine etwas sirup- oder gelartige Konsistenz hat. Die Darreichungsform umfasst neben mindestens einem Wirkstoff einen Wirkstoffträger, der neutral und unter Standardbedingungen hinsichtlich Körpertemperatur und pH stabil ist, sowie eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch, die bzw. das beim Kontakt mit der Mundhöhle Mikroblasen bilden kann, um den Wirkstoff in der Lösung oder Dispersion gelöst oder dispergiert zu halten. Der Wirkstoftträger hat eine Kolloidstruktur und schmiert die Darmwände, indem er die Schleimhaut und insbesondere die Darmzotten gleichmäßig auskleidet.
• J. B. Streisand et al., Anesthesiology 82:759-764, 1995 untersuchten die Hypothese, dass die transmukosale Bioverfügbarkeit und Absorption von Fentanyl verbessert werden kann, indem durch Einstellung des Umgebungs-pH-Wertes mehr Fentanyl in die nichtionisierte Form umgewandelt wird. Die Autoren stellten fest, dass die bukkale Absorption, Bioverfügbarkeit und Permeabilität von Fentanyl beim Test unter Versuchsbedingungen bei Hunden merklich erhöht sind, wenn der pH der Fentanyl-Lösung basischer wird. Die Autoren vermuteten, dass dies höchst wahrscheinlich auf eine Zunahme der Reaktion von nichtionisiertem Fentanyl zurückzuführen sei.
• Es wurden verschiedene Vorschläge zur Verabreichung unterschiedlicher Arzneistoffe über die Mundschleimhaut gemacht. Werden Arzneistoffe von der Mundschleimhaut aufgenommen, so umgehen sie den gastrointestinalen und hepatischen Metabolismusprozess. Dies kann zu einem schnelleren Einsetzen der Wirkung und/oder einer besseren Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes führen. Viele Verbindungen dringen jedoch nicht schnell durch die Mundschleimhaut. Siehe z.B. Christina Graffner, Clinical Experience with Novel Buccal and Sublingual Administration; NOVEL DRUG DELIVERY AND ITS THERAPEUTIC APPLICATION, herausg. von L.F. Prescott und W.S. Nimmo (1989); David Harris & Joseph R. Robinson, Drug Delivery via the Mucous Membranes of the Oral Cavity; JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Bd. 81 (Jan. 1992); Oral Mucosal Delivery, herausg. von M.J. Rathbone. Es kann sein, dass Verbindungen, die peroral (über den Magen-Darm-Trakt) gut absorbiert werden, über die Mundschleimhaut nicht gut absorbiert werden, da die Mundschleimhaut weniger durchlässig ist als die Darmschleimhaut und keine so große Oberfläche wie der Dünndarm bietet.
• Trotz dieser und anderer Bemühungen, den Durchtritt von Medikamenten durch die Mundschleimhaut zu erhöhen, bestand ein ungedeckter Bedarf an verbesserten Verfahren zur Verabreichung von Medikamenten durch die Mundschleimhaut.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind in den Ansprüchen definiert.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Ein Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung von Brausemitteln als Eindringungsförderer, um die orale Arzneistoffaufnahme zu beeinflussen. Brausemittel können alleine oder in Kombination mit anderen Eindringungsförderern verwendet werden, was zu einer Zunahme von Geschwindigkeit und Ausmaß der Absorption eines aktiven Arzneistoffes führt. Es wird angenommen, dass eine derartige Zunahme auf einen oder alle der nachfolgenden Mechanismen zurückgeführt werden kann:
• 1. Reduzieren der Dicke und/oder Viskosität der Schleimhautschicht;
• 2. Veränderung der Tight Junctions;
• 3. Induktion einer Veränderung der Zellmembranstruktur und
• 4. Erhöhen der hydrophoben Umgebung in der Zellmembran.
• Die vorliegenden Dosierungsformen sollten eine Menge eines Brausemittels enthalten, die wirksam ist, um das Eindringen des Arzneistoffes durch die Mundschleimhaut zu fördern. Das Brausemittel liegt bevorzugt in einer Menge zwischen etwa 5 und etwa 95 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der fertigen Tablette, und bevorzugter in einer Menge zwischen etwa 30 und etwa 80 Gew.-% vor. Besonders bevorzugt liegt so viel Brausemittel vor, dass das bei Einwirken einer wässrigen Umgebung auf die Tablette gebildete Gas ein Volumen von über etwa 5 cm³ aber unter etwa 30 cm³ einnimmt.
• Der Begriff „Brausemittel" umfaßt Verbindungen, die Gas entwickeln. Bevorzugte Brausemittel entwickeln Gas durch eine chemische Reaktion, die beim Einwirken von Wasser und/oder Speichel im Mund auf das Brausemittel (Brauseverbindung) stattfindet. Diese Reaktion ist meistens das Ergebnis der Reaktion einer löslichen Säurequelle und einer Kohlendioxidquelle, wie eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats. Die Reaktion dieser beiden Hauptverbindungen bildet bei Kontakt mit Wasser oder Speichel Kohlensäure. Solche durch Wasser aktivierte Stoffe müssen in einem allgemein wasserfreien Zustand mit wenig oder keiner absorbierten Feuchtigkeit oder in einer stabilen hydratisierten Form aufbewahrt werden, da das Einwirken von Wasser die Tablette frühzeitig auflösen würde. Die Säurequellen können all diejenigen sein, die für den menschlichen Verzehr geeignet sind und können im allgemeinen Speisesäuren, Säure- und Hydrid-Antazida, wie zum Beispiel Zitronen-, Wein-, Amalin-, Fumar-, Adipin- und Bernsteinsäure umfassen. Carbonatquellen umfassen trockenes, festes Carbonat- und Dicarbonatsalz, wie bevorzugt Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Reaktanden, die Sauerstoff oder andere Gase entwickeln und für den menschlichen Verzehr geeignet sind, sind ebenfalls eingeschlossen.
• Das bzw. die Brausemittel der vorliegenden Erfindung beruht bzw. beruhen nicht immer auf einer Reaktion, die Kohlendioxid bildet. Reaktanden, die Sauerstoff oder andere Gase entwickeln und für den menschlichen Verzehr geeignet sind, sind ebenfalls im Rahmen der Erfindung berücksichtigt. Umfasst das Brausemittel zwei Verbindungen, die untereinander reaktiv sind, wie eine Säurequelle und eine Carbonatquelle, wird bevorzugt, dass beide Verbindungen vollständig reagieren. Deshalb wird ein äquivalentes Verhältnis der Verbindungen bevorzugt, das gleiche Äquivalente gewährleistet. Wenn zum Beispiel die verwendete Säure diprotisch ist, sollte entweder die doppelte Menge einer monoreaktiven Carbonatbase oder eine äquivalente Menge einer bireaktiven Base verwendet werden, um eine vollständige Neutralisierung durchzuführen. Jedoch kann in anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung entweder die Menge der Säurequelle oder die der Carbonatquelle über der Menge der anderen Verbindung liegen. Dies kann nützlich sein, um den Geschmack und/oder die Wirkung einer Tablette zu erhöhen, die einen Überschuss einer der beiden Verbindungen enthält. In diesem Fall ist es zulässig, dass die zusätzliche Menge einer der Verbindungen nicht umgesetzt wird.
• Die vorliegenden Dosierungsformen umfassen ebenfalls eine pH-Wert regulierende Substanz in Mengen, die zu der für das Sprudeln erforderlichen Menge hinzukommen. Im Fall von schwach sauren oder schwach basischen Arzneistoffen kann der pH-Wert der wässrigen Umgebung nach der Henderson-Hasselbach-Gleichung auf die relativen Konzentrationen der in Lösung vorliegenden ionisierten und nichtionisierten Formen des Arzneistoffes einwirken. Der pH-Wert von Lösungen, in denen sich eine Brauseverbindung aufgelöst hat, ist aufgrund der Entwicklung von Kohlendioxid leicht sauer. Der pH-Wert der lokalen Umgebung, z. B. von Speichel in unmittelbarem Kontakt mit der Tablette und jedwedem Arzneistoff, der sich aus dieser gelöst haben kann, kann reguliert werden, indem in die Tablette pH-Wert regulierende Substanzen inkorporiert werden, die es ermöglichen, die relativen Anteile der ionisierten und nichtionisierten Formen des Arzneistoffes zu regulieren. Auf diese Weise können die vorliegenden Dosierungsformen optimiert werden. Ist bekannt oder wird angenommen, dass der nichtionisierte Arzneistoff durch die Zellmembran absorbiert wird (transzelluläre Absorption), wäre es vorzuziehen, den pH-Wert der lokalen Umgebung (innerhalb der von der Person tolerierbaren Grenzen) auf ein Niveau zu bringen, das die nichtionisierte Form des Arzneistoffes begünstigt. Wird umgekehrt die ionisierte Form leichter gelöst, sollte die lokale Umgebung die Ionisierung begünstigen.
• Die Wasserlöslichkeit des Arzneistoffes sollte von dem Brausemittel und der pH-Wert regulierenden Substanz bevorzugt nicht beeinträchtigt werden, so dass die Dosierungsformen das Vorliegen einer ausreichenden Konzentration des Arzneimittels in der nichtionisierten Form ermöglichen. Der Anteil der pH-Wert regulierenden Substanz und des Brausemittels sollte deshalb in Abhängigkeit von dem Arzneistoff reguliert werden.
• pH-Wert regulierende Substanzen, die für den Gebrauch in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen jedwede schwache Säure oder schwache Base in Mengen, die zu der für das Sprudeln erforderlichen Menge hinzukommen, oder, bevorzugt, jedwedes für die Mundschleimhaut unschädliche Puffersystem. pH-Wert regulierende Substanzen, die für den Gebrauch in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein, jedwede der vorstehend als Brauseverbindungen genannten Säuren oder Basen, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und das entsprechende Kaliumsalz.
• Die Dosierungsform umfasst in Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen eine Brauseverbindung, um die Absorption des pharmazeutischen Inhaltsstoffs durch die Mundschleimhaut zu erhöhen und das Auflösungsprofil und die organoleptischen Eigenschaften der Dosierungsform zu verbessern. Zum Beispiel können die Kontaktfläche zwischen der Dosierungsform und der Mundschleimhaut und die Verweilzeit der Dosierungsform in der Mundhöhle durch Aufnahme eines bioadhäsiven Polymers in dieses Arzneimittelverabreichungssystem verbessert werden. Siehe z. B. Mechanistic Studies on Effervescent-Induced Permeability Enhancement von Jonathan Eichman (1997). Sprudel würde aufgrund der schleimlösenden Eigenschaften auch die Verweilzeit des Bioadhäsivums erhöhen und somit die Verwreilzeit für die Arzneistoffabsorption erhöhen. Beispiele für Bioadhäsiva, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen zum Beispiel Carbopol 934 P, Na-CMC, Methocel, Polycarbophil (Noveon AA-1), HPMC, Na-Alginat, Na-Hyaluronat und andere natürliche oder synthetische Bioadhäsiva.
• Zusätzlich zu den sprudelbildenden Mitteln kann eine Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung auch geeignete nicht sprudelbildende Zerfallsmittel umfassen. Beispiele für nicht sprudelbildende Zerfallsmittel umfassen: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Stärken, Maisstärke, Kartoffelstärke und deren modifizierte Stärken, Süßungsmittel, Tone wie Bentonit, Alginate, Verdickungsmittel wie Agar, Guar, Johannisbrotkernmehl, Karaya, Pektin und Traganth. Zerfallsmittel können bis zu 20 Gew.-% und bevorzugt zwischen etwa 2 und 10 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen.
• Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Partikeln können die Dosierungsformen auch Fliessregulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Süßungsmittel, Geschmacks- und Farbstoffe umfassen. Es kann jedes konventionelle Süßungsmittel oder jeder konventionelle Geschmacksstoff verwendet werden. Ebenso können Mischungen von Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen oder Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen verwendet werden.
• Beispiele für Bindemittel, die verwendet werden können, umfassen Akazie, Traganth, Gelatine, Stärke, Cellulosematerialien wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäuren und deren Salze, Magnesiumaluminiumsilikat, Polyethylenglykol, Guargummi, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Zucker, Invertzucker und dergleichen. Bindemittel können in einer Menge von bis zu 60 Gew.-% und bevorzugt etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung verwendet werden.
• Farbstoffe können Titandioxid und Lebensmittelfarbstoffe, wie die als FD & C-Farbstoffe bekannten, sowie natürliche Farbstoffe wie Traubenschalenextrakt, Rote Beete-Pulver, Beta-Carotin, Annato, Karmin, Kurkuma, Paprika, usw. umfassen. Die Menge an verwendetem Farbstoff kann im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 3,5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen.
• Geschmacksstoffe, die in der Zusammensetzung umfasst sind, können aus synthetischen Aromaölen und Geschmacksaromen und/oder natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzen, Blättern, Blüten, Früchten usw. und Mischungen davon gewählt werden. Diese können Zimtöl, Wintergrünöl, Pfefferminzöle, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptus, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatnussöl, Salbeiöl, Bittermandelöl und Kassiaöl umfassen.
• Ebenso als Geschmacksstoffe zu verwenden sind Vanille, Zitrusöl, umfassend Zitrone, Orange, Traube, Limone und Grapefruit und Fruchtessenzen, umfassend Apfel, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Zwetschge, Ananas, Aprikose usw. Geschmacksstoffe, die sich als besonders geeignet erwiesen haben, umfassen im Handel erhältliche Aromen von Orange, Traube, Kirsche und Kaugummi und Mischungen davon. Die Menge an Geschmacksstoffen kann von einer Anzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der gewünschten organoleptischen Wirkung. Geschmacksstoffe können in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorliegen. Besonders bevorzugte Aromen sind Trauben- und Kirscharoma und Zitrusaromen wie Orange.
• Die Erfindung stellt eine feste orale Tablettendosierungsform bereit, die für die sublinguale, bukkale und gingivale Verabreichung geeignet ist.
• Trägerfüllstoffe können verwendet werden, um die Tablettierung zu erleichtern.
• Der Füllstoff fördert wünschenswerterweise auch die schnelle Auflösung der Dosierungsform im Mund. Beispiele für geeignete Füllstoffe umfassen: Mannit, Dextrose, Laktose, Saccharose und Calciumcarbonat.
• HERSTELLUNGSTVERFAHREN
• Die Tabletten können entweder durch Direktpressung, Feuchtgranulierung oder jede andere Herstellungstechnik für Tabletten gefertigt werden. Siehe z. B. die US-Patente Nr. 5 178 878 und 5 223 264. Die Tablette kann eine Mehrschichttablette sein, die aus einer Schicht des Wirkstoffes zwischen einer bioadhäsiven Schicht und einer Brauseschicht besteht. Andere Mehrschichtformen, welche die vorstehenden Inhaltsstoffe in Schichten unterschiedlicher Zusammensetzungen enthalten.

  Sprudelniveau:	zwischen 5%-95%
  Tablettengröße:	zwischen 3/16''-5/8''
  Tablettenhärte:	zwischen 5N und 80N
  Verabreichungsweg:	sublingual, bukkal, gingival

• Die Dosierungsform kann an ein menschliches oder anderes Säuger-Versuchssubjekt verabreicht werden, indem die Dosierungsform im Mund des Subjekts platziert wird und im Mund entweder in einer Backe (für eine bukkale Verabreichung), unter der Zunge (für eine sublinguale Verabreichung) und zwischen der Oberlippe und dem Zahnfleisch (für eine gingivale Verabreichung) belassen wird. Die Dosierungsform beginnt aufgrund der Feuchtigkeit im Mund spontan zu zerfallen. Der Zerfall und insbesondere das Sprudeln stimuliert zusätzlich den Speichelfluss, was den Zerfall weiter fördert.
• BEISPIEL 1
• Die Dosierungsform sollte Fentanyl, ein Brausemittel und eine pH-Wert regulierende Substanz umfassen, so dass ein neutraler (oder leicht höherer) pH- Wert eingestellt wird, da der pKa von Fentanyl 7,3 beträgt. Bei diesem pH-Wert würde die Wasserlöslichkeit dieses schwach wasserlöslichen Arzneistoffes nicht übermäßig beeinträchtigt und würde das Vorliegen einer ausreichenden Konzentration des Arzneimittels in der nichtionisierten Form ermöglichen.
• Zwei Fentanylformulierungen wurden hergestellt, die jeweils 36% Brause enthalten. Diese Tabletten wurden unter Verwendung von halbzölligen flachkonkaven Pressen gepresst.
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• BEISPIEL 2 (nicht Teil der Erfindung)
• Die Dosierungsform umfasst Prochlorperazin (pKa = 8.1), ein Brausemittel und eine pH-Wert regulierende Substanz, so dass sich ein leicht höherer pH-Wert einstellt, um die Erhöhung der Eindringung zu fördern.
• Hinsichtlich des Prochlorperazins, einem Antiemetikum, wurden zwei Formulierungen, eine bukkale und eine sublinguale, entwickelt. Die Bukkaltabletten wurden als bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 1/4 Zoll gepresst, während es sich bei den Sublingualtabletten um bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 3/8 Zoll handelte. Diese Größen wurden gewählt, um die Tabletten an den jeweiligen Bereich der Mundhöhle, für den sie bestimmt sind, anzupassen. Die Formeln für diese Tabletten sind folgende:

  

  

Claims (9)

1. Tablette zur direkten oralen Verabreichung eines systemisch verteilbaren pharmazeutischen Medikaments durch die Mundschleimhaut, welches enthält: (a) Fentanyl; (b) mindestens eine Substanz zur Einstellung des pH-Wertes in einer Menge, die es ermöglicht, dass eine therapeutisch ausreichende Konzentration von Fentanyl in der nicht ionisierten Form vorliegt; (c) eine Brauseverbindung.
2. Tablette aus Anspruch 1, in welcher die Brauseverbindung in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Absorption des Medikaments durch die Mundschleimhaut zu erhöhen.
3. Tablette aus Anspruch 1, in welcher die Brauseverbindung in einer Menge von 5 Gew.-% bis 95 Gew.-% der Tablette vorliegt.
4. Tablette aus Anspruch 1, in welcher die Brauseverbindung in einer Menge von 20 Gew.-% bis 80 Gew.-% der Tablette vorliegt.
5. Tablette aus Anspruch 1, in welcher die Brauseverbindung in einer Menge von 30 Gew.-% bis 80 Gew.-% der Tablette vorliegt.
6. Tablette aus Anspruch 1, wobei die Brauseverbindung in einer Menge von 5 Gew.-% bis 95 Gew.-% der Tablette vorliegt und die Tablette eine Größe von 0,476 cm (3/16'') bis 1,59 cm (5/8'') und eine Tablettenhärte von 5 Newton bis 80 Newton aufweist.
7. Tablette aus Anspruch 1, die darüber hinaus ein nicht sprudelndes Sprengmittel in einer Menge von bis zu 20 Gew.-% enthält.
8. Tablette aus Anspruch 7, in der das nicht sprudelnde Sprengmittel in einer Menge zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-% vorliegt.
9. Tablette aus Anspruch 7, in der das nicht sprudelnde Sprengmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Stärke, Maisstärke, Kartoffelstärke und deren modifizierte Stärken, Süßungsmittel, Tone, Alginate und Gummis ist.