DE3206788A1

DE3206788A1 - Antiinflammatorisches analgetisches kataplasma und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE3206788A1
Application number: DE19823206788
Authority: DE
Inventors: Matsui Toyama Ichiro; Ohashi Toyama Kiyonobu; Tanaka Nakaniikawa Toyama Tsutomu; Bando Yukio
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1981-02-26
Filing date: 1982-02-25
Publication date: 1982-09-30
Also published as: GB2096890A; IT1157004B; IT8267210A0; JPS57140711A; SE8201202L; GB2096890B; DE3206788C2; BE892269A; CA1187414A; FR2500301A1; NL191880C; JPH0331686B2; SE456720B; FR2500301B1; NL8200695A; NL191880B; US4440778A

Description

GRÜNECKER, KINKELDEY, STOCKMAIR & PARTNER

PATENTANWÄLTE vnt attomncvs

A. GRUNECKER. m DR H. KINKELDEY. DR W. STOCKMAlR. OR K. SCHUMANN, w P. H JAKOB, o«.*» OR. Q. BEZOLO. cot-O W. MEISTER. an.H>A H. HILGERS. ο·ν·~α OR H. MEYER-PLATH.

an.«a.iu l

Kowa Co., Ltd. 6-29 Nishiki 3-chome, Naka-ku, Nagoya-shi, 15 Aiohi-ken, Japan

SOOO MÜNCHEN 23 MAXIMKJANSTRASSE 43

P 17 057 -Ms

25. Febr. 1982

Antiinflamniatorisches analgetisches Kataplasma und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft ein antiinf lainmator isches analgetisches Kataplasma,- das als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) Indomethacin enthält, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung·

Indomethacin ist eine Verbindung der Formel

CH₂GOOH

die in "The Pharmacopoeia of Japan", 9. Auflage, genannt ist. Bei Indomethacin handelt es sich bekanntlich um ein

rl·

antiinflammatorlsches Nicht-Steroid-Arzneimittel, das antiinflammatorische und anaigetische Aktivitäten (Wirkungen) aufweist.

Als Präparat ist Indomethacin seit 1966 im Händel in Form einer Kapsel erhältlich und es wird in großem Umfange verwendet für die medizinische Behandlung von rheumatischer Arthritis und Arthritis deformans sowie verschiedener inf laminator is eher Erkrankungen und postoperativer Entzündungen. Indomethacin hat sich somit als medizinisch wirksam erwiesen. Wenn Indomethacin oral verabreicht wird, kann es jedoch viele nachteilige Effekte (Nebenwirkungen)

in Form von gastroenterischen Störungen, wie z. B. Appetitmangel,-Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen,· Diarrhö und Magenschmerzen,· sowie Störungen des Zentral - Nervensystems,·, wie z.B. Stirn-Kopfschmerzen, Schwindel,Schläfrigkeit und Geistes-Störungen,mit sich bringen;

Ein anderes Präparat ist ein Indomethacin-Suppositorium für die parenterale Verabreichung. Obgleich bei dem Suppositorium die bei Verabreichung der Kapsel auf tr et enden ,-vorstehend angegebenen gastroenterischen Störungen in geringerem Maße auftreten, kann es nicht einem Patienten verabreicht werden, der an einer Infiestinalerkrankung leidet, auch werden damit nicht die Störungen des Zentral-Nervensystems beseitigt,- die durch die Zirkulation von Indomethacin im System hervorgerufen werden.

_oc Es wurde auch bereits eine Indomethacin-Salbe entwickelt,

ob *

um eine fortschrittlichere Verabreichungsart zu ermöglichen, um so Störungen des Zentral - Nervensystems zu vermeiden und eine lokale Wirksamkeit von Indomethacin zu

erzielen. Mit dieser Salbe werden in der Tat die nachteiligen Effekte (Nebenwirkungen), wie sie oben angegeben worden sind, minimalisiert, sie ist jedoch immer noch nicht zufriedenstellend, da es schwierig ist, die Auftragsmenge auf einem konstanten Wert zu halten, weil der Benutzer die Dosis beliebig wählen kann. Darüberhinaus neigt ein in der Salbe enthaltenes Lösungsmittel dazu, während oder nach dem Auftrag zu verdampfen, was zu einem veränderten Präparat führt, so daß das Indomethacin durch die Haut kaum absorbiert wird und nicht seine ihm eigene erwünschte Wirksamkeit entfaltet. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die Finger des Verbrauchers während des Auftrags auf eine angegriffene Stelle mit Salbe beschmutzt werden, was zu einer Beschmutzung der Kleider nach dem Auftrag führen kann.

Bei den umfangreichen Untersuchungen, die zu der vorliegenden Erfindung geführt haben, wurde insbesondere festgestellt, daß die Absorptionsrate und -menge des Indomethacine durch die Haut großenteils von der Auftragsmenge und von der Oberflächengröße dieser Arznei relativ zu den angegriffenen Stellen abhängt.

Andererseits wird Indomethacin nicht perkutan absorbiert, da eine Hornsubstanzschicht oder Hornschicht (Stratum corneum) der Haut als erste Sperrschicht wirkt, welche die Verdampfung von Wasser und das Eindringen einer Substanz von außen verhindert, und da eine basale Zellschicht der Haut ebenfalls als zweite Sperrschicht wirkt, welche die perkutane Absorption verhindert. Durch Hydratation der Hornschicht (Stratum corneum) kann die Penetrierbarkeit der Haut um das 4- bis 5-fache der üblichen erhöht

werden und daher stellt diese Hydratation einen wichtigen Faktor für die perkutane Absorption von Indomethacin dar.

Es ist daher erforderlich, daß eine beträchtliche Menge Wasser, bezogen auf den Indomethacin-Mengenanteil, zugesetzt wird, um die Absorbierbarkeit des Arzneimittels bei der Verwendung in einem Kataplasma zu verbessern.

Indomethacin ist jedoch ein saures antiinf laminator isches Arzneimittel (pKa = 4,5), das in Wasser unlöslich, in einer alkalischen Lösung aber löslich ist. Wenn es in einer alkalischen Lösung gelöst wird, wird Indomethacin chemisch instabil und leicht zersetzlich. Es ist schwierig, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durch Verwendung einer schwach alkalischen Lösung ein Indomethacin enthaltendes Kataplasma herzustellen. Selbst wenn es mit beliebigen Basenkomponenten gemischt und darin suspendiert wird, ist Indomethacin weniger stabil und durch die Haut schlechter absorbierbar in einem pH-Wertbereich von 7 oder höher, in .dem es in ionisierter Form vorliegt.

Daher ist eine medizinische Behandlung mit Indomethacin unter Erzielung zufriedenstellender Ergebnisse bisher nicht möglich.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein antiinf lammator isches analgetisches Kataplasma zu entwickeln, das Indomethacin als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthält und das vollständig frei von den obengenannten Schwierigkeiten bzw. Mängeln der bereits existierenden Indomethacin-Präparate ist. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Kataplasma zu finden, das auf beliebige angegegriffene Stellen in einer vorgegebenen Menge Indomethacin

aufgetragen werden kann und mit dem die gewünschte antiinf lammatorische anaigetische Aktivität von Indomethacin erzielt werden kann und das leicht aufzubringen und zu handhaben ist. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Kataplasmas anzugeben, bei dem Indomethacin in seinem nichtionischen Zustand gelöst wird, so daß es chemisch für einen langen Zeitraum stabil ist und durch die Haut leicht absorbierbar ist.

Diese und weitere Ziele der Erfindung können, wie aus der nachfolgenden Beschreibung hervorgeht, leicht erreicht

werden mit dem erfindungsgemäßen antiinflararaatorischen analgetischen Kataplasma, das Indomethacin als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthält.

Erfindungsgemäß wird ein antiinflammatorisch.es analgetisches Kataplasma hergestellt durch Auflösen von Indomethacin in seinem nicht-ionisierten Zustand, durch Einarbeitung von Wasser, eines Polyalkohols, eines Bindemittels, eines Neutralisationsmittels und eines Vehikulums in die Lösung und Homogenisieren der dabei erhaltenen Mischung unter Bildung einer Paste mit einem pH-Wert von 5 bis 7, und, falls erforderlich, Austreichen der Paste auf einem Substrat.

Zum Auflösen von Indomethacin in seinem nicht-ionischen Zustand wird vorzugsweise ein aromatischer Alkohol und/oder ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel verwendet.

Zu geeigneten Beispielen für den aromatischen Alkohol gehören Benzylalkohol und Phenäthylalkohol, während zu ge-

SrIr

eigneten Beispielen für das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester und ein Sorbitanfettsäureester gehören. Vorzugsweise werden sowohl der aromatische Alkohol als auch das ober-» flächenaktive Mittel in einer Menge von 0,5 bis 5 , 0 Gew./Gew.% zugegeben. Durch Verwendung dieser Reagentien ist es möglich, Indomethacin in einem geringeren Volumen von 1/5 bis 1/10 zu lösen, verglichen mit dem Fall, bei dem ein niederer Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, zum Auflösen dieses Arzneimittels verwendet wird.

Zu geeigneten Beispielen für den Polyalkohol gehören Glycerin, Polyäthylenglykol, Propylenglykol und Sorbit» Für die praktische Durchführung der Erfindung können zweckmäßig ein oder mehr Polyalkohole verwendet werden. Es ist erwünscht, daß der Polyalkohol in einer Menge von 15 bis '

40 Gew./Gew.-% mit Wasser in einer Menge von 20 bis 5 5 Gew.A Gew.-% gemischt wird. Durch die Zugabe einer derart großen Menge Wasser ist es möglich, die Hornschicht (Stratum corneum) der Haut zu hydratisieren und dadurch die Penetrier-

barkeit der Haut zu erhöhen.

Zu geeigneten Beispielen für das Bindemittel gehören Gelatine, Gummiarabikum, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Hydroxyäthylcellulose, Natriumpolyacrylat, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat, Propylenglykolalginat, Santangummi und ein Carboxyvinylpolymeres, wobei diese Bindemittel eine Wasser/Polyalkohol-Mischung viskos machen sollen. Jedes dieser Bindemittel erreicht seine Spitzenviskosität in einem pH-Wertbereich von 8 bis 9. Um die Stabilität und.die gute perkutane Absorption von Indomethacin zu gewährleisten und eine für das Kataplasma erforderliche

* 8

geeignete Viskosität aufrechtzuerhalten, wird eine sehr geringe Menge einer organischen Säure, wie z.B. L-Sorbinsäure oder Gluconsäure, als Neutralisationsmittel zugegeben, welches die Einstellung des pH-Wertes des Kataplasmas innerhalb eines Bereiches von 5 bis 7 erleichtert. Zu diesem Zweck kann das Bindemittel in seiner Endkonzentration von 10 bis 20 Gew./Gew.-% eingearbeitet werden.

Zu geeigneten Beispielen für das Vehikulum gehören Kaolin, Bentonit, Zinkoxid, Titanoxid und Aluminiumsilikat, die für konventionelle Kataplasmen verwendet werden.

Zu geeigneten Beispielen für das Substrat gehören Gewebe (Stoff) und nicht-gewebte Gewebe, wie sie üblicherweise für die Herstellung von Kataplasmen verwendet werden.

Zur praktischen Durchführung der Erfindung wird beispielsweise (1) durch Verwendung eines Teils des Wassers das Bindemittel zum Quellen gebracht und gelöst ^(2) durch Verwendung des Rests des Wassers und des Polyalkohole werden das Vehikulum und die übrigen Bestandteile homogen dispergiert, (3) das Indomethacin wird in dem aromatischen Alkohol und/oder dem oberflächenaktiven Mittel gelöst, (4) die dabei erhaltenen Materialien (1), (2) und (3) werden homogen miteinander gemischt unter Bildung einer Paste , und die Paste wird dann auf ein Stück Stoff (Gewebe) ausgestrichen zur Herstellung eines Kataplasmas.

Bei dem erfindungs gemäß en Verfahren kann das Indomethacin unter stabilen Bedingungen in einer Konzentration von 0,1 bis 5,0 Gew./Gew.~% eingearbeitet werden.

Die medizinischen Aktivitäten des nach dem vorstehend angegebenen Verfahren hergestellten, Indomethacin enthaltenden antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas werden nachstehend näher beschrieben·

Zur Untersuchung der medizinischen Aktivitäten des erfindungsgemäßen antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas wurden Inhibierungstests gegen Karragheenin-Fußsohlenödeme,· Ajuvans -Fußsohlenödeme und Inflammations-Fußdruckschmerzen durchgeführt. Gleichzeitig wurde ein Haut-Reiztest durchgeführt, um die Gefahrlosigkeit des Kataplasmas zu bestätigen.

Der Inhibierungstest gegen Karragheenin-Fußsohlenödeme wurde durchgeführt unter Verwendung einiger Gruppen von männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 140 g,

wobei jede Gruppe aus 15 Ratten bestand. Es wurde das Volumen der rechten Hinterhand-Fußsohle jeder Ratte unter Verwendung einer Vo lumenmeß vor richtung mit einem Druckwandler bestimmt. Dann wurden in die rechte Hinterhand-Fuß sohle als eine Inflammation hervorrufendes Agens 0,-1 ml einer 2% Karragheenin enthaltenden physiologischen Natriumchloridlösung subkutan injiziert. Unmittelbar danach wurde auf die entzündete Fußsohle ein antiinf laminator is ehe s analgetisches Kataplasma, wie es in dem weiter unten beschriebenen Beispiel 1 hergestellt wurde und das eine Größe von 2,5 cm χ 2,5 cm hatte, aufgelegt, dann wurde das Ganze mit einer elastischen Binde bedeckt, um zu verhindern,- daß das Kataplasma von der Ratte abgeleckt (abgenagt) wurde. Vier Stunden später wurde das Kataplasma entfernt und das Volumen des Fußsohlenödems wurde bestimmt. Einer Kontrollgruppe von Ratten wurde nur Karragheenin injiziert. Zu Ver-

gleichszwecken wurden eine Indomethacin-Salbe (die 1,0 % Indomethacin enthielt), die in dem weiter unten beschriebenen Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurde, und ein übliches Kataplasma (das 1-Menthol und Kampfer enthielt), das in dem weiter unten beschriebenen Vergleichsbeispiel 2 hergestellt wurde, verwendet.

Die Ödem-Raten wurden aus der folgenden Gleichung errechnet:

Ödemrate = ^V4 " ^V0 χ 100 (%)

^V0
V₀ : Fußsohlenvolumen vor der Karragheenin-Injektion

V, : Fuß sohlenvolumen vier Stunden nach der Karragheenin-Injektion

Die Inhibierungsraten wurden aus der folgenden Gleichung errechnet:

Inhibierungsrate = Ec - Ea _χ ^_Qq /„,% Ec
Ec : Ödemrate der Kontrollgruppe

Ea : Ödemrate der behandelten Gruppe

Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
30

Tabelle I

Inhibierungseffekte gegenüber dem Karragheenin-Pußsohlenödem

Arzneimittel Anzahl Verabreichte Ödem- Inhibierungs der Mengen Raten raten (%) Ratten ' (%)

Kontrolle

(unbehandelt) 15 - 92,9 * 4,5 Antiinflamma-

torisches anal-

getisches Kata-

plasma (0,5%) 15 2,5cm χ 2,5cm 63,5*4,1 31,6 (1,0%) 15 " 41,4 i 4,4 55,4 (2,0%) 15 " 37,2 i 6,2 60,0

Indomethacin-

Salbe (1,0%) 15 100 mg 71,6 * 5,8 22,9 20

Kataplasma

(üblich) 15 2,5cm χ 2,5cm 78,9 + 6,4 15,1

Das 0,5% Indomethacin enthaltende antiinflammatorische anal-

getische Kataplasma wies eine höhere Inhibierungsrate auf als die Indomethacin-Salbe; Bei der gleichen Rate -waren die anderen Kataplasmen,· die 1,0% oder mehr Indomethacin enthielten, doppelt so wirksam oder noch wirksamer als die

Indomethac in-Salbe i

Der Inhibierungstest gegenüber dem Adjuvans -Fußsohlenödem wurde unter Verwendung einiger Gruppen von männlichen Wis-35tar-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 180 g durchgeführt, wobei jede Gruppe aus 20 Ratten bestand. Unter Einhaltung des in dem vorausgegangenen oder ersten Test beschriebenen Verfahrens wurde das Volumen der rechten Hinter-

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handfußsohle jeder Ratte mittels einer Volumenmeßvorrichtung mit einem Druckwandler bestimmt. Als eine Inflammation hervorrufendes Agens wurde eine flüssige Paraffin- I lösung von Mykobakterium (Difco Co.) subkutan in die ι rechte Hinterhand-Fußsohle in einer Dosis von 0,3 mg/0,05 ml injiziert. Unmittelbar nach der Injektion wurde ein antiinflammatorisches analgetisches Kataplasma (2,5cm χ 2,-5cm),

!0 das in Beispiel 1 hergestellt wurde, auf die entzündete Stelle aufgelegt, dann wurde das Ganze mit einer elastischen Binde bedeckt wie in dem ersten Test. Das Testarzneimittel wurde 21 Tage lang täglich 8 Stunden aufgebracht.

,,_ Danach wurde das Volumen des Fußsohlenödems bestimmt. Den

Kontrollratten wurde nur ein Adjuvans injiziert. Zu Vergleichszwecken wurden eine Indomethacin-Salbe (die 1,0% Indomethacin enthielt) und ein übliches Kataplasma (das 1-Menthol und Kampfer enthielt) verwendet. Die Ödem- und Inhi-

bierungsraten wurden auf die gleiche Weise wie in dem oben beschriebenen ersten Test errechnet. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt·

Tabelle II

Inhibierungseffekte gegenüber dem Adjuvans -Fußsohlenödem

Arznei- Anzahl Verabreichte ödemraten Inhibierungsmittel der Mengen (%) raten (%) Ratten

Kontrolle

(unbehandelt) 20 - 229,2 ί 13,0

Antiinflammatorisches
analgetisches
Kataplasma
(0,5%) 20 2,5cm χ 2,5cm 158,0 ί 11,6 31yl (1,0%) 20 " 137,0 i 11,2 40,0 (2,0%) 20 " 88,9 ί 10,3 61,2

Indomethacin-Salbe (1,0%) 20 100 mg 171,-2 £ 18,7 25,3

Kataplasma

(üblich) 20 2,5cm χ 2,5cm 204,5 * 17,1 10,8

Die antiinflammatorisehen analgetischen Kataplasmen waren

3- bis 6-mal so wirksam wie das übliche Kataplasma. Diejenigen, die 1,0% oder mehr Indomethacin enthielten, wiesen eine antiinf laminator ische Aktivität auf,- die 1,5 bis 2 mal größer war als diejenige der Indomethacin-Salbe.

Der Inhibierungstest gegenüber Inflammations-Fußsohlenschmerzen wurde nach dem Randal1-Selto-Verfahren durchgeführt.

Einige Gruppen von männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 140 g wurden verwendet,- wobei jede

ι
Gruppe aus 10 Ratten bestand. 0,1 ml einer 2% Karragheenin enthaltenden physiologischen Natriumchloridlösung wurden subkutan in die rechte Hinterhand-Fußsohle injiziert. Unmittelbar danach wurde ein antiinf lammatorisch.es analgetisches Kataplasma (2,5cm χ 2,5cm), das in Beispiel 1 hergestellt worden war, auf die entzündete Stelle gelegt, dann wurde das Ganze mit einer elastischen Binde bedeckt.

Vier Stunden später wurde das Kataplasma entfernt. Die entzündete Fußsohle wurde mit einer hydraulischen analgetischen Testvorrichtung (Natsume Seisakusho) gedrückt und der Schmerzwert wurde bestimmt auf der Basis der Vermeidungs-Reak- tion. Den Kontrollratten wurde nur Karragheenin injiziert. Zu Vergleichs zwecken wurden eine Indomethacin-Salbe und ein gewöhnliches Kataplasma verwendet, die beide denjenigen ähnelten, die in dem ersten und in dem zweiten Test verwendet worden waren.

Die steigenden Raten der Schmerzwerte wurden aus der folgenden Gleichung errechnet:

Steigende Rate des Schmerzwertes » ■-ä—-—£ χ 100 (%)

Pc

Pc : Schmerzwert der Kontrollgruppe Pa : Schmerzwert der behandelten Gruppe

Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben;

Tabelle III

Inhibierungseffekte gegenüber Inflammations-Fußsohlenschmerzen

Arznei- Anzahl Verabreichte Schmerz- Steigende Raten

mittel der Mengen werte der Schmerzwerte Ratten (m-S.E;) (%)

Kontrolle 10 - 0,-312*Ό, 012

(unbehandelt)

Antiinflammatorisches
analgetisches Ka taplasma

(0,5%) 10 2,5cm χ 2,5cm 0,392*0,021 25,6 (1,0%) 10 " 0,476^0,018 52,6 (2,0%) 10 " 0,523*0,025 67,6

Indomethacin-Salbe (1,0%) 10 100 mg 0,370*0,027 18,6

Kataplasma

(üblich) 10 2,5cm χ 2,5cm 0,-334*0,020 7,-1 Normal 8 - 1,030+0,019

Die antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmen wiesen eine analgetische Aktivität auf, die 3,5- bis 9,5-mal größer war als diejenige des üblichen Kataplasmas· Außerdem war dasjenige mit dem gleichen Indomethacingehalt wie

die Salbe etwa 3 mal akitver als die Salbe.

Der Hautreizungstest wurde unter Verwendung von einigen Gruppen von weiblichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2,Ό bis 2,5 kg durchgeführt, wobei jede Gruppe aus 5 Kaninchen bestandi Die Hautreizungskoeffizienten 24,- 48 und 72 Stunden nach dem Auflegen der antiinflammatorischen

analgetischen Kataplasmen wurden nach den Bewertungsstandards von Ikeda et al ("Study on Pharmaceuticals", Band 1, Nri 116 (1970) ) bestimmt, bezogen auf eine Gruppe von Kaninchen mit normaler Haut, auf daedas in Beispiel 1 hergestellte antiinflammatorische analgetische Kataplasma 24 Stunden nach dem Abschneiden der Haare mit einer elektrischen Haarschneidevorrichtung aufgelegt worden war, und bezogen auf eine Gruppe von Kaninchen mit abgeschälter Hornschicht (Stratun corneum) ,auf die das obengenannte antiinflammatorische analgetische Kataplasma aufgelegt worden war,· nachdem das Haar mit einer elektrischen Haarsehneide~ vorrichtung entfernt worden war, woran sich die Entfernung des Haars mit einem Haarentferner (Ever Cream, Tanabe Pharmaceutical Co.) und das Abschälen der Hornschicht (Stratum corneum) mit einem Scotch-Klebeband (Cellotape, Nichiban Coi) anschloß. Als Vergleichsarzneimittel wurde ein übliches Kataplasma ähnlich denjenigen der obengenannten drei Tests verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.

Λ f -

J*

Tabelle IV

Ergebnisse des Hautreizungstests

Hautreizungskoeffizienten *"

	Arzneimittel Zeit nach	Gruppe mit	Gruppe mit ab
O	dem Auf	normaler	geschälter Horn-
	legen	Haut	schicht
	(Stunden)
	Antiinflamma- 24	0	0,-4 ί 0,-24
10	torisches anal· , _ getisches Kata-	0	0,2 ί 0,20
	plasma (1,0% 72	0	0
	Indomethacin)
	Antiinflamma- 24	0	0,4 ί 0,24
15	torisches anal- ,_ getisches Kata-	0	0,·2 i 0,20
	plasma (2,0% 72	0	0
	Indomethacin)
	Kataplasma 24	0	2,4 ί 0,24
20	(üblich) ₄₈	0	1,5 ί 0,26
	72	0	0,8 ί 0,-37

^ Die Hautreizungskoeffizienten wurden nach den Standards von Ikeda et al bestimmt.

Die antiinflanimatorischen analgetischen Kataplasmen wiesen weit geringere Hautreizungskoeffizienten auf als das übliehe Kataplasma·

Um die medizinische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen antiinflanimatorischen analgetischen Kataplasmas zu demonstrieren,· wurden in 46 Fällen klinische Untersuchungen durchgeführt. Zur Durchführung dieser Studien wurde ein Kataplasma ausgewählt, wie es in Beispiel 3 hergestellt

wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V angegeben i

Tabelle V

Ergebnisse der klinischen Untersuchungen Erkrankungen A

Wirkungsgrade *
BCD

Anzahl der Erkrankun·

gen

Arthrosis deformans

¹0 Rheumatische Arthritis

Subtotal

0.1 0 0 1(20,0%) 4(80,0%) 7(15,2%) 0

15-

Tendinitis tenosynovitis 1

Eervikal-Syndrora Epkondylitis Myalgie

0 1 1

3
2
6

3
1
3

0
0
0

Subtotal 3(9,4%)13(40,6%) 9(28,1%) 7(21,9%) 0 Bruch 0 110 0

Distorsion. Kontusion

2 2

2
0

0
0

Subtotal 4(44,·4%)3(33,3%) 2(22,2%) 0

0
0

Total

7(15,2%)]7(37,O%)15(32,6%) 7(15,2%) Ο

Bewertungen der Wirksamkeit wurden wie folgt vorgenommen:

A : Vollwirksam B χ Ziemlich wirksam

C : Wirksam D : Unwirksam

E : Verschlimmernd

Das erfindungsgemäße antiinflattrmatorische analgetische Kataplasraa enthält eine vorgegebene Menge Indomethacin unter im wesentlichen stabilen Bedingungen in Gegenwart einer größeren Menge Wasser. Daher führt dieses Kataplasraa zu einer schnellen Hydratation der Hornschicht (Stratum corneum) der Haut,- gekoppelt mit dem Abdeckeffekt des Gewebes (Stoffes) auf den angegriffenen Stellen,und es er- !0 leichtert die Absorption von Indomethacin durch die Haut an den angegriffenen Stellen; Aus den obigen Ergebnissen der verschiedenen Tests zur Bestimmung der medizinischen Aktivitäten geht eindeutig hervor, daß das erfindungs-

,_ gemäße Kataplasma eine antiinflammatorisehe analgetische

Wirkung hat,- die 3- bis 7-mal größer ist als diejenige des handelsüblichen Kataplasmas und die 2- bis 3-mal größer ist als diejenige der Indomethacin-Salbe. Außerdem führt

das erfindungsgemäße Kataplasma nur zu einer geringen 20

Reizung der Haut und es ist leicht handhabbar,- beispielsweise beim Aufbringen auf die Haut oder bei der Entfernung von der Haut.

Mit dem erfindungsgemäßen antiinflammatorischen analgetischen Kataplasma ist es möglich,- die gewünschte Menge Indomethacin so aufzubringen, daß sie perkutan gefahrlos an den angegriffenen Stellen absorbiert wird,- während gleichzeitig das Auftreten der nachteiligen Effekte (Nebenwirkungen) des Indomethacine auf die Verdauungs- und Zentralnervensysteme verhindert wird. Das erfindungsgemäße Kataplasma kann somit die ausgezeichnete antinflammatorisehe analgetische Aktivität des Indomethacine bis zu ihrem maximalen Ausmaß ausnutzen.

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Das erfindungsgeraäße Verfahren ist besonders vorteilhaft insofern, als ein Kataplasma hergestellt werden kann,- bei dem das Indomethacin über einen längeren Zeitraum hinweg auch in Gegenwart einer beträchtlichen Menge Wasser stabil gehalten werden kann, obgleich der aktive Bestandteil (Wirkstoff) ansonsten in Wasser unlöslich und in einer alkalischen Lösung instabil ist. Das Verfahren umfaßt vereinfachte Stufen und es kann zur Massenproduktion bei geringen Kosten angewedet werden.

Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele näher erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist;

Beispiel 1 Zusammensetzung

(1) Indomethacin 1,0 g

(2) Natürliches Aluminiumsilikat 8,0 g

(3) Gelatine 8,0 g

(4) Natriumpolyacrylat 1,0 g

(5) Carboxyvinylpolymeres 0,5 g

(6) Natriumalginat 2,5 g

(7) Glycerin 20,0 g

(8) Polyäthylenglykol 400 2,0 g (9) Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 3,0 g

(10) Benzylalkohol 2,0 g

(11) Gluconsäurelösung (50%ig) 1,0 g

(12) Gereinigtes Wasser 51,0 g

Insgesamt 100,0 g

Herstellung

(A) Den Materialien (3), (5), (6) und (11) wurden 51,0 g

gereinigtes Wasser (12) zugesetzt und die Mischung wurde erhitzt und gelöst.

(B) Dem Material (7) wurden die Materialien (2) und (4) zugesetzt und die Mischung wurde unter Rühren dispergiert.

(C) Den Materialien (8),- (9) und (10) wurde das Material (1) zugesetzt und die Mischung wurde erhitzt/ gerührt und gelöst.
(D) Der Mischung(A) wurde die Mischung (B) zugesetzt und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt/ danach, wurde die Mischung (C) zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.

2L $9

(E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf einen Gewebe (Stoff) ausgestrichen, das (der) dann mit einem PoIyäthylenfilm bedeckt wurde zur Herstellung eines anti-5 inf laminator ischen anaigetischen Kataplasmas.

Wenn Indomethacin in einer Menge von 0,5 oder 2,0 g eingearbeitet wird, sollte der Wassergehalt 51,5 g bzw.50,Og ₁₀ betragen. Ein Kataplasma kann auf die gleiche Weise wie vorstehend angegeben hergestellt werden.

Beispiel 2

Zusammensetzung

(1) Indomethacin

(2) Zinkoxid

(3) Gelatine

(4) Natriumpolyacrylat

(5) Carboxyvinylpolymeres

(6) Natriumcarboxymethylcellulose

(7) Glycerin

(8) Sorbitlösung (70%ig) (9) Polyäthylenglycol

(10) Polyoxyäthylensorbitanmonooleat

(11) Benzylalkohol

6i2} Glucongäurelösung (50%ig) ^13'. Gereinigtes Wasser ^ö/

Insgesamt ΙΟΟ,Ό g

Herstellung

(A) Den Materialien (3), (5),· (6) und (8) wurden 53,5 g 35

gereinigtes Wasser (12) zugesetzt und die Mischung wurde

erhitzt und gelöst.

0,-5	g
8,0	g
3,0	g
1,0	g
1,0	g
2,0	g
10,0	g
15,0	g
3,0	g
2,0	g
1,0 g 3,05s 50,45s

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(C) Den Materialien (9), (10) und (11) wurde das Material 5 (1) zugegeben und die Mischung wurde erhitzt, gerührt und

gelösti

(D) Zu der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt,· anschließend wurde die Mischung (C) zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.

(E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf einem Gewebe (Stoff) ausgestrichen, der dann mit einem Polyäthylenfilm

bedeckt wurde zur Herstellung eines antiinflammatorischen 15

analgetischen Kataplasmas«

Beispiel 3	Indomethacin
Zusammensetzung	Titanoxid
20 (D	Kaolin
(2)	Gelatine
(3)	Natriumpolyacrylat
25 <*>	Milchsäure
(5)
(6)

(7) Glycerin

(8) Sorbitlösung (70%ig)

(9) Polyäthylenglykol 400

(10) Diisopropyladipat

(11) Benzylalkohol

(12) Sorbitanmonooleat

(13) Polyoxyäthylensorbitanmonooleat

(14) Gereinigtes Wasser

Insgesamt 100,0 g

Ι,Ό	g
2,0	g
15,0	S
2,0	g
4,0	g
3,0	g
18,0	g
ΙΟ,Ό	g
1,0	g
2,0	g
1,-5	g
0,5	g
0,5	g
39,5	g

3206783

Herstellung

(A) Den Materialien (2),· (3), (4), (6) und (8) wurden

39,5 g gereinigtes Wasser (14) zugesetzt und die Misch-5

ung wurde erhitzt und suspendiert.

(B) Dem Material (7) wurde das Material (5) zugesetzt und die Mischung wurde unter Rühren dispergiert.

(C) Den Materialien (9), (10), (11), (12) und (13) wurde das Material (l) zugesetzt und die Mischung wurde erhitzt,· gerührt und gelöst.

(D) Der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt,' danach wurde die Mischung (C) zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.

(E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf einem Gewebe (Stoff) ausgestrichen,- auf das dann ein Polyäthylenfilm gelegt wurde zur Herstellung eines antiinflaminatorisehen analgetischen Kataplasmas.

Beispiel 4

Zusammensetzung

(1) Indomethacin 5,0 g

(2) Kaolin 15,0 g

(3) Gelatine 2,0 g (4) Natriumpolyacrylat 4,0 g

(5) Propylenglykolalginat 1,0 g

(6) Milchsäure 3,0 g

(7) Glycerin 16,0 g __. (8) Polyäthylenglykol 400 17,0 g

(9) Sorbitlösung (70%ig) 10,0 g

(10) Pfhenäthylalkohol 1,5 g

(11) Sorbitanmonooleat 1,O g

(12) gereinigtes Wasser 2k ,5 g

Insgesamt 100,0 g

Herstellung

(A) Den Materialien (2), (3), (5), (6) und (9) wurden
24,5 g gereinigtes Wasser (12) zugesetzt und die Mischung

⁵ wurde erhitzt und suspendiert.

(B) Dem Material (7) wurde das Material (4) zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren dispergiert.

(C) Den Materialien (8), (10) und (11) wurde das Material (1) zugegeben und die Mischung wurde erhitzt, gerührt und

gelöst.

(D) Zu der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde durchgeknetet und gerührt, danach wurde die Mischung (C) zugegeben,- bis das Ganze homogen wurde.

(E) Die dabei erhaltene Paste wurde auf ein Gewebe (Stoff) ausgestrichen,- auf das dann ein Polyäthylenfilm gelegt
wurde zur Herstellung eines antiinflammatorischen anal-

getischen Kataplasmas.

Vergleichsbeispiel 1 (Indomethacin-Salbe)

Zusammensetzung 25

(1) Carboxyvinylpolymeres

(2) Hydroxyäthylcellulose

(3) Indomethacin

(4) Polyäthylenglykol 300

(5) Äthanol

(6) Triethanolamin

(7) Gereinigtes Wasser

1	»o	g
1		g
1	,0	g
10	,0	g
30	»o	g
4		g
53	»o	g

Insgesamt 100,0 g

^:- 3206783

as ^U

Herstellung

(A) Die Materialien (1) und (2) wurden in 20 g gereinigtem Wasser aufquellen gelassen.

(B) Das Material (3) wurde in den Materialien (4) und (5) gelöst.

(C) Zu der Mischung (A) wurde die Mischung (B) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde gerührt,' bis sie vollständig hydratisiert war,

(D) Zu 10 g gereinigtem Wasser wurde das Material (6) zugegeben und die Mischung wurde gerührt, danach wurden die Mischung (G) und der Rest des gereinigten Wassers zugegeben, bis das Ganze homogen wurde.

Vergleichsbeispiel 2 (!-Menthol und Kampfer enthaltendes Kataplasma)

%^usammensetzung

(1) Pfefferminzöl 1,5 g

(2) dl-Kampfer 1,0 g

(3) Thymol 0,1 g (4) Zinkoxid 10,-0 g

(5) Gelatine 3,0 g

(6) Natriumpolyacrylat 8,0 g

(7) Natriumalginat 3,0 g _ΟΛ (8) Sorbitanfettsäureester 1,0 g

(9) Glycerin 25,Og

(10) Gereinigtes Wasser 47,4 g

Insgesamt 100,0 g

Herstellung

(A) Dem Material (10) wurden die Materialien (5) und (7) zugesetzt und die Mischung wurde erhitzt und gelöst.

(B) Dem Material (8) wurden die Materialien (1), (2), (3)

und (4) zugesetzt und die Mischung wurde gerührt.

(C) Dem Material (9) wurde das Material (6) zugegeben und die Mischung wurde gerührt und gelöst.

(D) Der Mischung (A) wurde die Mischung (C) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde gerührt,· bis sie homogen wurde.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert,- es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich,' daß sie darauf keineswegs beschränkt ist,- sondern daß diese in viel-

fächer Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können,-ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Claims

Patentansprüche

1. Antiinf laminator isches analget isches Kataplasma,· dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) Indomethacin enthält.

2; Kataplasma nach Anspruch 1,- dadurch gekennzeichnet,-daß es das Indomethacin in einer Konzentration von 0,%L bis 5,0 % enthält.

3. Verfahren zur Herstellung eines antiinflammatorischen analgetischen Kataplasmas, insbesondere eines solchen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Indomethacin in seinem nicht-ionischen Zustand gelöst,-der Lösung Wasser, ein Polyalkohole ein Bindemittel,- ein Neutralisationsmittel und ein Vehikulum zugesetzt werden

und daß die dabei erhaltene Mischung homogenisiert wird 25

unter Bildung einer Paste,- die erforderlichenfalls auf einem Substrat ausgestrichen wird;

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,' daß die Auflösung von Indomethacin durchgeführt wird durch Auflösen des Indomethacine in einem aromatischen Alkohol und/oder einem oberflächenaktiven Mittel.

5. Verfahren nach Anspruch 3 und/oder 4, dadurch gekennzeichnet,- daß eine Paste mit einem pH-Wert von 5 bis 7 hergestellt wird.