MXPA04007199A - Composicion farmaceutica oralmente dispersable que comprende ivabradina. - Google Patents
Composicion farmaceutica oralmente dispersable que comprende ivabradina.Info
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Abstract
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida oralmente dispersable que comprende ivabradina, que esta caracterizada porque contiene ivabradina o una de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma y granulos que consisten de lactosa y almidon co-deshidratados.
Description
COMPOSICIÓN FARMACEUTICA ORALMENTE DISPERSABLE QUE COMPRENDE IVABRADINA
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable para la administración de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mediante la ruta oral, sin la toma simultánea de un vaso de agua y sin el problema de tragar. La ivabradina, o la 3- ( 3- { [ ( ( 7S ) -3 , 4 -dimetoxibiciclo [4, 2, 0] octa-1, 3, 5-trien-7-il)metil] -met i lamino }propil ) -7, 8-dimetoxi-l, 3,4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona , es un regulador exclusivamente bradicardiaco sino-atrial para el uso en el tratamiento de la angina estable, insuficiencia cardiaca o isquemia aguda . Las dosis de ivabradina que hacen posible que se obtenga el efecto terapéutico deseado son en general del orden de 1 mg a 20 mg, administrado en la forma de una tableta de liberación inmediata. Muchas personas tienen dificultad al tragar ie-s-, e-1—tamaño—d-e—ta-s—etta-tes—e-s- frecuentemente no despreciable. Los problemas 7
asociados con la ingestión de medicinas (asfixia; sofocación como resultado de la obstrucción de la garganta) son frecuentemente la causa del pobre cumplimiento con los regímenes de dosificación o, por supuesto, de descontinuación del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención hacen posible no solamente resolver los problemas conocidos de una tableta que tiene que ser tragada, sino también ofrecen un servicio médico superior el cual permite especialmente que mejora la calidad de vida de los pacientes. La composición farmacéutica oralmente dispersable de la ivabradina tiene la ventaja de que son obtenidos rápidamente niveles elevados de plasma del ingrediente activo. La composición farmacéutica oralmente dispersable de la presente invención tiene la característica particular de no requerir agua ni masticar en el curso de su administración. Esta se desintegra muy rápidamente en la boca, preferentemente menos de tres minutos y aún más preferentemente en menos de un minuto. Muchas formas de disolución rápida son descritas en la técnica ant ßr i or . En gea-ral,—e-s—e-omún para las tecnologías previamente descritas que éstas utilicen un agente de desintegración tal como el Kollidon® CL (polivinilpirrolidona reticulado) , EXPLOTAB® (carboximetilalmidón) y AC DISOL®
(carboximetilcelulosa de sodio reticulada) . Ese agente de desintegración es indispensable para la formulación de las tabletas oralmente dispersables , y tiene que ser utilizado en conjunto con un excipiente de compresión directa. Las dificultades encontradas en la fabricación de tales tabletas radica en el hecho de que es muy difícil obtener tabletas que tenqan características físicas que sean constantes y reproducibles , y compatibles con los requerimientos de manejo acostumbrados de las tabletas. No obstante, las mezclas rutinariamente utilizadas dan como resultado tabletas de dureza muy considerable, lo cual es completamente inadecuado para la desintegración rápida en la cavidad oral. Pueden ser producidas otras formas oralmente dispersables mediante el uso de liofilización, dando como resultado formas sólidas muy porosas llamadas "liofilizados orales". Esas formas requieren el uso de un proceso industrial altamente específico y complicado que es prolongado para llevar a cabo, produciendo una fo mja_Jiiej-iiLame- t sa que—ti-en-e—u«—alto —G-O-S^G- La presente invención hace posible que sean resueltos esos problemas. Esto se refiere a una forma oralmente dispersable sólida de la ivabradina, que comprende un excipiente simple de origen natural, el cual permite la desintegración rápida y que tiene un sabor neutro y textura agradable. El mencionado excipiente actúa como un aglutinante y como un desintegrador. Este permite que se obtenga una formulación simple de ivabradina, que tiene excelente adecuación para la compresión directa, dando como resultado tabletas de baja friabilidad y de una dureza que es compatible con los métodos de manejo acostumbrados . Más específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizada porque comprende: ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y gránulos que consisten de lactosa y almidón co- deshidratados. La composición de acuerdo a la invención puede también comprender, por razones de fabricación de tabletas, uno o más lubricantes y un agente de flujo, a-sí—como—a^@ífc-e-s—s-a-bori z^aateai—colorantes— — ftdulrz-aTrtre^" como son convencionalmente utilizados.
En las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, la ivabradina está preferentemente en su forma de clorhidrato. La invención se refiere también al uso de los gránulos que consisten de lactosa y almidón co- deshidratados , en la fabricación de las composiciones farmacéuticas sólidas oralmente dispersables de ivabradina . El término "oralmente dispersable u orodi spersable" se entiende que se refiere a las composiciones farmacéuticas sólidas que se desintegran en la cavidad oral en menos de 3 minutos, preferentemente menos de un minuto. Dichos gránulos presentes en las composiciones farmacéuticas sólidas de acuerdo a la invención corresponden a las composiciones descritas en la Solicitud de Patente Europea EP-00 / 402159.8. Esos gránulos están caracterizados por una estructura esférica y una compresibilidad ventajosa, y son comercializados bajo el nombre STARLAC®. Las propiedades de desintegración de dichos gránulos son conocidas para las tabletas colocadas en volúmenes grandes de líquidos agitados. Este es _ especialmente sj c __e jd ntemente—que-,— Guando—s-e—u-fe-i-tizair en la fabricación de formas oralmente dispersables, los gránulos deben dar resultados especialmente satisfactorios en términos de desintegración en la boca, por dos razones. La primera razón está basada en el hallazgo de que los excipientes menos solubles en agua son más adecuados para la formulación de tabletas oralmente dispersables (disolución, dando origen un incremento en la viscosidad del agua, retardando su penetración en las tabletas) e incluso los gránulos contienen una gran cantidad de lactosa altamente soluble en agua. Además, el almidón contenido en los gránulos no es un agente "super-desintegrador" como se utiliza y se describe en las formas oralmente dispersables de la técnica anterior . La segunda está basada en el hallazgo de que las propiedades de desintegración de un excipiente (utilizado en una tableta), cuando se determinan en agua utilizando métodos convencionales, no pueden ser extrapoladas al comportamiento de la misma tableta in vivo, en la saliva. Las velocidades de desintegración en agua son medidas (de acuerdo con la Farmacopea Europea) en una cantidad de agua que es suficientemente grande para no alcanzar el nivel de saturación en t-éjaiin-o-s—-4e—dj^s-oj^u-ción ,—mientras—que i-ñ—vivo-,— n—ir Lcrd" del pequeño volumen de la saliva, los excipientes están a un nivel de saturación. Además, la agitación a la cual se someten las tabletas en la prueba acostumbrada no refleja la desintegración en la boca. El Solicitante en consecuencia encontró, durante pruebas comparativas, que ciertos excipientes que son conocidos como buenos desintegradores no son adecuados para la preparación de formas oralmente dispersables . De manera contraria, ciertos excipientes que muestran desintegración promedio en agua pueden mostrar propiedades ventajosas in vivo. El Solicitante encontró entonces, sorprendentemente, que los mencionados gránulos hicieron a las tabletas altamente adecuadas para la desintegración en la boca, que es el caso sobre un amplio intervalo de dureza de tabletas, mientras que se mantiene un bajo nivel de friabilidad, lo cual es especialmente notable. La mayoría de las formas oralmente dispersables de la técnica anterior, que se desintegran rápidamente en la boca, son altamente friables, lo cual es reflejado por la necesidad para utilizar un envase específico y el riesgo de que la tableta se desintegre tan pronto como ésta es manejada y tomada de su envase. , ajspe i a 1 mente—oo -b-Xe—q«~e—1-e-s—cri teriros-anteriormente mencionados de orodispersabilidad y de baja friabilidad son mantenidos en un amplio intervalo de dureza de tabletas, es decir para tabletas que tienen una dureza de 15 a 30 Newtons. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención están preferentemente caracterizadas porque comprenden, en relación al peso total de las tabletas : de 5% a 201 en peso de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aún más preferentemente de 7.5% a 10%, de 75% a 94% en peso de STARLAC® Estas pueden comprender opcionalmente de 0.1% a 3% en peso de agentes lubricantes tales como estearato de magnesio o estearilfumarato de sodio, preferentemente de 0.5% a 1.5%, y de 0.1% a 3% en peso de un agente de flujo tal como sílice coloidal, preferentemente de 0.5% a 1.5%. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla de ningún modo:
Tabletas de ivabradina oralmente dispersables
EJEMPLO 1: Formulación : Tableta acabada de_l_00 Constituyentes Cant idad (mg) Clorhidrato de ivabradina 1.5 Starlac® 91.5 Estearato de magnesio 0.5 Sílice coloidal anhidra 0.5
EJEMPLO 2 : Formulación: Tableta acabada de 100 mg
Constituyentes Cantidad (mg) Clorhidrato de ivabradi na i n Starlac® 88.5 Estearilfumarato de sodio 1 Sílice coloidal anhidra 0.5
Las tabletas son preparadas mediante el mezclado de los constituyentes, seguido por compresión directa. La dureza de las tabletas de los Ejemplos 1 y 2 es de aproximadamente 20 Newtons. Con el fin de determinar el tiempo de desintegración en la boca, las tabletas de ivabradina oralmente dispersables descritas en los Ejemplos 1 y 2 fueron colocadas en la boca. En estas pruebas se encontró i¾ua.,--pax-a—cada—u&a- de las formulaciones -probardansr—e~í~ 'tiempo de desintegración en la boca fue menor de 1 minuto.
Claims (10)
1. Composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de ivabradina, o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, caracterizada porque comprende: ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; gránulos que consisten de lactosa y almidón co-deshidratados .
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, en relación al peso total de la composición: de 5% a 20% en peso de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; de 75% a 94% en peso de gránulos que consisten de lactosa y almidón co-deshidratados.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende de 7.5% a 10% en peso de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque también comprende uno _o_jmá_s-_JL-U-b r i cantes—y -¿n_ag-e-ítt-e--de—£i«-j-o- TT
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
6. Tableta según la reivindicación 5, caracterizada porque es obtenida mediante compresión directa .
7. Tableta según la reivindicación 6, caracterizada porque su dureza de 15 a 50 Newtons.
8. Tableta según la reivindicación 7, car cterizada porque su dureza es de aproximadamente 20 Newtons .
9. Uso de los gránulos que consisten de lactosa y almidón co-deshidratados en la fabricación de composiciones sólidas oralmente dispersables de ivabradina, o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que se desintegran en la boca en menos de tres minutos, preferentemente menos de un minuto.
10. Composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de iv-a-rad i na _o — na—sa-l—-a«&a-eé-irt-ea¾t rrtre-aceptable de la misma, según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de angina estable, insuficiencia cardiaca o isquemia aguda.
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