Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet oral
eingenommener fester Dosierungsformen.
Stand der Technik
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Eine Herausforderung in der Arzneimittelkunde ist, daß
viele Menschen Tabletten, Kapseln oder andere herkömmliche
feste Dosierungsformen nicht schlucken wollen und/oder nicht
können. Insbesondere mögen Kinder gewöhnlich keine Medizin,
Vitamine, Mineralien oder Nahrungszusätze einnehmen. Die
meisten Kinder mögen Medizin wegen ihres Geschmacks nicht.
Dieses Problem wird besonders akut, wenn Medizin, Vitamine,
Mineralien oder Nahrungszusätze täglich eingenommen werden
müssen.
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In einem Versuch, Medizin, Vitamine, Mineralien,
Nahrungszusätze und dergleich für Kinder schmackhafter zu
machen, werden eine Reihe von Techniken eingesetzt. Viele
pädiatrische Arzneien werden mit großen Mengen Süßstoffen und
Geschmacksstoffen formuliert, um den Geschmack der Wirkstoffe
zu überdecken. Gewöhnlich enthalten z.B. Multivitaminpillen
für Kinder Süßstoffe und Geschmackstoffe zusammen mit
Vitaminen und Mineralien. US-Patent Nr. 2887A37 betrifft
schmackhafte Vitamintabletten, die eine Aminosäure enthalten. Die
Tablette ist so angelegt, daß sie als Ganzes geschluckt, ohne
unangenehmen Geschmack gekaut, im Mund gelöst oder in
Flüssigkeiten gelöst werden kann. Sie eiithält viele Vitamine,
eine für die Ernährung essentielle Aminosäure, ein
Geschmacksmittel und eine hydrophile Stärke als Zerfallsmittel.
Schmackhafte zersetzbare Pillen sind jedoch gewöhnlich zur
Bewältigung der Abneigung von Kindern, Medizin und
insbesondere Vitamine einzunehmen, die gewöhnlich täglich verabreicht
werden müssen, unwirksam. Wenngleich diese Pillen weniger
unangenehm als andere Dosierungsformen sind, wird der
Geschmack oft durch den Geschmack der Medizin überdeckt.
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Ein Ansatz, Medizin, Vitamine, Mineralien und
dergleichen an Personen zu verabreichen, ist gewöhnlich die
Verwendung von Brausetabletten.
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Brausen kann definiert werden als die Ausbildung von
Gasblasen in einer Flüssigkeit. Wie in Kapitel 6 von
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2. Auflage, A.
Liebermann, Hrsg. 1989, Marcel Dekker, Inc. beschrieben
(deren Gesamtheit hier durch Bezugnahme aufgenommen ist),
sind brausende Gemische bekannt und werden seit vielen Jahren
medizinisch verwendet. Wie in diesem Text erörtert und wie
gewöhnlich eingesetzt, wird eine Brausetablette in Wasser
gelöst, um ein kohlensäurehaltiges oder sprudelndes
Flüssiggetränk bereitzustellen. Das Brausen fördert in einem solchen
Getränk das Überdecken des Geschmacks der Medikamente. Die
Verwendung von Brausetabletten zur Herstellung eines
medikamentenhaltigen Getränks ist jedoch nicht leicht. Es erfordert
vorbereitende Schritte vor der Verabreichung des Medikamentes
und es erfordert ebenfalls das Vorhandensein eines geeigneten
Mischbehälters.
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In einer Abwandlung der herkömmlichen Verwendung von
Brausen beschreibt US-Patent Nr. 4639368 ein Kaugummi mit
einem Medikament, das durch die Mundhöhle absorbiert werden
kann, und eine Zusammensetzung, die Kohlendioxid als
Geschmacksmaskierungsmittel erzeugen kann. Das Gummi kann
gegebenenfalls eine weitere Geschmacksknospen-desensibilisierende
Verbindung enthalten. Unglücklicherweise gibt es
beträchtliche Nachteile bei einem solchen Verabreichungssystem auf
Gummibasis. Viele Medikamente eignen sich nicht für die buccale
Absorption. Gummis sind schwierig herzustellen. Viele
Personen dürfen aufgrund von Zahnspangen oder anderer Zahnarbeiten
keine Gummis kauen. Außerdem muß das Medikament in Lösung in
den Speichel freigesetzt werden. Somit wird der volle
Geschmack des Medikamentes nur in Abhängigkeit von der
geschmacksüberdeckenden Wirkung empfuiiden. Wenn der Geschmack
und/oder das brausende Geschmacksmaskierungsmittel
unzureichend sind und/oder vor der vollstäudigen Freisetzung des
Medikamentes verschwinden, verbleibt der Patient mit einem
unangenehm schmeckenden Gummi. Gummis hinterlassen auch
Rückstände, die entsorgt werden müssen.
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Brausetabletten werden auch im Dentalbereich verwendet.
Westlake, US-Patent Nr. 1262888, Howell, US-Patent Nr.
3962417 und Aberg, US-Patent Nr. 4753792 offenbaren brausende
Zahnputzmittel-Tabletten, die im Mund eines Patienten
schäumen, so daß eine zahnreinigende Wirkung bereitgestellt wird.
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Chavkin, US-Patent Nr. 4613497 offenbart eine in Wasser
schäumbare pharmazeutische Zusammensetzung, die ein
brausendes Mittel, ein Polysaccharid-Gummi und ein gelierendes Salz
zusammen mit einem pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Die
Zusammensetzung soll nicht sofort zerfallen, sondern einen
stabilen Schaum im Magen des Patienten oder einer anderen
Körperhöhle bilden, so daß der Wirkstoff allmählich aus dem
Schaum entlassen wird.
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Um einen schnell wirkenden pharmazeutischen Inhaltsstoff
an einen Patienten zu verabreichen, ist bspw. aus Ashmead,
US-Patent Nr. 4725427 und Schobel, US-Patent Nr. 4687662 die
Bereitstellung brausender wasserlöslicher Zusammensetzungen
bekannt, die in Wasser gelöst werden und ein Getränk ergeben.
Um das Getränk schmackhafter zu machen, d.h. den unangenehmen
Geschmack des Medikamentes zu verbergen, werden
Geschmacksstoffe zugegeben.
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Eine Kautablette ist bekannt aus EP-A-0396335, ein unter
Art. 54(3) EPÜ fallendes Dokument, welche ein in einer
kaubaren Grundlage, wie Mannitol, dispergiertes Medikament
zusammen mit einem brausenden Paar, wie
Zitronensäure-Natriumbicarbonat umfaßt. Die Kombination von Brausen und Kaubarkeit
mit fakultativen Geschmacksstoffen soll die
Geschmackseigenschaften des Medikamentes bei oraler Verabreichung
verbessern. Ein Zerfallsmittel wie mikrokristalline Cellulose kann
zugegeben werden, damit der Patient die Tablette
gegebenenfalls in Wasser dispergieren kann.
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EP-A-0313328 betrifft Darreichungsarten für
pharmakologisch wirksame Substanzen in einer Form mit verzögerter
Freisetzung, bspw. über einen Zeitraum von 12-24 Stunden. Das
wird nach diesem Dokument durch Bereitstellung von Granula in
einer Tablette erzielt, wobei die Granula einen Kern aus
einer oder mehr pharmakologisch wirksamen Substanz(en) und eine
Beschichtung umfassen, die im wesentlichen die gesamte
Oberfläche des Kerns überdeckt und ein wasserunlösliches, aber
wasserquellbares Acrylpolymer und ein wasserlösliches
hydroxyliertes Cellulosederivat umfaßt.
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Trotz dieser und anderer Anstrengungen für die
Entwicklung geeigneter Dosierungsformen gibt es bisher immer noch
einen Bedarf an besseren Dosierungsformen zur Verabreichung
von systemisch verteilbaren pharmazeutischen Inhaltsstoffen,
wie Arzneimitteln, Vitaminen und dergleichen. Es besteht
ebenfalls ein Bedarf an einer bequemen und wirksamen
Dosierungsform für die gewünschten Inhaltsstoffe, die von allen
Kindern eingenommen werden kann, einschließlich denjenigen,
die kein Gummi kauen oder eine Pille schlucken können, und
die dadurch leicht angenommen wird.
Zusammenfassung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung richtet sich an diesen Bedarf.
Ein Apekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine feste
Dosierungsform, die für die direkte orale Verabreichung an
einen menschlichen Patienten ausgelegt ist, umfassend: ein
Gemisch aus mindestens einem durch Wasser oder Speichel
aktivierten brausenden Zerfalismittel und eine Vielzahl von
Mikrokapseln, wobei die Mikrokapseln mindestens einen
systemisch verteilbaren pharmazeutischen Inhaltsstoff und ein
Einbettungsmittel beinhalten, das den pharmazeutischen
Inhaltsstoff im wesentlichen umgibt, wobei diese Mikrokapseln
eine schnelle Freisetzung dieses mindestens einen
pharmazeutischen
Inhaltsstoffes bereitstelleii, das Gemisch in der Form
einer Tablette mit einer Größe und Form vorliegt, die für die
direkte orale Verabreichung an eineil menschlichen Patienten
ausgelegt sind, die Tablette im wesentlichen nach Aussetzen
gegenüber Wasser oder Speichel vollständig zerfallen kann und
diese Mikrokapseln freisetzt, wobei das mindestens eine
brausende Zerfallsmittel in einer Menge vorliegt, die wirksam
ist, um zum schnellen Zerfall der Tablette ohne Kauen
beizutragen und einen bestimmten Brauseeindruck beim Zerfall der
Tablette im Mund des Patienten hervorzurufen.
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Der Brauseeindruck ist nicht nur angenehm für den
Patienten, sondern stimuliert auch die Speichelproduktion,
wodurch zusätzliches Wasser bereitgestellt wird, das zu
weiterer Brausewirkung beiträgt. Ist die Tablette also einmal
in den Mund des Patienten gelangt, zerfällt sie schnell und
im wesentlichen vollständig ohne irgendwelche willkürliche
Handlungen seitens des Patienten. Der systemisch verteilbare
Inhaltsstoff wird so im eigenen Speichel des Patienten, den
der Patient gewöhnlich schluckt, in Lösung oder in Suspension
gebracht. Sogar wenn der Patient die Tablette nicht kaut,
vollzieht sich der Zerfall schnell. Daher sind
Dosierungsformen nach einem Aspekt der vorliegenden Erfindung besonders
nützlich zur Verabreichung von Medikamenten an Personen, die
nicht kauen können oder werden, wie behinderte Patienten,
Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Feststoffen
und älteren Patienten.
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Nach einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung
ist der systemisch verteilbare Inhaltsstoff ein
pharmazeutischer Inhaltsstoff, der zumindest einen psychotropen
Wirkstoff, z.B. ein Sedativum, ein Antidepressivum, ein
Neuroleptikum oder Hypnotikum enthält. Die vorliegende
Erfindung ist bei psychotropen Medikamenten insofern besonders
geeignet, daß ein Patient, der diese Medikamente bekommt,
insbesondere ein Patient in einer psychischen Anstalt, oft
versucht, eine herkömmliche Tablette oder Kapsel in seinem
Mund verborgen zu halten, statt sie zu schlucken. Der Patient
kann dann die Tablette oder Kapsel heimlich entfernen, wenn
das medizinische Personal nicht anwesend ist. Die bevorzugten
Dosierungsformen nach diesem Aspekt der vorliegenden
Erfindung widerstehen im wesentlichen dieser Täuschung, insofern
sie rasch zerfallen, sobald sie im Mund versteckt werden.
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Erfindungsgemäß wird der systemisch verteilbare
pharmazeutische Inhaltsstoff in Mikrokapselform bereitgestellt. Das
Gemisch enthält somit Mikrokapseln, die jeweils einen
systemisch verteilbaren pharmazeutischen Inhaltsstoff und ein
Einbettungsmittel enthalten, das den pharmazeutischen
Inhaltsstoff umgibt. Bei Zerfall einer solchen Tablette
werden die einzelnen Mikrokapseln freigesetzt und im Mund im
Gemisch mit dem Speichel des Patienten dispergiert, worauf
die Mikrokapseln zum Verdauungstrakt zur systemischen
Verteilung transportiert werden.
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Die Kombination aus dem brausenden Zerfallsmittel und
den Mikrokapseln stellt eine einzigartige wirksame
Dosierungsform für systemisch verteilbare pharmazeutische
Inhaltsstoffe bereit, die unangenehm schmecken oder die aus anderen
Gründen nicht im Mund freigesetzt werden sollten. Da die
Tablette ohne Kauen zerfällt, ist das Problem der
Mikrokapselbeschädigung während des Kauens der Tablette im wesentlichen
beseitigt. Mit anderen Worten ermöglicht die Brausewirkung
eine Verabreichung der Tablette ohne Kauen, damit die
Wirksamkeit des Mikroeinbettungsmittels erhalten bleibt.
Beste Art der Durchführung der Erfindung
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Eine orale Dosierungsform nach einer Ausführungsform der
Erfindung ist eine Tablette mit einer Größe und Form, die für
die direkte orale Verabreichung ausgelegt sind. Die Masse
einer jeden solchen Tablette sollte gewöhnlich unter etwa 3,0
g sein und stärker bevorzugt unter etwa 1,5 g. Die Tablette
kann Oberflächenmarkierungen, Einschnitte, Furchen,
Buchstaben und/oder Zahlen zum Zwecke der Verzierung und/oder der
Identifizierung enthalten. Die Tablette hat natürlich eine
feste Form. Die Tablette ist vorzugsweise eine harte gepreßte
Tablette. Sie enthält einen oder mehr systemisch verteilbare
Inhaltsstoffe zusammen mit einem brausenden Zerfallsmittel.
Die Größe der Tablette hängt auch von der Menge des
verwendeten Materials ab. Es wird jedoch bevorzugt, Tabletten mit den
größten Ausmaßen von etwa 1,75 cm (11/16 Inch)
bereitzustellen.
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Bei der Verwendung für Kinder kann die Tablette die Form
von Buchstaben, Zahlen, Tieren, Vögeln, Komikfiguren,
Fischen, Dinosauriern und dergleichen haben. Außerdem kann die
Tablette Oberflächenmarkierungen, Einschnitte, Furchen,
Buchstaben und/oder Zahlen zum Zwecke der Verzierung und/oder der
Identifizierung enthalten. Die Tablette hat natürlich eine
feste Form. Die Tablette ist vorzugsweise eine harte gepreßte
Tablette. Sie enthält einen oder mehr gewünschte
Inhaltsstoffe zusammen mit einem brausenden Zerfallsmittel.
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Der hier in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck
"systemisch verteilbarer Inhaltsstoff" sollte (einen)
Inhaltsstoff(e) bedeuten, dessen/deren Einnahme der Grund für
das Konsumieren einer Tablette ist, in der der Wirkstoff
enthalten ist. Diese Inhaltsstoffe werden vom Mund in das
Verdauungssystem zur Absorption durch den Magen oder Darm und
zur systemischen Verteilung durch den Blutstrom
transportiert. Der Ausdruck "pharmazeutischer -Inhaltsstoff" soll
nicht auf pharmazeutische Inhaltsstoffe beschränkt sein, die
systemisch aktiv sind oder die mit der Zeit systemisch
verteilt werden. Für erfindungsgemäße Zwecke kann ein systemisch
verteilbarer Inhaltsstoff Arzneimittel oder Mineralien,
Vitamine und Nahrungszusätze enthalten. Gemische aus jedem der
Vorhergehenden werden auch von dem Ausdruck systemisch
verteilbarer pharmazeutischer Inhaltsstoff berücksichtigt.
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Die Anmelder meinen mit dem Ausdruck Arzneimittel ein
Medikament. Arzneimittel können ohne Einschränkung u.a. sein:
Antazida, Analgetika, entzündungshemmende Mittel,
Antibiotika,
Abführmittel, Anorektika, Antiasthmatika, Antidiuretika,
Antiblähungsmittel, Antimigränemittel, Antispasmodika,
Sedativa, Antihyperaktiva, Beruhigungsmittel, Antihistaminika,
Dekongestionsmittel, Betablocker und Kombinationen davon.
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Wie in dieser Offenbarung verwendet, betrifft der
Ausdruck Vitamin organische Spurensubstanzen, die in der Nahrung
notwendig sind. Für erfindungsgemäße Zwecke beinhaltet der
Ausdruck Vitamin(e) ohne Einschränkung Thiamin, Riboflavin,
Nikotinsäure, Pantothensäure, Pyridoxin, Biotin, Folsäure,
Vitamin B12, Liponsäure, Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin D,
Vitamin E, und Vitamin K. In dem Ausdruck Vitamin sind auch
ihre Coenzyme enthalten. Coenzyme sind spezifische chemische
Vitaminformen. Coenzyme beinhalten Thiaminpyrophosphate
(TPP), Flavinmononukleotid (FMN), Flavinadenindinukleotid
(FAD), Nikotinamidadenindinukleotid (NAD),
Nikotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP), Coenzym A (CoA),
Pyridoxalphosphat, Biocytin, Tetrahydrofolsäure, Coenzym B12, Lipoyllysin,
11-cis-Retinal und 1,25-Dihydroxycholecalciferol. Der
Ausdruck Vitamin(e) beinhaltet auch Cholin, Carnitin, und
alpha-, beta- und gamma-Karotine.
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Wie in dieser Offenbarung verwendet, betrifft der
Ausdruck "Mineral" anorganische Substanzen, Metalle und
dergleichen, die in der menschlichen Nahrung notwendig sind. Der
Ausdruck "Mineral" wie er hier verwendet wird, beinhaltet
ohne Einschränkung Calcium, Eisen, Zink, Selen, Kupfer, Iod,
Magnesium, Phosphor, Chrom und dergleichen und Gemische
davon.
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Der Ausdruck "Nahrungszusatz" wie er hier verwendet wird
bedeutet eine Substanz, die eine spürbare Nährwirkung hat,
wenn sie in kleinen Mengen verabreicht wird. Nahrungszusätze
beinhalten ohne Einschränkung solche Inhaltsstoffe wie
Bienenpollen, Kleie, Weizenkeim, Seetang, Dorschleberöl, Ginseng
und Fischöle, Aminosäuren, Proteine und Gemische davon. Wie
man erkennt, können Nahrungszusätze Vitamine und Mineralien
beinhalten.
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Die Menge an systemisch verteilbarem Inhaltsstoff, die
in jeder Tablette enthalten ist, kann nach bekannten
Prinzipien der Arzneimittelkunde ausgewählt werden. Eine wirksame
Menge an systemisch verteilbarem Inhaltsstoff wird spezifisch
erwogen. Unter dem Ausdruck wirksame Menge wird verstanden,
daß z.B. in Bezug auf Arzneien eine pharmazeutisch wirksame
Menge erwogen wird. Eine pharmazeutisch wirksame Menge ist
die Menge eines Medikamentes oder einer pharmazeutisch
aktiven Substanz, die ausreicht, um die erforderte oder
erwünschte therapeutische Antwort hervorzurufen, oder mit anderen
Worten, die Menge, die ausreicht, um bei Verabreichung an
einen Patienten eine spürbare biologische Antwort
hervorzurufen. Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet bei Verwendung
bezüglich eines Vitamins oder Minerals eine Menge von
zumindest 10% der United States Recommended Daily Allowance
("RDA") dieses besonderen Inhaltsstoffes für einen Patienten.
Ist bspw. ein beabsichtigter Inhaltsstoff Vitamin C,
beinhaltet eine wirksame Menge des Vitamin C eine Vitamin-C-Menge,
die ausreicht, um boa oder mehr der RDA bereitzustellen.
Enthält die Tablette ein Mineral oder Vitamin, beinhaltet es
gewöhnlich höhere Mengen, vorzugsweise 100% oder mehr der
anwendbaren RDA.
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Der Ausdruck brausende(s) Zerfallsmittel beinhaltet
gasentwickelnde Verbindungen. Die bevorzugten Brausemittel
entwickeln Gas mittels chemischer Reaktionen, die bei Aussetzen
des brausenden Zerfallsmittels gegenüber Wasser und/oder
Speichel im Mund stattfinden.
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Die blasen- oder gaserzeugende Reaktion ist meistens das
Ergebnis der Reaktion einer löslichen Säurequelle und einer
Alkalimetallcarbonat- oder Carbonatquelle. Die Umsetzung
dieser beiden gewöhnlichen Verbindungsklassen erzeugt
Kohlendioxidgas bei Kontakt mit dem im Speichel vorhandenen Wasser.
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Diese mit Wasser aktivierten Materialien müssen in einem
gewöhnlichen wasserfreien Zustand mit wenig oder ohne
Feuchtigkeitsabsorption oder in einer stabilen hydratisierten Form
gehalten werden, da Wasser die Tablette frühzeitig zersetzt.
Die Säurequellen oder die Säure kann eine sein, die für den
menschlichen Verzehr sicher ist und kann gewöhnlich Nahrungs-
Säuren, Säureanhydride und Säuresalze enthalten.
Nahrungssäuren sind u.a. Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure,
Fumarsäure, Adipinsäure und Bernsteinsäuren usw. Da diese Säuren
direkt aufgenommen werden, ist ihre Gesamtlöslichkeit in
Wasser weniger wichtig als wenn die erfindungsgemäßen
Brausetablettenformulierungen in einem Glas Wasser gelöst werden
sollen. Säureanhydride und Säuresalze der oben beschriebenen
Säuren können auch verwendet werden. Säuresalze können
Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenpyrophosphat, saure
Citratsalze und Natriumbisulfit enthalten.
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Carbonatquellen beinhalten wasserfreie feste
Carbonat- und Bicarbonatsalze wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumbicarbonat und Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und
Natriumsesquicarbonat, Natriumglycincarbonat, L-
Lysincarbonat, Arginincarbonat und amorphes Calciumcarbonat.
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Das/Die erfindungsgemäße(n) brausende(n) Sprengmittel
beruht/beruhen nicht immer auf einer Reaktion, die
Kohlendioxid erzeugt. Reaktanten, die Sauerstoff oder andere Gase
entwickeln und pädiatrisch sicher sind, sollen auch innerhalb
des Schutzumfangs liegen. Enthält das Brausemittel zwei
miteinander reagierende Bestandteile, wie eine Säurequelle und
eine Carbonatquelle, bevorzugt man, daß beide Bestandteile
vollständig miteinander reagieren. Man bevorzugt daher ein
äquivalentes Verhältnis der Bestandteile, was gleiche
Äquivalente bereitstellt. Ist die verwendete Säure bspw.
diprotisch, sollte entweder die doppelte Menge einer monoreaktiven
Carbonatbase oder die gleiche Menge einer direaktiven Base
für die vollständige zu verwirklichende Neutralisation
verwendet werden. In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen
kann die Menge entweder der Säure- oder der Carbonat-Quelle
die Menge des jeweils anderen Bestandteils überschreiten.
Dies kann geeignet sein, um den Geschmack und/oder die
Leistung
einer Tablette zu steigern, die einen überschuß jeweils
eines Bestandteils enthält. In diesem Fall ist es annehmbar,
daß die zusätzliche Menge eines der beiden Bestandteile
nichtumgesetzt bleibt.
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Gewöhnlich sollte die Menge des erfindungsgemäßen
brausenden Zerfallsmittels, die sich für die Bildung
erfindungsgemäßer Tabletten eignet, zwischen 5 und 50 Gew.% der
endgültigen Zusammensetzung, und vorzugsweise zwischen 15 und
30 Gew.% davon, liegen. In einer stärker bevorzugten
Ausführungsform liegt die Menge des erfindungsgemäßen brausenden
Zerfallsmittels zwischen 20 und 25 Gew.% der gesamten
Zusammenstzung.
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Spezifischer sollten erfindungsgemäße Tabletten eine
Menge des brausenden Zerfallsmittels enthalten, die den
schnellen und vollständigen Zerfall der Tablette bei oraler
Verabreichung bewirkt. "Schnell" bedeutet, daß die
erfindungsgemäßen Tabletten im Mund eines Patienten in weniger als
10 Minuten, und wünschenswerterweise zwischen 30 Sekunden und
7 Minuten zerfallen sollten. In einer besonders bevorzugten
erfindungsgemäßen Ausführungsform sollte sich die Tablette im
Mund zwischen 30 Sekunden und 5 Minuten lösen. Die
Zerfallszeit im Mund kann gemessen werden, indem man die Zerfallszeit
der Tablette in Wasser bei etwa 37ºC erfaßt. Die Tablette
wird ohne heftige Bewegung in das Wasser getaucht. Die
Zerfallszeit ist diejenige Zeit vom Eintauchen bis zur im
wesentlichen vollständigen Dispersion der Tablette, was durch
visuelle Beobachtung bestimmt wird. Erfindungsgemäße
Tabletten enthalten Mikrokapseln wie nachstehend weiter erörtert
wird. Diese können unlöslich sein oder langsamer löslich als
das Tablettenbindemittel. Wie in dieser Offenbarung
verwendet, erfordert der Ausdruck " vollständiger Zerfall" der
Tablette nicht die Auflösung oder den Zerfall dieser
Mikrokapseln oder anderer bestimmter Einschlußstoffe. Die
Zerfallszeiten, auf die in dieser Offenbarung Bezug genommen
wird, sollten so verstanden werden, daß sie, wenn nicht
anders erwähnt, durch dieses Verfahren bestimmt sind.
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Die Menge des in der Tablette vorhandenen brausenden
Zerfallsmittels sollte auch so wirken, daß ein Brauseeindruck
im Mund des Patienten, der die Tablette einnimmt,
hervorgerufen wird. Der Patient sollte einen bestimmten Eindruck von
"Sprudeln" oder Prickeln wahrnehmen, wenn die Tablette im
Mund zerfällt. Damit dieser Eindruck hervorgerufen wird, ist
die Menge des Brausemittels in jeder Tablette
wünschenswerterweise so groß, daß 20 bis 60 cm³ Gas entstehen. Der
"Sprudel"-Eindruck verstärkt im wesentlichen die
organoleptischen Wirkungen der Tablette. Die Menge des brausenden
Zerfallsmittels, die sich erfindungsgemäß eignet, ist folglich
auch eine Menge, die so wirkt, daß der Patient einen
positiven organoleptischen Eindruck erfährt. Ein "positiver"
organoleptischer Eindruck ist einer, der angenehm und erfreulich
ist und leicht von einem normalen Menschen wahrgenommen
werden kann.
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Man sollte auch beachten, daß die Härte einer Tablette
ebenfalls eine Rolle für die Zerfallszeit spielen kann.
Genauer kann die Steigerung der Tablettenhärte die Zerfallszeit
erhöhen, sowie die Erniedrigung der Härte die Zerfallszeit
senken kann.
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Die Dosierungsform nach diesem Aspekt der vorliegenden
Erfindung kann außerdem einen oder mehr zusätzliche
Hilfsstoffe beinhalten, die aus den im Fachgebiet bekannten
ausgewählt sein können, einschließlich Geschmacksmittel,
Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Bindemittel, Füllstoffe,
Verdichtungsmittel und nicht brausende Zerfallsmittel.
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Beispiele für verwendbare Bindemittel sind u.a.
Gummiarabicum, Traganth, Gelatine, Stärke, Cellulosematerialien
wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose,
Alginsäuren und ihre Salze, Magnesiumaluminiumsilikat,
Polyethylenglykol, Guar-Gummi, Polysaccharidsäuren, Bentonite,
Zucker, Invertzucker und dergleichen. Bindemittel können in
einer Menge von bis zu 60 Gewichtsprozent und vorzugsweise
von 10 bis 40 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung
verwendet werden.
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Nichtbrausende Zerfallsmittel beinhalten Stärken, wie
Maisstärke, Kartoffelstärke und ihre modifizierten Stärken,
Süßstoffe, Tone, wie Bentonit, mikrokristalline Cellulose,
Alginate, Gummis wie Agar, Guar, Johannisbrot, Karaya, Pectin
und Traganth. Zerfallsmittel können bis zu 20 Gewichtsprozent
und vorzugsweise zwischen 2 und 10 Prozent des
Gesamtgewichtes der Zusammensetzung umfassen.
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Farbstoffe können Titandioxid und für die Nahrung
geeignete Farbstoffe beinhalten, wie die als F.D.&C.-Farbstoffe
bekannten und natürliche Farbstoffe wie Weintraubenachalen-
Extrakt, Rote-Rübenpulver, Beta-Carotin, Annatto, Karmin,
Kurkuma, Paprika, usw. Die Menge an verwendetem Farbstoff
kann von 0,1 bis 3,5 Gewichtsprozent der
Gesamtzusammensetzung betragen.
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Geschmacksstoffe, die in der Zusammensetzung vorhanden
sein können, können ausgewählt sein aus synthetischen
Geschmacksölen und schmackhaf ten Aromastoffen und/oder
natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzen, Blättern, Blüten, Früchten
usw. und Kombinationen davon. Diese können beinhalten Zimtöl,
Wintergrünöl, Pfefferminzöle, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl,
Eukalyptus, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatöl, Salbeiöl,
Bittermandelöl und Cassiaöl. Als Geschmacksstoffe eignen sich
ebenfalls Vanille, Zitrusöl, einschließlich Zitrone, Orange,
Weintraube, Limonelle und Grapefruit und Fruchtessenzen,
einschließlich Apfel, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere,
Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose usw. Geschmacksstoffe, die
besonders geeignet sind, beinhalten kommerziell erhältliche
Orangen-, Weintrauben-, Kirsch- und Kaugummi-Geschmacksstoffe
und Gemische davon. Die Menge an Geschmacksstoff kann von
einer Reihe Faktoren abhängen, einschließlich der gewünschten
organoleptischen Wirkung. Geschmacksstoffe können in einer
Menge von 0,5 bis 3,0 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der
Zusammensetzung vorliegen. Besonders bevorzugte
Geschmacksstoffe sind Orangen-, Weintrauben- und Kirsch-Geschmacksstoffe.
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Tabletten nach diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung
können durch wohlbekannte Tablettierverfahren hergestellt
werden. Bei gewöhnlichen Tablettierverfahren werden zu
tablettierende Materialien in einen Hohlraum gegeben, und ein
oder mehr Stempelelemente werden dann in den Hohlraum
gepresst und in innigen Kontakt mit dem zu pressenden Material
gebracht, worauf Kompressionskraft einwirkt. Das Material
wird somit in die Form der Stempel und des Hohlraums
gebracht. Auf diese Weise können Hunderte und sogar Tausende
Tabletten pro Minute hergestellt werden. Verschiedene
Tablettierverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, sind umfassend
diskutiert in Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets
Volume 1, Zweite Ausgabe, überarbeitet und erweitert,
Copyright 1989 durch Marcel Dekker, Inc.
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Materialien, die eingenommen werden sollen, sind oft
entweder allein oder in Kombination mit anderen Füllmitteln
vorbehandelt, und bilden Granula, die sich leicht zum
Tablettieren eignen. Diese Verfahren ist als Granulation bekannt.
Wie gemeinhin definiert, ist "Granulation" ein Verfahren der
Größensteigerung, wodurch kleine Partikel in größere
permanente Aggregate zusammengefaßt werden. Dadurch ergibt sich
eine freifließende Zusammensetzung mit einer Konsistenz, die
sich zum Tablettieren eignet. Diese granulierten
Zusammensetzungen können eine Konsistenz wie trockener Sand besitzen.
Die Granulation kann durch Rühren in einer Mischausrüstung
oder durch Verdichtung, Extrusion oder Globulierung erfolgen.
Bei der Granulation werden aktive oder gewünschte
Inhaltsstoffe gewöhnlich mit einem Kompressionsvehikel gemischt, das
das brausende Zerfallsmittel und andere, oben genannte
Hilfsstoffe enhält Das Kompressionsvehikel oder Füllmittel sollte
eine gute Verdichtbarkeit, gute Fließfähigkeit und Stabilität
unter normalen Umgebungsbedingungen besitzen. Es sollte
außerdem wenig kosten und eine zufriedenstellende Struktur und
ein zufriedenstellendes Aussehen haben.
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Wie in Kapitel 6 der Pharmaceutical Dosage Forms, s.
oben, erwähnt, werden gewöhnlich Gleitmittel bei der
Herstellung von Brausetabletten verwendet. Ohne die Verwendung eines
wirksamen Gleitmittels wäre das Tablettieren mit der heutigen
Hochgeschwindigkeitsausrüstung nicht möglich. Brausende
Granulierungen sind aufgrund der Natur der Ausgangsmaterialien
und der Erfordernis, daß die Tabletten schnell zerfallen,
schon an sich schwierig zu schmieren.
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Gleitmittel, wie hier verwendet, bedeutet ein Material,
das die Reibung reduziert, die an der Grenzfläche der
Tablette und der Preßformwand während ihrsr Pressens und Auswerfens
entsteht. Gleitmittel können auch ein Haften am Stempel sowie
zu einem geringeren Ausmaß an der Preßformwand verhindern.
Der Ausdruck "Antihaftmittel" wird manchmal verwendet, um
spezifisch Substanzen zu bezeichnen, die während des
Auswerfens wirken. In der vorliegenden Offenbarung wird der
Ausdruck "Gleitmittel" generisch verwendet und beinhaltet
"Antihaftmittel". Tablettenhaftung während der Bildung
und/oder des Auswerfens kann schwere Herstellungsprobleme
verursachen wie geringere Effizienz, unregelmößig geformte
Tabletten und uneinheitliche Verteilung der beabsichtigten
Mittel oder Inhaltsstoffe, die damit eingenommen werden
sollen. Diese Probleme sind bei Hochgeschwindigkeits-Tablettier-
Methoden und -Verfahren besonders schwerwiegend.
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Gleitmittel können intrinsisch oder extrinsisch sein.
Ein Gleitmittel, das in Form eines Films direkt auf die
Tablettierwerkzeug-Oberfläche aufgetragen wird, z.B. durch
Sprühen auf den Preßformnohlraum und/oder die
Stempeloberflächen, ist als extrinsisches Gleitmittel bekannt. Obwohl
extrinsische Gleitmittel einen wirksamen Gleiteffekt erzeugen,
erfordert ihre Verwendung komplexe Auftragungsausrüstung und
-Verfahren. Diese erhöhen die Kosten und senken die
Produktivität.
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Intrinsische Gleitmittel werden in das zu tablettierende
Material eingearbeitet. Magnesium-, Calcium- und Zinksalze
der Stearinsäure wurden lange Zeit als die wirksamsten
intrinsischen Gleitmittel bei der allgemeinen Verwendung
angesehen. Gewöhnlich sind Konzentrationen von einem Prozent oder
weniger wirksam.
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Andere herkömmliche intrinsische Gleitmittel beinhalten
hydrierte oder partiell hydrierte Pflanzenöle, Tierfette,
Polyethylenglycol, Polyoxyethylenmonostearat, Talk, leichte
Mineralöle, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulphat,
Magnesiumoxid und dergleichen. Siehe europäische Patentanmeldung Nr.
0275834. Siehe auch Leal et al., US-Patent Nr. 3042531.
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Erfindungsgemäße Gleitmittel können in einer Menge bis
zu 1,5 Gewichtsprozent und vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,0
Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung verwendet werden.
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Intrinsische Gleitmittel verursachen bestimmte
schwerwiegende Probleme bei Verwendung in herkömmlichen Tabletten.
Viele Gleitmittel verzögern den Zerfall nichtbrausender
Tabletten erheblich. Die brausenden Zerfallsmittel, die in der
erfindungsgemäßen Dosierungsform verwendet werden, überwinden
jegliche Verzügerung. Beim Auflösen herkömmlicher
Brausetabletten, kann das Gleitmittel "Schäumen" und/oder
Agglomeration verursachen. Stearate hinterlassen bspw. einen
unerwünschten "Schaum", wenn eine Brausetablette in ein Glas
Wasser gegeben wird. Dieser "Schaum" verringert das
ästhetische Aussehen der aus der brausenden Dosierungsform
hergestellten Lösung. Da sich jedoch die erfindungsgemäßen
Tabletten im Mund lösen, wird die Lösung vom Verbraucher nie
gesehen. Die Tendenz eines Gleitmittels zu "schäumen" ist
daher unwichtig. Gleitmittel, die somit Auflösungs- oder
Schäumprobleme in anderen Dosierungsformen verursachen
können, können in erfindungsgemäßen Dosierungsformen ohne
wesentliche nachteilige Wirkung verwendet werden.
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Mikroeinbettung des systemisch verteilbaren
pharmazeutischen Inhaltsstoffes kann verwendet werden, um Feststoffe und
Flüssigkeiten einzubetten. Die Mikroeinbettung wird bei
Kautabletten verwendet, indem Medikamentenpartikel oder
-tröpfchen mit einem eßbaren Polymermaterial beschichtet
werden. Die Mikrokapseln überdecken den Geschmack des
Medikamentes und minimieren physikalische und chemische
Unverträglichkeiten zwischen den Inhaltsstoffen. Beim Pressen
der Tablette und beim Kauen kann die Mikrokapsel jedoch
beschädigt werden. Die Folge ist, daß der Patient dann der im
übrigen unangenehm schmeckenden Medizin ausgesetzt wird.
Siehe Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1,
Seite 372-376.
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Die vorliegende Erfindung liefert auf zwei wichtigen
Wegen eine Lösung für dieses Problem. Erstens wird in dem
Ausmaß, in dem die Tablette im Mund gehalten und nicht gekaut
wird, die Beschädigung der Mikrokapseln vermieden. In dem
Ausmaß, in dem außerdem die Mikrokapseln brechen, stellt die
erfindungsgemäße Brausewirkung zusätzliche
Geschmacksüberdeckung bereit.
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Tabletten enthalten erfindungsgemäß außerdem
Mikrokapseln mit einem spezifischen Depotprofil. Durch die Verwendung
der vorliegenden Erfindung wird der mikroeingebettete
systemisch verteilbare pharmazeutische Inhaltsstoff als Suspension
oder Aufschlämmung von Mikrokapseln an das Verdauungssystem
abgegeben. Bei der Berechnung des Depotprofils des
Einbettungsmittels ist somit eine zusätzliche Abschätzung der für
die Auflösung der Tablette nötigen Zeit nicht erforderlich.
Dies gestatt einen höheren Grad an Genauigkeit bei der
Medikamentenabgabe und einen höheren Grad an Bequemlichkeit für
den Patienten.
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Das als Einbettungsmittel ausgewählte Material
verhindert im wesentlichen die Auflösung einzelner Mikrokapseln im
Mund eines Patienten. Jeder schnell freisetzende Mikrokapsel-
Typ kann in die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung
eingebaut werden. Diese können Mikrokapseln beinhalten, die
einen semipermeablen Mechanismus für die schnelle Freisetzung
verwenden, die durch Umsetzung im Verdauungstrakt
befindlicher spezifischer Chemikalien bewirkt wird. In einer
erfindungsgemäßen bevorzugten Ausführungsform wird ein lösliches
Einbettungsmittel verwendet, wie bspw. Ethylcellulose, das
sich in der Intestinalflüssigkeit löst. Werden diese
Polymerformulierungen verwendet, werden sie gewöhnlich auffeste
Inhaltsstoff-Partikel durch ein herkömmliches
Sprühbeschichtungsverfahren in einer Menge von bis zu 50 Gew.%
aufgetragen. Gewöhnlich werden jedoch 3-15 Gew.%, bezogen auf das
Pulvergewicht, und am üblichsten 5-10 Gew.% verwendet. Wenn
flüssige Inhaltsstoffe eingebettet werden, können
herkömmliche Grenzflächen-Kondensationreaktionen verwendet werden.
Andere herkömmliche Verfahren sind im Fachgebiet wohlbekannt.
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Das Voranstehende wird besser in Bezug auf die
nachfolgenden Beispiele verstanden, die ein besonders bevorzugtes
Verfahren zur Herstellung erf indungsgemäßer Tabletten
eingehend beschreiben. Alle in diesen Beispielen gemachten
Hinweise dienen der Veranschaulichung. Sie sollen den Umfang und
die Natur der vorliegenden Erfindung nicht einschränken.
BEISPIEL 1
ACETAMINOPHEN 325 MG BRAUSETABLETTE
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* Acetaminophenpulver, sprühbeschichtet mit 7% Ethylcellulose
von Eurand America Corporation.
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Sämtliche Inhaltsstoffe wurden in einem geeigneten
Mischer direkt gemischt, in eine Tablettenpresse gefüllt und
unter Bildung einer Tablette mit einem Gewicht von 1471,5 mg
gepreßt.
BEISPIEL 2
AMITRYPTILIN HCL 50 MG BRAUSETABLETTE
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* Amitryptilin-HCl-Pulver, sprühbeschichtet mit 7%
Ethylcellulose.
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Sämtliche Inhaltsstoffe wurden in einem geeigneten
Mischer direkt gemischt, in eine Tablettenpresse gefüllt und
unter Bildung einer Tablette mit einem Gewicht von 1174,7 mg
gepreßt.
BEISPIEL 3
FLURAZEPAM HCL 15 MG BRAUSETABLETTE
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* Flurazepam-HCl-Pulver, sprühbeschichtet mit 7%
Ethylcellulose.
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Sämtliche Inhaltsstoffe wurden in einem geeigneten
Mischer direkt gemischt, in eine Tablettenpresse gefüllt und
unter Bildung einer Tablette mit einem Gewicht von 1137,1 mg
gepreßt.
BEISPIEL 4
CHLORDIAZEPOXID HCL 25 MG BRAUSETABLETTE
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* Chlordiazepoxid-HCl-Pulver, sprühbeschichtet mit 7%
Ethylcellulose.
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Sämtliche Inhaltsstoffe wurden in einem geeigneten
Mischer direkt gemischt, in eine Tablettenpresse gefüllt und
unter Bildung einer Tablette mit einem Gewicht von 1147,9 mg
gepreßt.
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Die Prinzipien, bevorzugten Ausführungsformen und
Durchführungsarten der vorliegenden Erfindung sind in der
vorstehenden Patentbeschreibung beschrieben worden. Die Erfindung,
die hier geschützt werden soll, soll nicht auf die bestimmten
offenbarten Ausführungsformen eingeschränkt werden, da diese
als veranschaulichend statt als einschränkend angesehen
werden.