JP2004513975A - 作用物質の制御放出のための静水圧デリバリシステム - Google Patents

Abstract

本発明は、静水圧連結手段および作用物質を含む静水圧デリバリシステムを提供する。前記静水圧連結手段は、少なくとも１つの流体吸収ポリマーおよび少なくとも１つの静水圧調整剤を含む。この静水圧デリバリシステムは、０オーダー力学に従う流体環境下における１またはそれ以上の作用物質の放出の制御を可能にする。
【選択図】図３

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、デリバリシステムの調整に関する組成と方法ならびに、作用物質の制御放出のためのデリバリシステムに関する。より具体的には、本発明は、作用物質の使用環境への段階的放出に供する、静水圧活性によるデリバリシステムを提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
制御と時間パターンをともなう治療剤の投与が臨床的に有利であることは、技術的に十分立証されている。医薬品の制御放出による望ましい特性の多くは、一種類以上の所定分量の活性作用物質を、望まれる期間を通じて高い精度をもったデリバリが可能であることによる。
【０００３】
活性作用物質の制御放出を目的としたデリバリの手段およびシステムは、一般には、溶出制御システム、浸透分配手段、もしくは拡散と溶出制御の組合せといった、拡散制御デリバリシステムとしても特徴づけられている。これらの手段とシステムは、浸透活性化処理ならびにマトリックス処理、コア埋め込み処理、コーティング処理、といった様々な組立てと技術により得られる。これらのデリバリ手段の例示は、内容物が異なった度合いで溶解するコーティング、水膨張性バリアを有する拡散制御マトリックスタブレット、浸透により作用する時間制御放出タブレット、時間溶出カプセルを含む広範囲のシステムである。作用物質の制御放出の背景となる機構を区別せず、投与システムは、ゼロ次放出速度過程により円滑に進められる薬物動体学的反応が、生体内において普遍的に再現可能であることによって特徴づけられることが望ましい（すなわち作用物質、例えば医薬品の放出が、それ自体の濃度と独立している）。
【０００４】
米国特許４６０１８９４号，４６８７７５７号，４６８０３２３号，４９９４２７６号はマトリックスシステムに基づいた制御放出手段を開示している。これらのマトリックスシステムは一般には、ゼロ次速度過程による医薬品の放出能力を欠くことが知られている（例えばＳ． Ｄ． Ｂｒｕｃｋ，『 Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｖｏｌ． Ｉ ａｎｄ ＩＩ』、１９８３年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ刊）。
【０００５】
コア埋め込みまたはコアコーティング手段は、例えば米国特許３５３８２１４号において開示されている。該ドキュメントはタブレット・コアが活性成分を含み、非水溶性コーティングに包まれる拡散制御手段について記述している。
非水溶性フィルム・コーティングは、消化管内の外液に可溶の変性剤により調整される。
【０００６】
米国特許３８４５７７０号および米国特許３９１６８９９号は、放出耐久性をもつ非水溶性の半透性壁により包まれた浸透的に効力をもつ溶質と組み合わせた活性作用物質からなるコア組成、を備えた浸透手段を開示している。これらの手段による放出の特性は、例えば米国特許４６２４８５７号，５０８２６６８号に開示の修正点により改良されている。原理的に、浸透デリバリは期間内を通じて作用物質を投与するために、例えば塩のような一種類以上の浸透圧補助剤を用い、また例えばポリマーのような一種類以上の膨張に関係する成分を用いる。投与手段に存在する浸透圧補助剤は、半透性壁を通じた浸透による水の流入をもたらすために用いられ、その間に、膨張に関係する成分が液体を取り込み、膨張し、作用物質を制御された一定の方法により浸透手段の内側から搬出する働きをする。このようなシステムはゼロ次放出速度過程に従うことが可能である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
浸透手段および被覆デリバリ手段の不利点は、壁または外殻のあらゆる損傷によって、医薬品の短期間内の尚早な放出がもたらされ、当技術分野で「過量放出」として知られる事態を引き起こすことである。例えば薬物が血流中で短時間に放出されるなど、対象とする薬物の高濃度性により予想される毒性、および副作用のために、患者の安全性は脅かされる。
【０００８】
複合ユニット浸透圧ポンプの開発により、慣習的な単一ユニットのデリバリ手段に伴う危険性を減少させる試みがなされる一方で、これらの付加は製造コストの増大をまねいてきた（例えばＳ．Ｄ． Ｂｒｕｃｋ， 同上）。同様に、浸透手段システムは該して、デリバリ手段から環境への作用物質の通過のために、一つ以上のオープニングを備える。デリバリ手段におけるオープニングの加工は、一種類以上のレーザードリルにより行われる（例えば米国特許３８４５７７０号および３９１６８９９号）。デリバリ手段における一定のオープニングの加工のために必要とされる更なる工程と設備によっても、このようなデリバリ手段の製造コストは増大する。
【０００９】
患者への危険レベルを減少させるデリバリシステムが設計される一方で、浸透手段に特有の看過できない短所が依然として残されており、それらが部分的に、手段の内容物と流体環境との間に確立した浸透勾配を必要とすることであり、同様にデリバリ手段において一定のオープニングを必要とすることである。患者への施用以前に、保管中または取り扱い中に起因し、または固形の食物粒子といった食餌内容物との近接相互作用による、または単に消化管細胞壁への付着によるオープニングの閉塞は、浸透勾配を変化させ浸透手段の効力を著しく減少させる。
【００１０】
加えて、人間の消化管内のような使用環境での浸透圧の変動は、浸透に依存する手段の再現性および効力に影響を与える。人間の消化管液の浸透圧は、食物が投与された状態あるいは絶食の状態によって急激に変化しやすいことはよく知られている。個人においては食物を投与した状態で実質的に二倍もの増大がありうる（Ｊ． Ｂ． Ｄｒｅｓｓｍａｎ、『Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｓ， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ
Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｑｕａｌｉｔｙ』、１９９７年、ＡＡＰＳ Ｐｒｅｓｓ刊）。こうした自然的な変化については、種々の塩あるいは電解質を含んだ食物によりさらにはっきりする。浸透移動によるデリバリ手段は、患者の様々な生理学的変量や食生活に依存する。例えば、浸透システムの放出オープニングからの医薬品の過剰放出により生じる患者への副作用（「フレーム・カッター作用」）は、インドメタシンを含む調剤の使用中止の原因となる。
【００１１】
さらに、いくつかの活性作用物質は、イオン強度において、浸透補助剤として一般に用いられる塩および強電解質のそれに比較されうる化学的特性を有する。またこれらの例においては、消化管内の異なるｐＨ環境により、顕著なイオン強度を備えた作用物質は電離度を明瞭に変化させ、浸透手段の予想される効力を損ないうる。浸透補助剤に比較されうるイオン強度を備えた、あるいは浸透圧移動手段中に集中する、浸透的に活性化する治療薬は、浸透剤として働いて流体環境下からの水の浸透流入を増大させる。同様に、高度のイオン強度をもつ作用物質も、デリバリ手段からの放出に際して、接する流体環境中の異なる浸透圧により変動を余儀なくされるであろう。したがって高イオン強度をもつことにより特徴づけられる作用物質を含む浸透移動手段は、自己制御性を欠くといえる。
【００１２】
物理的形状の小変化、および活性作用物質の特性（例えばイオン強度）、または使用環境の変化（例えば人間の消化管内の浸透圧変化、また食物の内容物のような要素）に影響を受けないデリバリシステムによって、目的以前の段階における作用物質のデリバリが、確実に設計されうる。したがって本技術分野においては、活性作用物質の固有の特性に加え、作用物質の放出が自身の濃度に左右されずに行われ、それにより活性作用物質の使用環境への制御されたデリバリが行われ、使用環境の生理学的変化に左右されないような、信頼に足るゼロ次作用物質デリバリシステムの必要性が残されている。
【００１３】
これらの先行技術の不利点を克服するのが本発明の目的である。
【００１４】
上記発明品は主請求項の特長の組合せにより達成され、副請求項により本発明のさらに有効な実施例を開示する。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、デリバリシステムの調整に関する組成と方法ならびに、作用物質の制御放出のためのデリバリシステムに関する。より具体的には、本発明は、作用物質の作用環境への段階的放出に供する、静水圧活性によるデリバリシステムを提供するものである。
【００１６】
本発明により、静水圧連結および、作用物質を備えた静水圧デリバリシステムが提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、少なくとも一種類以上の流体吸収ポリマー化合物、および少なくとも一種類以上の静水圧調整剤を備えた静水圧連結を備えた静水圧デリバリシステムに関するものである。望ましくは、流体吸収ポリマー化合物は、約１重量％から約３０００重量％の範囲の流体環境下で膨張能力を有する交差結合ポリマーである。望ましくは、交差結合ポリマーは、全製剤の約４重量％から約９６重量％の範囲で存在する。また静水圧調整剤は交差結合であって、約０．５重量％から約５００重量％の範囲の流体環境下で膨張能力を有する急速膨張性ポリマーであることが望ましい。望ましくは、交差結合の速効膨張性ポリマーは、総組成の約１重量％から約５０重量％の範囲で存在する。
【００１８】
さらに本発明は、流体力学的ポリマーと静水圧調整剤が約９９：１から約５０：５０の比で存在する、上記で定義された静水圧デリバリシステムを包括する。
【００１９】
また本発明は、静水圧調整剤がさらに、二酸化炭素発生体、酸素発生体、および二酸化塩素発生体から成るグループから選択される膨張源を含む、上記で定義された静水圧デリバリシステムを提供する。望ましくは、流体力学的ポリマーが二酸化炭素プレカーサー、酸素プレカーサー、および二酸化塩素プレカーサーを含む場合には、流体力学的ポリマーと静水圧調整剤が重量において約９９：１から約７０：３０の比で存在する。
【００２０】
本発明によれば、上記で定義されたように提供される静水圧デリバリシステムは、
ｉ）アクリルセルロースまたはアリルペンタエリスリトールと交差結合したアクリルアミドポリマー、
ｉｉ）エピクロルヒドリン、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）、もしくはトリメタリン酸塩ナトリウムにより交差結合された一種類以上のスターチ誘導体、
ｉｉｉ）ポリグルカン、
ｉｖ）交差結合したポリアクリレート樹脂、
ｖ）交差結合したポリエチレニミン、
ｖｉ）交差結合したポリアリルアミン、
およびその組合せを含む群から選択される、流体力学的流体吸収ポリマーを含み、また、
ｉ）交差結合したＮ−ビニール−２−ピロロドンからなる単独重合体（ホモポリマー）、
ｉｉ）交差結合した急速膨張性のセルロース誘導体、
から成るグループから選択される静水圧調整剤を含む。
【００２１】
また本発明は、投薬形態が、多粒子マトリックス・タブレットまたはカプセルである、上記で定義された静水圧デリバリシステムに対し、
ｉ）マトリックス型の押出し形成準球が、湿潤または乾燥押出し形成により製造され、圧縮または球粒化により製造されるマトリックス型固形成型体、
ｉｉ）固形成型体へと圧縮される、もしくはカプセルに充填される微粒子を形成するために、粒状化された、または微小カプセルに包まれる、
もしくは、
ｉｉｉ）カプセルに充填された、もしくは適切な液体媒体中に浮遊させた、準球面を有する、小型の乾燥混合構成物、
を提供する。
【００２２】
また本発明は作用物質が、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ症薬、抗トリコモナス症薬、抗パーキンソン薬、抗マラリア薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗関節炎薬、抗真菌薬、血圧降下薬、解熱剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作用薬、アルファ遮断剤、麻酔剤、気管支拡張薬、殺正剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心臓脈管薬、避妊薬、消炎剤、利尿薬、抑制剤、診断用薬、電解物、睡眠薬、ホルモン剤、高血糖薬、筋肉弛緩剤、筋肉収縮剤、点眼薬、副交感神経興奮薬、精神賦活剤、鎮静剤、交感神経興奮薬、精神安定剤、泌尿器用薬、膣用薬、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ポリペプチド、プロテイン、催眠薬から成るグループから選択される、上記で定義された静水圧デリバリシステムを包括する。
【００２３】
本発明のこの要約は、必ずしも本発明に必須の全ての特長を記載するものではないが、記載された特長に従属的な組合せもまた本発明に属し
うるものとする。
【００２４】
本発明は、デリバリシステムの調整に関する組成と方法ならびに、作用物質の制御放出のためのデリバリシステムに関する。より具体的には、本発明は、作用物質の作用環境への段階的放出に供する、静水圧活性によるデリバリシステムを提供するものである。
【００２５】
以下の記述は、望ましい実施の形態について最適の例を用いたものであり、本発明の効果の発揮に際して必要とする特長の組合せについては限定されない。
【００２６】
ここで用いられる「静水圧流体吸収ポリマー」の語は、体積と質量の動態的増大を付随的に伴った親水性に一端を由来して、水またはその他の溶液流体を合成する、もしくは取り込むあらゆるポリマーを意味する。「親水性」の語により意味されるのは、溶媒の固体ポリマーへの送達であり、例えば静水圧流体吸収ポリマーでは、ポリマーの多孔構造と流体環境下との間の圧力の差異によるものである。ポリマーによる毛管吸収作用は濡れることにより起こり、流体の表面張力とポリマーの構造的組成に依存する。
【００２７】
以下に、仮定に束縛されることを求めずにより詳細に、記述するように、十分に混合された二つの異なる流体吸収ポリマーが、成型され、水または生物学的流体といった流体環境中にさらされた場合に、流体吸収ポリマーの混合物は、構成ポリマー個々の寄与および吸水傾向に従って流体を吸収する。仮に二種のポリマーの間で流体吸収の比率と限度が実質的に異なっており、かつ体積増大の割合が混合物中の濃度の低い方のポリマーに対してより大きい場合には、特異な力学的体積増大がもたらされる。このような特異な増大は、本質的に内部応力を生じ、通常は形成体を崩壊させ、完全な分解を引き起こす。仮に混合物中でより高いモル濃度で存在するポリマーが交差結合である場合には、それにより微細孔隙構造が形成されており、ポリマー結合の微細孔隙構造が、他の急速膨張性のポリマーによる内部応力への耐久性を与える。この耐久性は静水圧差をを増し、吸収された流体の外部溶媒への流出を増大させる。これらの状況下では流体吸収ポリマー混合物の体積は、静水圧移動による流体流出により規定される低減率に従って増大しつづける。与えられた点において体積増大率は流出体積率に等しく、力学的平衡状態でもたらされる体積変化は無視しうる価である。力学的平衡状態は、流体の流入および流出について、体積と表面積を変化させない。このような原理が静水圧調整を通じて流出体積率を効果的に変化させることにより、可溶性および難溶性の両方の作用物質について放出の制御が可能であることに基づいて、デリバリシステムが機能する。デリバリシステムの静水圧は膨張源、例えば以下に記述するようなアルカリ性および酸性作用物質の混合物を加えることにより増大させえる。
【００２８】
ここで用いられる「静水圧デリバリシステム」の語は、それに含まれる作用物質の放出を制御する組成について言うものであり、非浸透圧性の静水圧差を用いるものである。
【００２９】
「作用物質」および「有益剤」の語により意味されるのは、本発明のデリバリシステムから放出され、目的の、または有益な結果を生じる一種類以上の複合物、もしくは複合物の混合物である。作用物質はデリバリシステムにより吸収される流体に可溶であり、吸収される流体が溶解度に限界を有する場合には、溶解度を高めるための効果的な溶解補助剤、もしくは溶解速度を遅らせるのに効果的な賦形剤と混合される。作用物質はデリバリシステムにおいて、固体微粒子、顆粒、微細カプセル封入固体、微細カプセル封入液体、パウダー、被覆微粒子の形態をとり、例えば作用物質は複数個の独立した活性微粒子を含みうる。非水溶性の作用物質は、酵素加水分解により、またはｐＨにより、もしくは使用環境に依存する代謝過程により、それ本来の、または生物学的な活性体に変えられ、水溶性へと変化しデリバリシステムから放出されて用いられる。
【００３０】
「有益剤」の例はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ 『Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６版』、１９８０年、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． （ペンシルバニア州イーストン）刊、またＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ『Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６版』、１９８０年、Ｔｈｅ ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ（ロンドン）刊、において開示されている。さらに、作用物質は後記の化合物から選択されるが、後記の化合物に遺漏がないことを意味するものではないことが理解されているものとする。その他の多くの作用物質が本発明の静水圧デリバリシステムにおいて確実に機能する。例えば作用物質は、農薬、除草剤、殺菌剤、殺生剤、防カビ剤、殺藻剤、殺虫剤、殺鼠剤、酸化防止剤、防腐剤、植物成長抑制剤、植物成長促進剤、化学反応剤、消毒剤、滅菌剤、食品、発酵剤、食品栄養補助剤、化粧品、栄養剤、ビタミン剤、医薬品、栄養補助食品、ビタミン剤、性ステロイド、排卵誘発剤、排卵抑制剤、微生物アテニュエータ、空気清浄剤、もしくはその他の使用環境に益する作用物質を含むがこれらのみに限定されない。「薬物」の語が意味するのは、局部的または全身的な、そして例えば哺乳類、人間、霊長類のみに限られない動物に対して、効果を発揮する、治療的または薬理学的活性をもつあらゆる物質である。ここで用いられる「薬物形成物」の表現は、薬物それ自体、もしくはここに述べるように静水圧連結を伴う十分な混合物中で他の賦形剤を伴った薬物を意味する。
【００３１】
治療的または薬理学的活性をもつ物質はまた、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ症薬、抗トリコモナス症薬、抗パーキンソン薬、抗マラリア薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗関節炎薬、抗真菌薬、血圧降下薬、解熱剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作用薬、アルファ遮断剤、麻酔剤、気管支拡張薬、殺生剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心臓脈管薬、避妊薬、消炎剤、利尿薬、抑制剤、診察薬、電解物、睡眠薬、ホルモン剤、高血糖薬、筋肉弛緩剤、筋肉収縮剤、点眼薬、副交感神経興奮薬、精神賦活剤、鎮静剤、交感神経興奮薬、精神安定剤、泌尿器用薬、膣用薬、ビタミン剤、非ステロイド抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ポリペプチド、プロテイン、催眠薬を含むがこれらのみに限定されない。
【００３２】
その他の作用物質は、帯電分子、分子錯体、および塩酸塩、臭化水素酸塩、パルチミン酸塩、リン酸塩、流酸塩ラウリレート、硝酸塩、ホウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、オレイン酸塩といった薬理学的条件を満たす塩、といった様々な形態の有機および無機化合物を含むがこれらのみに限定されない。
【００３３】
また作用物質は、アドレナリン受容体、コリン作用性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管、平滑筋、血管系、シナプス部位（ｓｙｎｏｐｔｉｃ ｓｉｔｅｓ）、神経効果接合部位、内分泌系およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系（ａｕｔｏｃｏｉｄｓ）、消化器系および排泄系、オータコイド抑制系（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｏｆ ａｕｔｏｃｏｉｄｓ）およびヒスタミン抑制系（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ）のみに限られない末梢神経に作用する薬物を含み、また中枢神経系に作用する、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタールおよびそれらの混合物を含む睡眠薬および鎮静薬、またジオキソピペリジン（ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ）、グルタルイミドといった複素環式睡眠薬、またジエチルイソバレラミド（ｄｉｅｔｈｙｌｉｓｏｖａｌｅｒａｍｉｄｅ）および．αブロモイソバレリル尿素で例示されるアミドおよび尿素といった睡眠薬および鎮静薬、またウレタン睡眠−鎮静薬およびジスルファン睡眠−鎮静薬、イソコボオキサジド（ｉｓｏｃｏｂｏｘａｚｉｄ）、ニアラミド、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎ）、イミプラミン、アミトライプチライン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）塩酸塩、トラニルサイプロミンおよびパーギリンといった抗鬱薬、またプロトライプチライン（ｐｒｏｔｙｐｔｙｌｉｎｅ）塩酸塩、またクロルプロマジン、プロマジン、フルフェナジン、レセルピン、デセルピジン、メプロバメート、クロルジアゼポキシドを例とするベンゾジアゼピンといった精神安定薬、またプリミドン、エニタバス（ｅｎｉｔａｂａｓ）、ジフェニルヒダントイン、エチルチオン（ｅｔｈｙｌｔｉｏｎ）、フェネチュライド、エトスクシミドといった抗痙攣薬、またメフェネシン、メトカルバモール、シクロベンザプリントリヘキシフェニジル、レボドパ／カルビドパ、ビペリデンといった筋肉弛緩剤ならびに抗パーキンソン薬、また．α−メチルドーパ、Ｌ−β−３−４ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−．ｂｅｔａ．−３−４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、およびアルファメチルドパ塩酸塩二水化物のピバロイルオキシエチル（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）エステルといった血圧降下薬、またモルヒネ、コデイン、メペリジン、ナロルフィンといった鎮痛薬、またアスピリン、インドメタシン、インドメタシン三水和サリチルアミドナトリウム、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェンおよびサリチルアミドナトリウムといった解熱薬ならびに抗炎症薬、またプロカイン、リドカイン、マエパイン（ｍａｅｐａｉｎｅ）、ピペロカイン、テトラカインおよびジブカインといった局部麻酔薬、またアトロピン、スコポラミン、メトスコポラミン、オキシフェノニウム、パパベリン、といった鎮痙薬ならびに筋肉収縮薬、またＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２、ＰＧＦ_１ａｌｐｈａ、ＰＧＦ_２ａｌｐｈａおよびＰＧＡといったプロスタグランジン、またペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロラムフェニコール、チアベンダゾール、イベルメクチンおよびサルファ剤といった抗菌薬ならびに駆虫薬、また４−アミノキノリン（４−ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ）、８−アミノキノリン（８−ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ）およびピリメタミンといった抗マラリア薬、またデキサメタゾンプレドニゾロン、コルチゾン、コルチゾールおよびトリアムシノロンといったホルモン薬、またメチルテストステロンおよびフルオキシメステロンといった男性ホルモン薬、また１７β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、α−エストリオール３−ベンゾアートおよび１７α−エストラジオール−３−メチルエーテルといった女性ホルモン薬、またプロゲストロン、１９−ｎｏｒ−ｐｒｅｇｎ−４−ｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ、１７−ｈｙｄｒｏｘｙ−１９−ｎｏｒ−１７−．ａｌｐｈａ．−ｐｒｅｇｎ−５（１０）−ｅｎｅ−２０−ｙｎ−３−ｏｎｅ、１７．ａｌｐｈａ．−ｅｔｈｙｎｙｌ１７−ｈｙｄｒｏｘｙ−５（１０）−ｅｓｔｒｅｎ−３−ｏｎｅ、および９．ｂｅｔａ．、１０．ａｌｐｈａ．−ｐｒｅｇｎａ−４，６−ｄｉｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅといったプロゲステロンステロイド薬、またエピネフリン、フェニルプロパウダミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｏｕｄａｍｉｎｅ）塩酸塩、アンフェタミン、エフェドリンおよびノルエピネフリンといった交感神経興奮様薬、またヒドララジンといった降圧薬、またプロカインアミド、プロカインアミド塩酸塩、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ジピリダモール、硝酸ナトリウムおよびマンニトル硝酸塩といった心臓脈管薬、またクロラチオジド（ｃｈｌｏｒａｔｈｉｏｚｉｄｅ）、アセタゾールアミド、メタゾラミド、ヒドロクロロチアジド、塩酸アミロライドおよびフルメチアシド（ｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、エタクリン酸、フロセミドといった利尿薬、またベフェニウムヒドロキシナフトエート、ジクロロフェンおよびダプソーンといった駆虫薬、またメクロレタミン、ユラシルマスタード、５−フルオロウラシル、６−チオグアニンおよびプロカルバジンといった新生物、またピンドロル、プロプラノロール、プラクトロール、メトプロロール、オクスプレノロール、チモロール、マレイン酸チモロール、アテノロール、アルプレノロールおよびアセブトロールといったベータ遮断薬、またインスリン、イソフェンインスリン、プロタミン亜鉛インスリン懸濁液、グロビン亜鉛インスリン、持続型インスリン亜鉛懸濁液、アセトヘキサミド、トラザミドおよびクロルプロパミドといった血糖降下薬、またシメチジンといった抗潰瘍薬、またアスコルビン酸、ナイアシン、ニコチンアミド、葉酸、コリン、ビオチン、パントテン酸およびビタミンＢ１２といった栄養剤、また必須アミノ酸、また必須脂肪、またチモロール、マレイン酸チモロール、ピロカルピン、ピロカルピン・ニトリエート（ｎｉｔｒｉａｔｅ）およびピロカルピン塩酸塩などのピロカルピン塩、またジクロルフェナミド、アトピン、アトピン硫酸塩、スコポラミンおよびサリチル酸エゼリンといった点眼薬、またシメチジンといったヒスタミン受容体拮抗薬、またグルコン酸カルシウム、乳酸カリウム、塩化カリウム、硫化カリウム、塩化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、乳酸鉄、グルコン酸鉄、硫化鉄、フッ化鉄および乳酸ナトリウムといった電解質、また塩酸クロニジンといったアルファアドレナリン受容体に作用する薬物、といった物質を含む。
【００３４】
補助的な作用物質は、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペアジニル）−３−キノリンカルボン酸（１−ｅｔｙｌｅ−６−ｆｌｕｏｒｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−７−（１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄ）；１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸−　（１　　　−ｅｔｈｙｌ −１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−
７−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ− １，８− ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ −３−　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ；５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボン酸（５−ｅｔｈｙｌ−５，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−８−ｏｘｏ−１，３−ｄｉｏｘｏｌｏ　［４，５−ｇ］　ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ
−７− ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）； ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボン酸（８−ｅｔｈｙｌ−５，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ｏｘｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］
ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）； ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ ［ｉｊ］ キノキオソリジン−２−カルボン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｏｘｏ　　−１Ｈ，５Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｉｊ］ｑｕｉｎｏｘｏｌｉｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄ）；１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボン酸（１−ｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−７−（４−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−３−　ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄ； １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］シノリン−３−カルボン酸（１−ｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−［１，３］ｄｉｏｘｏｌｏ［４，５−ｇ］ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ
−３− ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）； ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）―７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（９−ｆｌｕｏｒｏ−３− ｍｅｔｈｙｌ−１０− （４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）− ７−ｏｘｏ−２，３−
ｄｉｈｙｄｒｏ −７Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［１，２，３−ｄｅ］ ［１，４］ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１−ｅｔｈｙｌ −６− ｆｌｕｏｒｏ− １，４− ｄｉｈｙｄｒｏ −７−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）　−４−ｏｘｏ−１，８−
ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ −３− ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）； １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１−ｅｔｈｙｌ −６− ｆｌｕｏｒｏ− １，４− ｄｉｈｙｄｒｏ −７−（１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−４−ｏｘｏ−１，８−
ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ−３−　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）； １−サイクロプロペイン−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（１−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ
−６− ｆｌｕｏｒｏ−　 １，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−　４−ｏｘｏ−７−　（１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ） −３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１−メチルアミノ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（１−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ −６−
ｆｌｕｏｒｏ− １，４−ｄｉｈｙｄｒｏ＆＃８２１１；４−ｏｘｏ−７−（４− ｍｅｔｈｙｌ −１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−３−　ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）；１−（４−フルオロ−１−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−
１−ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｆｌｕｏｒｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−７−（１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）　−３− ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄ）；１−（４−フルオロ−１−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７− （４−メチル−１−ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｆｌｕｏｒｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−７− （４−ｍｅｔｈｙｌ−１ − ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄ）；１−（４−フルオロ −１−フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７− （１−ペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１＆ｎｂｓｐ；＆ｎｂｓｐ；＆ｎｂｓｐ；＆ｎｂｓｐ；＆ｎｂｓｐ；
−（４−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｆｌｕｏｒｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−７− （１ −
ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；および１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−８−フルオロ−３−キノリンカルボン酸（１−ｅｔｈｙｌ−６−ｆｌｕｏｒｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−７−
（３ − ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）−８−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）のようなキノリンおよびナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）カルボン酸および関連化合物を含む。
【００３５】
補助的な作用物質は、ブデソナイド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、エンプロフィリン、トラニラスト、アルブテロール、テオフィリン、アモニフィレイン（ａｍｏｎｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ブロムフェニルアミン、クロルフェニラミン、プロメタジン、ジフェンヒドラミン、アザタジン、シプロヘプタジン、テルブタリン、メタプロテレノールおよびイソプロテレノール；アミフラミン（ａｍｉｆｌａｍｉｎｅ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、ドクサピン、トラゾドン、マプロチリン、ジメリダイン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）のような抗鬱剤；ハロペリドール、チオリダジン、トリフルオペラジン、ＭＫ−０２１２およびリモキプライド（ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ）のような抗精神病薬；トリアゾラム、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、クロラゼプテート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐｔａｔｅ）、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルオラゼパム（ｆｌｕｏｒａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、オキサゼパム、ヒドロキシジン、プラゼパム、メプロバメート、ブタルビタール、クロルゾキサゾンのような鎮痛性催眠剤（ｓｅｄａｔｉｖｅｈｙｐｎｏｔｉｃ）および抗不安薬； ベンズトロピンおよびＬ−６４７３３９のような抗パーキンソン薬；抱合卵胞ホルモンのようなホルモンおよびステロイド薬、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン（ｈｙｄｒｏｘｙ
ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ベータメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、甲状腺ホルモン、レボチロキシンおよびＭＫ−０６２１；イソソルビド・ジニトレートのような降圧剤および心臓脈管薬、ジゴキシン、ナドロール、ジソピラミド、ニフェジピン、キニジン、リドカイン、ジルチアゼム、ベラパミル、プラゾシン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、メチロシン、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、トカイニド、メキシレチン、メカミラミンおよびメチロシン；ベタニコールのような利尿薬、クロルタリドン、メトラゾン、トリアムテレン、メチクロチアジド、およびインダクリノン（ｉｎｄａｃｒｉｎｏｎｅ）；イブプロフェンのような抗炎症薬、フェニルブタゾン、トルメチン、ピロキシカム、アセトアミノフェンのような鎮痛薬、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン；セフォキシチンのような抗炎症薬、セファゾリン、セフォタキシム、セファレキシン、ニカーバジン（ｎｉｃａｒｂａｚｉｎ）、アンプロリウム（ａｍｐｒｏｌｉｕｍ）、アンピシリン、アモキシシリン、セファクロール、エリスロマイシン、ニトロフラントイン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、セファドロキシル、ミコナゾール・クロトリマゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ
ｃｌｏｔｈｒｉｍａｚｏｌｅ）、フェナゾピリジン、クロスロン（ｃｌｏｒｓｕｌｏｎ）、フルダラニン（ｆｌｕｄａｌａｎｉｎｅ）、ペンチジドン（ｐｅｎｔｉｚｉｄｏｎｅ）、シラスタチン、ホスホノマイシン（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｙｃｉｎ）、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、アルプリノシド（ａｒｐｒｉｎｏｃｉｄ）、およびフォルカルネ（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）；ベタニコールのような胃腸薬、クリジニウム、ジシクロミン、メクリジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、ロペラミド、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ジフェノキシレート、ファモチジン、メトクロプラミド、オメプラゾール；ワルファリンのような抗血液凝固剤、フェニンジオン、アニシンジオン；およびその他の薬、トリエンチン、カンベンダゾール、ロニダゾール（ｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ラフォキナイド（ｒａｆｏｘｉｎｉｄｅ）、ダクチノマイシン、アスパラギナーゼ、ナロルフィン、リファマイシン、カルバマゼピン、酒石酸水素メタラミノール、アロプリノール、プロベネシド、ジエチルプロピオン、二水麦角アルカロイド類、ナイスタチン、ペンタゾシン、フェニルプロパノラミン、フェニルプロパノラミン、フェニレフリン、偽エフェドリン、トリメトプリムおよびメビノリン（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ）に制限することなく、気道に影響する薬を含む。
【００３６】
したがって、本発明は固体マトリックス構成物中に静水圧連結を含むデリバリシステムを提供し、マトリックス構成物は単独、またはその他の調剤補助剤を伴う一種類以上の作用物質を含む。このデリバリシステムは、治療上実用的な期間を通じてゼロ次またはゼロ次に準じた放出速度過程を伴い制御された方法により、一種類以上の作用物質の放出を確実なものとする。本デリバリシステムによるデリバリ能力は、人間または動物の消化管内における生理学的変動によって、わずかに最小限の影響を受ける。
【００３７】
「静水圧連結」の語により意味されるのは、少なくとも二種類以上の構成物群であり、例えばグループ−Ａ構成物（水力学的流体吸収ポリマー）とグループ−Ｂ構成物（静水圧調整剤）であるが、それらのみに限定されない。グループ−Ａ構成物（群）は少なくとも一つの流体吸収交差結合ポリマーから誘導される。グループ−Ｂ構成物群は少なくとも一つの急速膨張源から誘導される。一般にはこれらの構成物群はマトリックス構成物内部に収納される。好ましい流体環境中に混合し、移動すると、二種類の構成物は共同して、マトリックス内部から隣接した環境への一種類以上の作用物質の放出を制御する正の静水圧をつくりだす働きをする。望ましくはグループ−Ａ構成物は外部流体および溶質に力学的に浸透可能であり、グループ−Ｂ構成物は急速膨張性化合物であるか、吸収された流体との相互作用により急速膨張源を供給することが望ましい。
【００３８】
毛細管吸収による液体吸収膨潤が開始されると、それはマトリックスの固体ポリマー多孔隙ネットワークすべてが使い果たされるまで続けられる。この過程を通じて、例えばグループ−Ａポリマー群といった、本願に記載のポリマーは、液体の正味流入量に従って体積および質量の増大を経験する。能力水力学的流体吸収ポリマー群であるグループ−Ａの好ましい特性は、流体とポリマーの微細孔隙との間の弱い分子間凝集力を特徴とするそれらの膨張能力である。液体が充填された微細孔隙はこの過程を通じて安定であり、次いで微細孔隙を通じての溶質の拡散流出を可能にする。もし十分な溶解流体が長期にわたり存在するならば、水力学流体吸収ポリマーは流出を始める。
【００３９】
本発明のポリマー中の流体の正味流入は、孔隙サイズとポリマー配列の微構造の両方に依存する。本発明の水力学的ポリマー群は交差結合であり、交差結合間のポリマー分子重量がそれらの孔隙サイズを示す。より微細な孔隙サイズを有し、およびまたは（ａｎｄ／ｏｒ）顕著な相互浸透をするポリマー構造をもつポリマーネットワーク内における静水圧差と結果的な毛細管の流体吸収は、より大きな孔隙サイズで相互浸透がわずかである構造のポリマーと比較してより卓越する。水溶性流体中ではそれらのポリマーは、体積およびパーセント重量において線形または準線形の増加を占めす。
【００４０】
本発明の流体吸収ポリマー群（グループ−Ａ）は、望ましくは交差結合の非水溶性ポリマーであり、乾燥パウダーまたは微粒子、顆粒、微細カプセルの状態をとりうる。
【００４１】
本願で用いられる「水力学的境界」は、流体媒体へさらされた際に緩和能力を有し、例えば外延的な交差結合による一定かつ制限的な旋回半径を伴うあらゆるポリマーまたは化合物を呼ぶ。それらのポリマーによる分子鎖は、非水溶性境界または水分子を含んだ微細孔隙群を形成する能力を有し、当技術分野においてはしばしばマイクロゲルとして言及される。
【００４２】
本発明のシステムにおいて水力学的境界ポリマー群は、調剤単位の総重量について約４重量％から約９６重量％濃度、望ましくは約６０から９５重量％で用いられる。
【００４３】
非限定的な体積増大能力を有する、本発明で用いられうる適切な交差結合グループ−Ａ構成物群（水力学的流体吸収ポリマー）の諸例は、
・　アクリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールから誘導された、非水溶性アクリルポリマー樹脂群を含めた、交差結合のアクリルアミドポリマー群。Ｃａｒｂｏｐｏｌｅ．ＲＴＭ．９７１−Ｐおよび　Ｃａｒｂｏｐｏｌｅ．ＲＴＭ．９３４−Ｐ， ｃａｒｂｏｐｏｌｅ．ＲＴＭ．ＥＸ−５０７（ＧＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，もしくは同様の特性を持つあらゆるその他の市販の入手可能な混合物が使用されうる）を含むがそれらのみに限定されない、本ポリマー群グループからの単一化合物群または化合物の混合物。望ましくは、コールターカウンタにより測定されるアクリルアミド・ポリマー群が、２５℃の水中において０．５％ｗ／ｗ濃度で約３０００〜４５，０００センチポイズの粘性で、かつ直径約３．００〜１０．００ミクロンの範囲の一次粒子サイズを有する。
・　本願記載の静水圧デリバリシステムにおける使用に適切であり、エピクロルヒドリンまたはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）またはトリメタリン酸塩ナトリウムにより交差結合された、単独または混合物のいずれかである、高度に交差結合した、または容易に交差結合するスターチ誘導体、
・　アミロース、デキストラン、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）琥珀酸塩、ジエステル交差結合を含むグルタレートといった、単独または混合物のいずれかであるポリグルカン群、
・　米国特許３２０８９９４号および３０４２６６７号（本願に引用して援用する）において開示されたような、ジエーテル交差結合されたポリグルカン群、
・　ポリアクリレートカリウムといった、またそれのみに限定されない交差結合されたポリアクリレート樹脂、
および
・　交差結合ポリエチルエニミンおよび、または交差結合ポリアリアミンからなる水膨張性交差結合ポリマー構成物。
を含むがこれらのみに限定されない。
さらに上記の化合物群の混合物がグループ−Ａ構成物として用いられ
うることが考慮される。
【００４４】
調剤方法の例としては、各スクロース分子あたり平均５．８個のアリル基をもつスクロースであるポリアリルエーテルと容易に交差結合するアクリルアミドポリマーであるＣａｌｂｏｐｏｌ．ＲＴＭ．９３４−Ｐの例が、米国特許２９０９４６２号、３０３３７５４号、３３３０７２９号、３４５８６６２号、３４５９８５０号、および４２４８８５７号（本願に引用して援用する）において開示されている。
Ｃａｌｂｏｐｏｌ．ＲＴＭ．９７１−Ｐが用いられる場合には、０．５％ｗ／ｗ水溶性溶体の望ましい粘度は３，０００センチポイズから８，０００センチポイズである。Ｃａｌｂｏｐｏｌ．ＲＴＭ．９３４−Ｐが用いられる場合には、０．５％ｗ／ｗ水溶性溶体の望ましい粘度は２０，０００センチポイズから６０，０００センチポイズであり、より望ましくは０．５％ｗ／ｗ水溶性溶体の望ましい粘度は３０，０００センチポイズから４５，０００センチポイズである。
【００４５】
交差結合のスターチ誘導体（エピクロヒドルリンまたはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ．ｓｕｂ３）またはトリメタリン酸ナトリウムにより交差結合される）は、様々な交差結合度を包括するアミローススターチを多く含む。これらの化合物群および調剤の諸方法は、当技術分野においては例えば米国特許５８０７５７５号および米国特許４４５６９２１号（本願に引用して参照される）、およびＲｕｔｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｓｏｌａｒｅｃ（Ｒ．Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ， Ｊ．Ｎ． ＢｅＭｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｅ．Ｆ． Ｐａｓｃｈａｌｌ『Ｓｔａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２版』１０章３１１−３７９頁、Ｍ．Ｗ． Ｒｕｔｅｎｂｅｒｇ
ａｎｄ Ｄ． Ｓｏｌａｒｅｋ「Ｓｔａｒｃｈ
Ｄｅｌｉｖａｔｉｖｅｓ： Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅｓ」、１９８４年、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
刊）により知られている。
【００４６】
アミロース、デキストラン、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）琥珀酸塩および、ジエステルを含むグルタレートといった非水溶性ポリグルカンでは、交差結合もまた本発明におけるグループ−（Ａ）構成物に適した非水溶性特性を示す。これらの化合物の諸方法および製造法は、米国特許４００２１７３号（本願に引用して参照する）において開示されている。これら個々のポリグルカンおよびそれらから生成された混合物はグループ−（Ａ）化合物の条件を満たす。
【００４７】
十分に水含有が少なくパウダー化能力のあるポリアクリレートカリウムといった、交差結合されたポリアクリレート樹脂は、本発明において用いられうる（米国特許４６５４３９３号および４９５４５６２号を参照、本願に引用して参照する）。これらのポリアクリレート樹脂は高度の水吸収性があり非水溶性である。
【００４８】
本願で用いられる「静水圧調整剤」とは、例えば急速膨張ポリマー（グループ−Ａ構成物）といった、流体にさらされた際に急速に膨張し、膨張源の機能を果たす（下記参照）一種類以上の化合物群、もしくは急速膨張ポリマーと膨張源との組合せである。
【００４９】
当技術分野で卓越した錠剤分解剤として知られる親水性交差結合ポリマー群は、水溶性媒体にさらされた際に急速膨張を示すことができる。これらのポリマー群は水の急激な毛細管吸水および極限的体積膨張の能力を有する。溶媒分子とポリマー微細孔隙構造との弱い分子間粘着力と比較して、より強い各ポリマー分子間の分子間凝集力によって、極限的体積膨張は特徴づけられる。体積膨張の速度と程度とは粒子サイズとポリマー交差結合の性質とに依存する。小さい粒子サイズのポリマー群は単位粒子あたりの交差結合がより少なく、同様のポリマー群で大きな粒子サイズのものと比べると、より速やかに膨張するが程度はより小さい。こうしたポリマー群の体積膨張の速度と程度とは、それら本来の吸水の速度および程度と比較してより速い。
【００５０】
本発明におけるグループ−Ｂ構成物の条件を満たす急速膨張ポリマーの例は、
・　Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ．ＲＴＭ．ＸＬ， Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ．ＲＴＭ−ＸＬ−１０，
Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ．
ＲＴＭ−ＩＮＦ−１０（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）といった 化学的に一致するポリビニルポリピロロドリンのグループから選択された、交差結合されたＮ−Ｖｉｎｙｌ−２−ｐｙｒｏｌｌｙｄｏｎｅ（ＰＶＰ）から誘導された単独の化合物群または組合せ。望ましくは、交差結合されたＮ−ビニール−２−ピロリドン（Ｎ−Ｖｉｎｙｌ−２−ｐｙｒｏｌｌｙｄｏｎｅ）が約９ミクロンから約１５０ミクロンの粒子サイズを有する；および
・　交差結合されたカルボキシメチルセルロース（例えばクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））、グリコール塩酸ナトリウムスターチといった親水性構成物のグループから選択される、交差結合されたセルロース誘導体、
を含むがこれらのみに限定されない。
【００５１】
したがって、本発明は静水圧連結を含み、静水圧連結が少なくとも一つの水力学的流体吸収ポリマー、また少なくとも一つの静水圧調整剤を含む、静水圧デリバリシステムを提供する。望ましくは、水力学的流体吸収ポリマーは約１重量％から約３０００重量％の範囲の流体環境中で膨張能力を伴う交差結合されたポリマーである。膨張能力により意味されるのは、水の吸収による質量のパーセンテージ増加分であり，例えば以下が算出に用いられる：
（測定時の質量（ｔ）−当初の乾燥質量）／当初の質量
＆ｎｂｓｐ；
望ましくは、交差結合された水力学的流体吸収ポリマーは、全構成物の約４重量％から約９６重量％で存在する。さらに、静水圧調整剤は望ましくは全構成物の約０．５重量％から約５００重量％の範囲の流体環境下で膨張能力を有する交差結合された急速膨張ポリマーである。望ましくは、交差結合された急速膨張ポリマー（前記静水圧調整剤）は全構成物の約０．５重量％から約５０重量％の範囲で存在する。ただし、例えば５０重量％以上８０重量％までを含む静水圧デリバリシステムはまた、デリバリされた薬物および要求されるデリバリ速度に依存することが予想される。
【００５２】
また本発明は水力学的ポリマーおよび静水圧調整剤を含み、水力学的ポリマーおよび静水圧調整剤が約９９：１から約１：９９の比で存在する静水圧デリバリシステムに関する。望ましくは水力学的ポリマーおよび静水圧調整剤は約９９：１から約５０：５０の比で存在する。
【００５３】
「膨張源」は本発明における静水圧デリバリシステム中において静水圧をつくりだす静水圧調整剤である。例えば膨張源は、酸性剤または水といった水素源にさらされるとガスを発生する能力をもつ、もしくは流体を発泡させうるアルカリ性剤であるが、これのみに限定されないものである。この手法において、アルカリ性剤は、本発明における静水圧デリバリシステムにおいて静水圧をつくりだす能力をもつ膨張源の機能を果たす。アルカリ性剤は二酸化炭素ガスプレカーサー、酸素ガスプレカーサー、または二酸化塩素ガスプレカーサーでありうる。
【００５４】
本発明におけるアルカリ性剤は、炭酸塩、セスキ炭酸塩、炭酸水素塩、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、Ｌ−リジン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、グリシン炭酸塩ナトリウムおよびアミノ酸炭酸塩ナトリウム、といった二酸化炭素プレカーサーから選択されるがこれらのみに限定されない。またアルカリ性剤は、無水過ホウ酸ナトリウム、沸騰性過ホウ酸塩、過ホウ酸ナトリウム一水塩（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｂｏｒａｔｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、パーカーボネイトナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ）およびジクロロシアン尿酸塩（ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｃｙａｎｎｕｒａｔｅ）ナトリウムから得られうるが、これらのみに限定されない。次亜鉛素酸塩ナトリウムといった二酸化塩素（ＣｌＯ_２）プレカーサー化合物もまた洗浄作業といった用途においてアルカリ性剤として用いられうる。
【００５５】
したがって、また本発明は静水圧調整剤が、二酸化炭素プレカーサー、酸素プレカーサー、二酸化塩素プレカーサーを含むグループから選択された膨張源を含む静水圧デリバリシステムを供給する。望ましくは、水力学的ポリマーが二酸化炭素プレカーサー、酸素プレカーサーもしくは二酸化塩素プレカーサーを含む場合には、水力学的ポリマーおよび静水圧調整剤は約９９：１から約５０：５０の重量比で、望ましくは約９９：１から約７０：３０の重量比で存在する。
【００５６】
本願で用いられるように、「酸性剤」の語は水素源として機能し、本発明においてアルカリ性剤と反応しガスを発生するあらゆる化合物もしくは物質に用いられる。酸性剤は一つ以上の酸性機能をもつグループ、すなわち一つ以上の解離定数を有しうる。酸性剤は遊離酸、無水酸および酸性酸の状態をとるあらゆる有機酸または無機酸でありうる。望ましくは、酸性剤は使用時温度で固体であり、人間を含む動物に有害でなく、室温で水に飽和した際のｐＨは４．６以下である。また酸性剤に含まれるのは、酸性アルカリ金属塩（例えば塩化ナトリウム、カリウム塩その他）である。
【００５７】
酸性剤の例は、室温で固体で供給されるクエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、琥珀酸、アジピン酸、グリコール酸、アルファヒドロキサム酸、アスコルビン酸、アミノ酸およびそれらのアルカリ水素酸塩、並びにリン酸およびピロリン酸といった酸性物質のアルカリ性金属酸塩、もしくはその他の無機酸を含むがこれらのみに限定されない。酸性剤の望ましい型は、比較的大きな解離定数（１０^３以上）および低い吸湿性（３０℃における臨界湿度が４０％ＲＨ以上）を有する。
【００５８】
酸性剤とアルカリ性剤との比は望ましい静水圧をもたらすのに必要なガスの量に従って決定される。二種類の化合物、すなわち酸性およびアルカリ性剤は相互に反応し、必須的にではないが完全に反応することが望ましい。したがって、等量の反応当量を供給する構成物の比が望ましい。例えば、二水素基（ｄｉｐｒｏｔｉｃ）の酸を用いた場合には二倍量の単一反応型炭酸塩のアルカリ性剤、または等量の全反応アルカリ性剤が完全な中和反応のために用いられるべきである。本デリバリシステムにおける静水圧を高めることを望むならば、アルカリ性剤の量は増量されうる。アルカリ性剤が二酸化炭素プレカーサーであれば、デリバリシステム中のプレカーサーの量は処方において約０．５か約７０重量％の範囲であり、望ましくは２から約３０重量％の範囲である。望ましくは、酸性剤と例えば二酸化炭素プレカーサーといったアルカリ性剤は固体であり、例えばパウダー状または顆粒状である。
【００５９】
本願に記載される静水圧連結は、少なくともひとつのグループ‐Ａの水力学的境界化合物と、少なくともひとつのグループ‐Ｂの静水圧調整剤との混合物を含む。このように形成された結合は、流体環境に対して正の静水圧差を確立する能力を有する。
【００６０】
静水圧連結におけるグループ−Ａとグループ−Ｂとの化合物の比は、望ましい体積流出を生じるのに要する静水圧の量にしたがって決定される。またこの比は本デリバリシステムにおける平衡的「定常状態」の体積に達するために要する静水圧にも関係する。特定のデリバリシステムにおける静水圧連結の量は、デリバリされる作用物質の飽和溶解度、また本デリバリシステムからのこのような放出で望まれる速度および持続時間に依存する。
【００６１】
作用物質の放出の速度は、例えば作用物質の溶解度、また作用物質の薬理学的活性、およびそれらのみに限定されない考えうる幾つかの計量値から選択される。例えば、作用物質が低下した溶解度または低い薬理学的活性を伴う場合には、デリバリシステムからのより緩やかな剤の放出が望ましい。同様に、溶解性の作用物質または高程度の薬理学的活性を示す剤についても、デリバリシステムからのより緩やかな剤の放出が望ましく、例えば、処方２で提供される静水圧連結を用いるが、それのみに限定されない。ただし、静水圧連結の処方は作用物質の望ましい放出速度を得るために変化させうることが、理解されているものとする。
【００６２】
また本発明は流体吸収の手段として非浸透的静水圧をつくりだすために毛細管、および静水圧連結の体積膨張差を利用するデリバリシステムを供給する。結果として生じる静水圧は作用物質の制御放出のための移動力をつくりだす。静水圧連結の水力学的境界ポリマー、例えばグループ‐Ａ構成物（群）は、静水圧連結の構成物を移動する能力をもち力学的平衡にある水力学的境界をつくりだす。
【００６３】
さらに本発明の側面は、薬理学的投与形態、例えば、適切な賦形剤を用いることにより遅効性の放出が行われ、産業的に利用可能な無毒かつ加工が容易な経口投与に適するマトリックス型コンパクトを提供するものであるが、それのみに限定されるものではない。前記薬理学的投与形態は例えば、圧縮タブレット、顆粒、ペレット、懸濁液、押出し球状、および直接圧縮、湿式顆粒化、乾式顆粒化、熱溶解顆粒化、微細カプセル充填、スプレー乾燥による、もしくは当技術分野の技術者には自明である諸押出し法により得られるコンパクトであり、ただしこれらのみに限定されない。その他の、球状硬質ゼラチンカプセルといった固体投与形態もまた、当技術分野において周知のドライブレンド、顆粒、懸濁液、球状、ペレット、タブレットおよびそれらの組合せから生成される。
【００６４】
また薬理学的投与形態は、例えば、増粘剤、腸溶ポリマー、ｐＨ特効バリアポリマー（ｐＨ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｂａｒｒｉｅｒ ｐｏｌｙｍｅｒ）、希釈剤、抗粘着剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、結合剤、溶解剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）、チャネリング剤（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ
ａｇｅｎｔ）、加湿薬、緩衝剤、調味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、吸着剤、甘味剤、着色料、潤滑剤のみに限定されない賦形剤を含む。
【００６５】
本願において教与される投与形態とデリバリシステムは、薬理学的用途、獣医用途、食品用途、農業的防除用途、園芸用途、除草用途、農業用途、化粧用途、洗浄用途、製菓用途において用いられうる。
【００６６】
固体投与形態の処方の具体化はさらに、芳香剤、色素、希釈剤、結合剤、可塑剤、充填剤、界面活性剤、溶解剤、安定剤、圧縮剤、チャネリング剤（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、減摩剤、塗膜ポリマーおよび抗粘着剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）を含む当技術分野において知られる群から選択される一種類以上の補助剤を含む
。
【００６７】
本発明における静水圧デリバリシステムは水またはその他の生物学的流体環境下において外部流体に接すると、流体の水は部分的には毛細管吸水によりデリバリシステムのコアに吸収される。本システムにおいてグループ−Ａ構成物である水力学的境界の体積はポリマー構造への正味流入に従い増加する。同時に、急速膨張静水圧調整剤（グループ‐Ｂ構成物）もまた体積が増加する。ただしデリバリシステム中に形成される正の静水圧差は、個々のポリマーの体積増加の速度と範囲に従う。また膨張源は、交差結合されたグループ‐Ａポリマーのポリマー微細孔隙に対する圧力をおよぼし、正味圧力差をつくりだす。そこで流体圧力差の一部は、静水圧連結による、連結のそれぞれの構成物の寄与による力学的に独立した二つのプロセスから生じた正味効果によって主としてもたらされる。
【００６８】
仮定に束縛されないものとして、正味水吸収の与えられた点においては、水飽和したグループ−Ａ粒子群と、急速膨張性のグループ−Ｂ粒子群の膨張した粒子群または分子群との数量の比が与えられ、正の圧力差をつくりだす。この静水圧は水の流入に抵抗して働き、ある時点で水の流入が水の流出と等しくなる。本デリバリシステムにおいて結果として生じる静水圧体積流出が受動的な拡散体積流出を上回る。水の流入と流出とが等しくなると、本システムは力学的に一定の体積と表面積を示す。これにより溶解または部分的に溶解した、あらゆるその他の補助剤を伴う作用物質粒子の定常状態放出が生じる。
【００６９】
仮定に束縛されないものとして、体積の連続変化の速度過程は以下により説明される静水圧連結に従う：外部流体との接触状態で、固体−液体境界における液体の表面張力と界面自由エネルギーに従い、液体は静水圧連結構成物の孔隙を湿らせる。流体は静水圧毛細管現象と表面張力とに従い構成物の多孔隙構造に入り込む。この吸収は、静水圧連結の固体ポリマーネットワーク中の吸収される液体と水蒸気（または気体）との濃度差により生じる圧力差が存在する間は持続する。したがって水流入は全ての固体構成物とポリマー孔隙が水飽和されるまで持続する。
【００７０】
体積増加をもたらす毛細管現象からの体積流入（ｋ）は（ｄＶ／ｄｔ）_Ｋである。この体積の増加は、溶解した溶質または作用物質の化学ポテンシャル勾配に従う拡散変化（ｄＭ／ｄｔ）_ｄにより妨げられ、受動的拡散により推進される。拡散変化は受動的体積流入の結果と溶質の濃度（Ｃ）に等しく（ｄＶ／ｄｔ）Ｃ_ｅである。静水圧調整剤（Ｓ）を欠く場合に、正味体積変化（ｄＶ／ｄｔ）_Ｔは次式（方程式１）により与えられる。
＆ｎｂｓｐ；
方程式１：

体積流入の速度は実質的に流出の拡散速度よりも大きく、したがって継続的な体積増加が観測される（図１参照）。
【００７１】
本発明の静水圧デリバリシステムにおいて、静水圧連結が存在することにより、グループ−Ａとグループ−Ｂ構成物との間の異なった体積膨張速度の結果としてデリバリシステム中に正の静水圧差をつくりだす。この圧力差が吸収流体の体積流入を妨げ、デリバリシステムの体積増加を減少させる。静水圧に従う体積流出（ｄＶ／ｄｔ）_ｈは、実質的に受動的拡散変化の結果としての体積流出への寄与よりも大きい。数学的に予想されうる静水圧連結工生物の比により規定される最適水準では、体積流出の速度が体積流入の速度に到達し、最終的に等しくなる。これは体積の正味ゼロ増加とデリバリシステムの一定な表面積とを伴う力学的定常状態を意味する（図２参照）。このように本デリバリシステム中で制御され静水圧により規定された総（正味）流出により規定される速度で、本デリバリシステム中に溶解または部分的に溶けている一種類以上の作用物質は放出される。正味体積流出への受動的拡散の寄与が僅少であることで、作用物質の化学的濃度勾配から独立した能力を有するデリバリシステムが提供される。デリバリシステム中の体積が、作用物質の総濃度が自身の飽和濃度を超えるような価であるならば、結果として生じる作用物質の放出はゼロ次もしくは近ゼロ次速度過程を示す。静水圧デリバリシステム中の正味体積変化は次方程式により表される：
＆ｎｂｓｐ；
方程式２：

本願に記載のような静水圧連結を含む本発明のデリバリシステムにおける流体動態プロフィールは、図２に表される。タブレットの力学的体積の初期増加に続いては、流体の流入がカフェインの流出と等しく、体積は経時的に安定し続ける。これはタブレットの動態プロフィールにおいて制御された増加が、ある期間（水力学的流体吸収ポリマーの静水圧調整剤に対する比により決まる）を経て最大体積に達して持続することを意味する。図４から６は活性成分の濃度の範囲に対応する薬物放出（溶解プロフィール）を示す。図４−６に示された溶解プロフィールは、１６時間にわたるそれぞれの作用物質のゼロ次放出の線形を表している。
【００７２】
上記の記述は本請求の発明を限定することをいかなる方法によっても意味するものではなく、さらに、検討された諸特長の組合せは本発明の問題解決方法のために絶対的に必要とされるものではない。
本発明はさらに後記の諸例において説明される。ただしこれらの例は説明の目的のみに限られ、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するために用いられるべきではないことが、理解されているものとする。
【００７３】
【実施例１】
静水圧連結の調剤
静水圧連結は、完全な混合物を形成するために構成物群を幾何学的に混合させて得たグループ−Ａおよびグループ−Ｂ化合物群の構成物をドライ・スクリーニングすることにより、または構成物を個々の粒子体に顆粒化することによるかの、いずれかにより調剤される。作用物質は調剤され静水圧連結と結合される。これは、混合またはさらに再顆粒化し、均質化することにより達成される。結果として得られた混合物はＢまたはＤ型タブレット圧縮によりコンパクトへと圧縮される。このようなコンパクトは希望に応じて、当技術分野で標準的な手法によりコーティングされうる。
マトリックスタブレット型の静水圧デリバリシステムの製造過程は後記の一般的段階を経る：
ａ）　グループ−Ａ構成物（群）の調剤；
ｂ）　グループ−Ｂ構成物（群）の調剤；
ｃ）　作用物質処方の調剤；
ｄ）　ａ）からｃ）の混合；
ｅ）　適切なコンパクトへの混合物の圧縮；
ｆ）　適切なポリマーによるコンパクトのコーティング。
＆ｎｂｓｐ；
グループ−Ａ粒子の調剤
グループ−Ａ構成物から選択された剤をイソポリピルアルコール１００％溶液または適切な粒化流体を用いて高剪断ミキサー造粒機（ｈｉｇｈ−ｓｈａｒｅ ｍｉｘｅｒ−ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）中で粒化する。揺動造粒機（Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）または適切な＃１６または＃２０その他適切なサイズのメッシュを備えた造粒機中でスクリーンを湿らせる。湿式スクリーン処理され湿った粒子を室温に設定された対流式オーブン中で６０〜９０分間乾燥させる。湿らせたスクリーンをＣｏミル（Ｃｏｍｉｌｌ）または適切な乾燥造粒機（ｄｒｙ
ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）（０．５ｍｍメッシュ、２００〜２５０ｒｐｍ）中で乾燥させる。さらに３０℃〜３５℃で３〜４時間乾燥させる。ロタップ（Ｒｏｔａｐ）中で３〜４分間ふるいにかける（ｓｃｒｅｅｎ＃６０／１００）。
グループ−Ｂ粒子の調剤
グループ−Ｂ構成物から選択された剤をエタノール１００％溶液または適切な溶媒を用いて高剪断ミキサー造粒機（ｈｉｇｈ−ｓｈａｒｅ ｍｉｘｅｒ−ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）中で粒化する。揺動造粒機（Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）または適切な＃１６または＃２０その他適切なサイズのメッシュを備えた造粒機中でスクリーンを湿らせる。湿式スクリーン処理され湿った粒子を３０℃〜３５℃に設定された対流式オーブン中で９０〜１２０分間乾燥させる。ロタップ（Ｒｏｔａｐ）中で３〜４分間ふるいにかける（ｓｃｒｅｅｎ＃１６／６０）。
＆ｎｂｓｐ；
作用物質を含む活性構成物ブレンドの調剤
活性構成物ブレンドは当技術分野の技術者に知られるあらゆる適切な方法を用いて調剤されうるものであり、例えばＬａｃｈｍａｎ他（Ｌ． Ｌａｃｈｍａｎ， Ｈ．
ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＪ． Ｋａｎｇ、『Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｙ ３版』１９８６年、Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ刊）において開示されている。これは賦形剤を伴う、または粒化、または微細カプセル化、またはその他の適切な方法を伴う作用物質の組合せを含みうる。
混合および圧縮
グループ−Ａとグループ−Ｂ粒子群はＰａｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ（ＰＫ） ツインシェルブレンダー（ｔｗｉｎ ｓｈｅｌｌ Ｂｌｅｎｄｅｒ）中での幾何学的希釈により均一に混合される。活性構成物ブレンドは排出された後、連続的にグループ−Ａとグループ−Ｂのブレンド構成物とともに６〜８分間混合される。最終的な混合物は排出され適切なサイズのコンパクトへと圧縮される。
コーティング
希望により、圧縮されたコンパクトは水溶性または溶媒ベースのポリマー溶液により被覆されうる。ポリマー、溶媒および可塑剤の選択は、必要により、また望まれる結果に基づいて変化しうる。ポリマーはｐＨ従属腸溶ポリマーといった機能性コーティング、または外観を考慮した水溶性ポリマーといった非機能性ポリマーでありうる。
【００７４】
【実施例２】
本デリバリシステム（タブレット）による薬物放出と動態体積プロフィールの変化を比較するために、二種類のドラッグデリバリシステムが用意される。対照例は従来技術の処方（従来技術、表１）であり、二番目のデリバリシステムは例１の方法を用いて調剤された静水圧連結（表１記載の構成物）を含む。両方のデリバリシステムにおける作用物質はカフェインである。
【表１】

用意されたデリバリシステムはパドル回転スピードが５０ｒｐｍであるＴｙｐｅＩＩ ＵＳＰ２４溶解装置中で３７℃（±０．５） ℃、ｐＨ７．０のＰＢＳ中に置かれる。デリバリシステムからのカフェイン放出は経時的に測定される。カフェインの放出は＠２７２ｎｍの分光光度法で測定される。
流体吸収による動的体積変化の測定方法
流体吸収または膨張タブレットの動的体積変化は、膨張したタブレットの密度とその質量の算出により求められる。基本となる関連式は：

ここでＶｔはある時点での体積であり、Ｍｔは膨張したタブレットの質量であり、またＤは膨張したタブレットの密度である。
動的体積価を得るために、流体媒体中で膨張させる同一のタブレットが一定の時間間隔で溶解媒体から取り出され、空気中で計量され（質量を得るために）、また流体媒体中に沈められて計量される（浮力を得るために）。タブレットは直ちに溶媒に戻され膨張が始まる。流体媒体から取り出して戻すまでの時間経過は一定とし、過度の脱水による誤差を最小限に抑えるために短時間とする。この時間間隔は一般的に３０秒以上であってはならない。
膨張したタブレットの密度は以下の計算式により得られる：

ここでρ２は膨張したタブレットの密度であり、ρｏは流体媒体の密度である。
動的体積測定のための装置と材料
膨張および薬物溶解測定
ＵＳＰ溶解装置ＴｙｐｅＩＩ（パドル）
設定：　回転速度：４０〜５０ｒｐｍ
温度：３７℃＋／−０．５℃
ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ７．００（または望ましいｐＨに適した緩衝溶液）
＆ｎｂｓｐ；
動的体積測定
Ｍｅｔｔｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ 密度測定キット（液体および固体用）Ｍｏｄｅｌ＃３３３６０
媒体：ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ７．００または望ましいｐＨに適した緩衝溶液
図１は水力学的ポリマー（グループ−Ａ構成物）を伴った従来技術の処方による、線形増加を示す動態体積プロフィールのプロットを示す。この処方における対応する薬物放出（溶解プロフィール）は図３に示される。従来技術のデリバリシステムからの作用物質の急速放出（指数関数的）、約３．５〜４時間後に最大放出速度に達することが図３において明らかである。これは従来技術でグループ−Ａ型構成物を制御放出ポリマー用いた組成に顕著に表れる典型的なフィックイアン（Ｆｉｃｋｉａｎ）放出である。このデリバリシステムを用いると作用物質の流出は受動的拡散に従い、実質的に流体の流入速度未満である。結果として作用物質の放出速度は、剤の化学ポテンシャルと濃度とに左右される。
本発明による、表１で供給される静水圧連結を含むデリバリシステムの動的流体プロフィールは、図２に示される。タブレットの力学的体積の初期増加に続いて、体積は経時的に安定し続け、流体の流入がカフェインの流出と等しくなる。これはタブレットの動的プロフィールにおいて、ある期間（水力学的流体吸収ポリマーの静水圧調整剤に対する比により決まる）を経て最大体積に達して持続する、制御的増加を意味する。図４は本発明の静水圧連結を含む処方における対応する薬物放出（溶解プロフィール）を示し、１６時間にわたる作用物質のゼロ次放出の線形を表している。図２および４は静水圧連結を含むデリバリシステムにおける体積増加がどのように減少し、結果として増大した継続的な流出速度になるかを示している。作用物質の流出速度が剤の濃度と独立し、ただしデリバリシステム中の静水圧に依存するために、剤放出の速度過程はゼロ次となる。
【００７５】
実施例３から６の諸例において様々な治療薬の徐放処方のための静水圧デリバリシステムが説明されている。本願に記載の静水圧連結が、ゼロ次速度過程と、予期される異なった放出速度を達成するためにどのように使用されるかを説明するために、二つの処方（処方−１および処方−２）が用いられる。処方−１は処方−２により観測されるよりもより速い薬物放出速度を示す。作用物質の放出速度は検討される幾つかの変数から選択され、例えば作用物質の溶解度、また作用物質の薬理学的活性であるが、それらのみに限定されない。例えば、低下した溶解度の対象剤では処方−１（ただしそれのみに限定されない）といった、より早い剤の放出が望まれる。溶解性の対象剤の場合には、静水圧連結（ただしそれのみに限定されない）を用いる処方−２といった、より緩やかな剤の放出が望まれる。ただし、作用物質の望ましい放出速度を得るための必要に応じて静水圧連結の処方は変化するものであることが、理解されているものとする。
【００７６】
【実施例３】
徐放テオフィリン８０ｍｇ
【表２】

【００７７】
【実施例４】
徐放ニフェジピン
【表３】

【００７８】
【実施例５】
徐放ジルチアゼム６０ｍｇ
【表４】

【００７９】
【実施例６】
徐放塩酸ブスピロン２０ｍｇ
【表５】

【００８０】
【実施例７】
徐放ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）塩酸塩６０ｍｇラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）塩酸塩（表６）を含む徐放処方組成の調剤は本願に記載（例１）したように準備される。ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）塩酸塩の放出はＵＳＰ溶解装置ｔｙｐｅＩＩ溶解装置により以下の調整で測定される。
パドル回転速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃（±０．５）
媒体：ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ７．０
体積：９００ｍｌ
サンプリング期間：２４時間
ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）塩酸塩の放出は＠３２２ｎｍの分光光度法で測定される。この実験の結果は図５に示される。
【表６】

図５で示されるように、本発明の静水圧連結を含む組成によるラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）塩酸塩の溶解プロフィールは１６時間にわたる作用物質のゼロ次放出の線形を示す。
【００８１】
【実施例８】
徐放塩酸トラマドール２００ｍｇ
塩酸トラマドール（２００ｍｇ；表７に配合の概容を示す）を含む徐放組成は例１に記載したように調剤される。塩酸トラマドールの徐放はＵＳＰ溶解装置ｔｙｐｅＩＩ溶解装置により以下の調整で測定される。
パドル回転速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃（±０．５）
媒体：ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ７．０
積：９００ｍｌ
サンプリング期間：２４時間
塩酸トラマドールの放出は＠２７５ｎｍの分光光度法で測定される。この実験の結果は図６に示される。
【表７】

図６に示された結果は、本発明の静水圧連結を含む組成による塩酸トラマドールの溶解プロフィールは、１６時間にわたる作用物質のゼロ次放出の線形を示す。本願における全ての引用例は参考のために示したものである。
【００８２】
本発明は好ましい実施例を考慮して記述されてきた。ただし、本願に記載されたような本発明の範囲から逸脱することなしに、いくらかの変形および改良が行われうることは、当技術分野に熟達した人物にとって疑う余地のないものである。
【図面の簡単な説明】
ここに記載された、またはその他の本発明における特長は、添付の図面を参照した以下の記載により、より明確に理解される。
【図１】
従来技術のデリバリシステムの動態プロフィール変化を示す。
【図２】
本発明の静水圧デリバリシステムの一公式による動態プロフィール変化を示す。
【図３】
非ゼロ次（指数関数的）速度過程を示す、従来技術による静水圧デリバリシステムによる作用物質放出の溶解プロフィールを示す。
【図４】
ゼロ次速度過程を示す、本発明による静水圧デリバリシステムによる作用物質放出の溶解プロフィールを示す。
【図５】
ゼロ次速度過程を示す、本発明による静水圧デリバリシステムによる作用物質、ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）塩酸塩（６０ｍｇ）放出の溶解プロフィールを示す。
【図６】
ゼロ次速度過程を示す、本発明による静水圧デリバリシステムからの作用物質、塩酸トラマドール（２００ｍｇ）放出の溶解プロフィールを示す。

Claims (32)

1. 静水圧連結手段および作用物質を含む静水圧デリバリシステム。
2. 前記静水圧連結手段が、少なくとも１つの流体吸収ポリマーおよび少なくとも１つの静水圧調整剤を含む請求項１の静水圧デリバリシステム。
3. 前記流体吸収ポリマーが、約１重量％〜３０００重量％の間の流体環境下で、膨張耐久力を有する交差結合ポリマーである請求項２の静水圧デリバリシステム。
4. 前記交差結合ポリマーが、全製剤の約４重量％〜９６重量％存在する請求項３の静水圧デリバリシステム。
5. 前記静水圧調整剤が、約０．５重量％〜５００重量％の間の流体環境下で、膨張耐久力を有する公差結合し、急速に膨張するポリマーである請求項２の静水圧デリバリシステム。
6. 前記交差結合ポリマーが、全製剤の約０．５重量％〜５０重量％存在する請求項５の静水圧デリバリシステム。
7. 前記静水圧調整剤が、さらに、膨張源を含む請求項２の静水圧デリバリシステム。
8. 前記膨張源が、二酸化炭素プレカーサー、酸素プレカーサーおよび二酸化塩素プレカーサーから成るグループから選択される請求項７の静水圧デリバリシステム。
9. 前記流体吸収ポリマー及び前記静水圧調整剤が、約９９：１〜５０：５０の重量比率で存在する請求項３の静水圧デリバリシステム。
10. 前記流体吸収ポリマーが、二酸化炭素プレカーサー、酸素プレカーサーまたは二酸化塩素プレカーサーであり、前記流体吸収ポリマー及び前記静水圧調整剤が約９９：１〜７０：３０の重量比率で存在する請求項３の静水圧デリバリシステム。
11. 作用物質が、複数の離散活性粒子を含む請求項１の静水圧デリバリシステム。
12. 前記流体吸収ポリマーが、以下の
    １）アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールを有するアクリル酸ポリマー交差結合
    ２）エピクロルヒドリン、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）またはトリメタリン酸塩ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉｍｅｔａｐｈｏｓｐｈａｔｅ）による１つ以上の澱粉派生物交差結合
    ３）ポリグルカン
    ４）交差結合ポリアクリレート樹脂
    ５）交差結合ポリエチレンイミン
    ６）交差結合ポリアリルアミンおよび
    その結合から成るグループから選択される１つ以上の化合物を含む請求項３の静水圧デリバリシステム。
13. 静水圧調整剤が、以下の
    １）交差結合Ｎ−ビニール−２−ピロリドン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ Ｎ−ｖｉｎｙｌ−２−ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）のホモポリマー
    ２）急速に膨張する交差結合セルロース派生物および
    その結合から成るグループから選択される１つ以上の化合物を含む請求項２の静水圧デリバリシステム。
14. 前記アクリル酸ポリマーが、Ｃａｒｂｏｐｏｌ．ＲＴＭ．９７１Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ．ＲＴＭ．９３４Ｐ、 Ｃａｒｂｏｐｏｌ．ＲＴＭ．９７１Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ．ＲＴＭ．９７１Ｐ． ＥＸ５０７およびその結合から成るグループから選択される請求項１２の静水圧デリバリシステム。
15. 前記アクリル酸ポリマーが、２５℃の水中、０．５％ｗ／ｗ濃度において、約３０００センチポイズ〜４５，０００センチポイズの粘性を有する請求項１４の静水圧デリバリシステム。
16. 前記アクリル酸ポリマーが、直径約３．００〜１０．００ミクロンの一次粒径の範囲を有する請求項１５の静水圧デリバリシステム。
17. 前記ポリグルカンが、アミロース、デキストラン、ジエステルまたはジエーテルクロスリンクを含むプルマン琥珀塩酸、ジエステルまたはジエーテルクロスリンクを含むプルマングルタレートおよびその結合から成る請求項１３の静水圧デリバリシステム。
18. 前記交差結合Ｎ−ビニール−２−ピロリドン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ
    Ｎ−ｖｉｎｙｌ−２−ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）のホモポリマーが、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ．ＲＴＭ．ＸＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ．ＲＴＭ．ＸＬ−１０、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ．ＲＴＭ．ＩＮＦ−１０およびその結合から成るグループから選択される請求項１３の静水圧デリバリシステム。
19. 前記交差結合Ｎ−ビニール−２−ピロリドン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ
    Ｎ−ｖｉｎｙｌ−２−ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）が、約９ミクロン〜１５０ミクロンの粒径を有する請求項１６の静水圧デリバリシステム。
20. 前記急速に膨張する交差結合セルロース派生物が、交差結合カルボキシメチルセルロース、グリコール酸塩澱粉ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）およびその結合のグループから選択される請求項１３の静水圧デリバリシステム。
21. 前記二酸化炭素プレカーサーが、炭酸塩、セスキ炭酸塩、炭酸水素塩、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、アミノ酸炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、グリシン炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｉｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、Ｌ−リジン炭酸塩（Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ
    ｃａｒｂｏｎａｔｅ）およびアルギニン炭酸塩（ａｒｇｉｎｉｎｅ
    ｃａｒｂｏｎａｔｅ）から成るグループから選択される請求項８の静水圧デリバリシステム。
22. 前記酸素プレカーサーが、パーカーボネイトナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ）、過ホウ酸ナトリウム一水塩（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｂｏｒａｔｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、無水過ホウ酸ナトリウム、沸騰性過ホウ酸塩およびジクロロイソシアン尿酸塩ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｃｙａｎｎｕｒａｔ）から成るグループから選択される請求項８の静水圧デリバリシステム。
23. 前記二酸化塩素プレカーサーが、次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸カルシウムから成るグループから選択される請求項８の静水圧デリバリシステム。
24. 投薬形態が、複数粒子状マトリックス錠剤またはカプセルである請求項２の静水圧デリバリシステム。
25. さらに、腸溶コーティングまたは１つ以上のｐＨ精密バリアポリマー（ｐＨ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｏｌｙｍｅｒ）を含む請求項２の静水圧デリバリシステム。
26. 作用物質が、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ症薬、抗トリコモナス症薬、抗パーキンソン薬、抗マラリア薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗関節炎薬、抗真菌薬、血圧降下薬、解熱剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作用薬、アルファ遮断剤、麻酔剤、気管支拡張薬、殺生剤、殺菌剤、βアドレナリン作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、心臓脈管薬、避妊薬、消炎剤、利尿薬、抑制剤、診断薬、電解物、睡眠薬、ホルモン剤、高血糖薬、筋肉弛緩剤、筋肉収縮剤、点眼薬、副交感神経興奮薬、精神賦活剤、鎮静剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器用薬、膣用薬、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ポリペプチド、プロテイン、催眠薬から成るグループから選択される請求項２の静水圧デリバリシステム。
27. さらに、増粘剤、腸溶ポリマー、ｐＨ特効バリアポリマー（ｐＨ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｏｌｙｍｅｒ）、希釈剤、抗粘着剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、結合剤、溶解剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）、チャネリング剤（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ
    ａｇｅｎｔ）、加湿薬、緩衝剤、調味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、吸着剤、甘味剤、着色料、潤滑剤に限定することなく、１つ以上の医薬賦形剤を含む請求項２の静水圧デリバリシステム。
28. さらに補助剤を含む請求項２の静水圧デリバリシステム。
29. 前記静水圧デリバリシステムが、圧縮または造粒方法によって製造されたマトリックスタイプの固形でコンパクトである請求項２の静水圧デリバリシステム。
30. 前記静水圧デリバリシステムが、湿式または乾式押出法によって製造されたマトリックスタイプの押出球状である請求項２の静水圧デリバリシステム。
31. 前記静水圧デリバリシステムが、微粒子を固形でコンパクトに圧縮したり、カプセルに充填可能に形状するため、粒状またはマイクロカプセル状である請求項２の静水圧デリバリシステム。
32. 前記静水圧デリバリシステムが、粒状、微粒子、球状、コンパクトおよびドライブレンドから成るグループから選択され、前記静水圧デリバリシステムが、カプセルまたは適切な液体用容器に充填可能である請求項２の静水圧デリバリシステム。

Images