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DE3650068T2 - Pharmazeutische träger zum reduzieren des transdermalen flusses. - Google Patents

Pharmazeutische träger zum reduzieren des transdermalen flusses.

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DE3650068T2
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zinc
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active agent
water
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DE3650068T
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Larry Allen
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Original Assignee
Chemex Pharmaceuticals Inc
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Application filed by Chemex Pharmaceuticals Inc filed Critical Chemex Pharmaceuticals Inc
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Description

    Bereich der Erfindung
  • Verfahren zum Induzieren einer Depot-Wirkung in Haut und Schleimhäute, sowie zum Erhöhen der Penetration und Verweilzeit von pharmakologisch wirksamen Mitteln darin.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Es gibt viele lokale Krankheitszustände, welche wirkungsvoll durch topische Anwendung von geeigneten physiologischen Mitteln behandelt werden. Um für derartige Behandlungen maximal wirksam zu sein, ist es notwendig, daß soviel wie möglich des pharmakologisch wirksamen Mittels in die Haut absorbiert wird, wo es in Kontakt mit den Krankheitszuständen in den Hautgeweben treten kann, ohne durch Abreiben auf Kleidung oder Verdampfen verloren zu gehen. Gleichzeitig darf das Mittel nicht derart wirkungsvoll durch die Haut penetrieren, daß es rasch an die lymphatischen und vaskulären zirkulatorischen Systeme verloren geht. Dieser letztere Faktor ist im speziellen wichtig wenn das pharmakologisch wirksame Mittel toxisch ist, wenn es systemisch verwendet wird.
  • Das ideale Vehikel für topisch angewendete Pharmazeutika ist daher eines, welches eine "Depotwirkung" in der Haut oder in Schleimhäuten, auf welche die topische Behandlung angewendet wird, erzeugen kann. Diese "Depotwirkung" wird definiert als eine Erhöhung der Haut- oder Membranfähigkeit sowohl zum Absorbieren als auch zum Zurückhalten pharmakologisch wirksamer Mittel, d. h. die Haut- oder Membranverweilzeit zu erhöhen, die Arzneimittelübergangszeit zu senken und transdermalen Fluß zu verringern.
  • Eine Anzahl von Verbindungen ist dafür bekannt, daß sie die Fähigkeit von pharmakologisch wirksamen Mitteln zum Penetrieren der Haut und Schleimhäute erhöht, z. B. N-Bis-azacyclopentan-2-onyl-alkane, 1-substutierte Azacycloheptan-2-one und höhere Alkyl-substituierte Azacyclopentan-2-one, als auch Dimethylsulfoxid und niedere Alkylsulfoxide. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß sie eine rasche systemische Dispersion des pharmakologisch wirksamen Mittels weg von der lokalen pathologischen Stelle erlauben. US-A- 4,261,982 offenbart, daß Zinkverbindungen, insbesondere Zinksalze von Carbonsäuren, mit Erythromycin reagieren, um Zinkerythromycin vorzusehen und daß Zinkerythromcyin enthaltende- topische Zusammensetzungen insbesondere als eine topische Behandlung für Akne geeignet sind. Viele topische Medikamente, wie etwa die Retinoide, welche bei der Behandlung von Akne verwendet werden und Methotrexat, welches bei der Behandlung von Psoriasis verwendet wird, sind systemisch toxisch. Die Retionide z. B. sind dafür bekannt, daß sie eine Schädigung von ungeborenen Föten bewirken. Daher besteht ein Bedarf für ein Verfahren zum Erhöhen der Fähigkeit derartiger Medikamente in die Haut oder Schleimhaut zu penetrieren, so daß eine niedrigere Gesamtdosis verwendet werden kann, während gleichzeitig ihre Fähigkeit sich von der Haut zum Inneren des Körpers zu bewegen erhalten bleibt.
  • Das durch die paradoxen Anforderungen gestellte Problem, daß ein systemisch toxisches topisches Medikament wirkungsvoll in, aber nicht durch die Haut absorbiert wird ist daher bisher unerkannt geblieben. Es waren keine Vehikeladditive für die pharmakologische Industrie erhältlich, welche so wirken, daß sie die "Depotkapazität" der Haut und der Schleimhäute erhöhen, so daß die Menge pharmakologisch wirksamer Mittel, welche den Ort der lokalen Pathologien erreicht und zurückgehalten wird, maximiert wird.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung auf die Haut oder Schleimhäute mit erhöhter Haut- und Schleimhautpenetration und -retention, umfassend spezielle pharmazeutisch wirksame Mittel und eine wirksame Menge einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung bei der Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche ein pharmakologisch wirksames Mittel enthält zur Verwendung in einem Verfahren zum Erhöhen der Haut- und Schleimhautretention des pharmazeutisch -wirksamen Mittels.
  • Das pharmazeutisch wirksame Mittel der Zusammensetzung ist VP- 16 (Epipodophyllotoxin-beta-D-ethyliden-glucopyranosidetoposid), VM-26 (Epipodophyllotoxin-beta-D-thenylidenglucopyranosid-teniposid), 4'-Demethylepipodophyllotoxin, Diethylstilbestrol, Dithranol, Cyclophosphamid, Mitomycin, Daunomycin, Platin-cis-diamin-dichlorid, Adriamycin, Allopurinol, 5-Fluoruracil, Methotrexat oder NDGA (Nordihydroguaiareticacid).
  • Die pharmakologisch wirksamen Mittel haben anionische Gruppen in Konfigurationen, welche leicht Komplexierung oder Chelatbildung mit Zinkionen erlauben.
  • Die wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindungen dieser Erfindung sind vorzugsweise Zinkhalogenid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkacetat und/oder Zinkstearat und am bevorzugtesten Zinkchlorid.
  • Beim Induzieren einer Depotwirkung in der Haut und in Schleimhäuten zum Reduzieren transfermalen Flusses, so daß Arzneimittel in größeren Mengen und für längere Zeitdauern darin absorbiert und zurückgehalten werden, als es bisher möglich war, wirken die wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindungen dieser Erfindung als Potentiatoren für die pharmakologisch wirksamen Mittel. Potentierung ist definiert als das überwinden oder Reduzieren unerwünschter Wirkungen, wie etwa systemische Toxizität und Ausdehnung des Bereichs der Wirksamkeit des pharmakologisch wirksamen Mittels, oder beides.
    • Beschreibung der Zeichnung
  • Die Zeichnung ist eine graphische Darstellung von Testergebnissen, welche die Hautdepotwirkung zeigt, welche durch das Verfahren dieser Erfindung unter Verwendung von Nordihydroguajaksäure mit Zinkchlorid erreicht wurde, verglichen mit der gleichen Verbindung ohne Zinkchlorid. Die Nordihydroguajaksäure wurde mit Kohlenstoff 14 für Radiospurenanalyse markiert. Der Graph zeigt unmittelbare Absorption und längere Retention von größeren Mengen der Nordihydroguajaksäure mit vorliegendem Zinkchlorid, als ohne. Die Verfügbarkeit von Nordihydroguajaksäure, ein Lipoxygenaseinhibitor, für eine therapeutische Wirkung auf lokale Pathologien wird sowohl mit als auch ohne zugegebenem Zinkchlorid gemessen durch die Bereiche unter den entsprechenden Kurven. Es ist ersichtlich, daß die Hautbioverfügbarkeit deutlich erhöht ist in Gegenwart einer Zink enthaltenden Verbindung. Die Arzneimittelflußrate kann berechnet werden als eine Funktion des Bereichs unter der Kurve durch Dividieren dieses Bereichs durch die Dosis. Es ist ersichtlich, daß die Arzneimittelflußrate im wesentlichen erniedrigt ist gegenüber dem Gesamtdosisbereich durch die Zugabe von Zinkchlorid.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Zink enthaltenden Verbindungen dieser Erfindung sind im allgemeinen beliebige wasserlösliche organische oder anorganische Zinksalze, welche in dem topischen Vehikel dissoziieren um Zinkionen für die Komplexierung oder Chelatbildung mit dem im Vehikel vorliegenden pharmakologischen Mitteln vorzusehen. Beispiele geeigneter Zink enthaltender Verbindungen sind Zinkhalogenid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkacetat und/oder Zinkstearat. Die bevorzugteste Zink enthaltende Verbindung ist Zinkchlorid.
  • Derartige wasserlösliche Zink enthaltende Verbindungen können durch im Stand der Technik bekannte Mittel hergestellt werden und viele sind kommerziell erhältlich.
  • Die topischen Präparationen dieser Erfindung mit erhöhten Depot-induzierenden Kapazitäten können hergestellt werden durch Mischen einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung in der pharmazeutischen Präparation oder dem Vehikel in welchem eine Depot-induzierende Kapazität durch im Stand der Technik bekannte Mittel aufgebaut werden soll, um so Komplexierung oder Chelatbildung des pharmakologisch wirksamen Mittels darin mit Zinkionen zu fördern. Das Vorliegen anderer metallischer Ionen, welche nachteilhafterweise mit Zink um die Komplexierung oder Chelatbildungsstellen konkurieren ist zu vermeiden. Das Zinksalz kann auch mit dem pharmakologisch wirksamen Mittel gemischt werden, um ein Chelat oder einen Komplex zu bilden, welches/welcher dann in den pharmazeutischen Träger eingeführt wird.
  • Die Zink enthaltenden Verbindungen liegen bevorzugt im einem äquimolaren Verhältnis mit den pharmakologisch wirksamen Mitteln vor, um maximale Komplexierung oder Chelatbildung zu bewirken. Wo Stratum corneum-Zerstörung, d. h. Enthornung, wünschenswert ist kann ein Überschuß derartiger Zink enthaltender Verbindungen, welche auch als ätzende Mittel wirken, z. B. Zinkchlorid, verwendet werden. (Im allgemeinen Konzentrationen von 35% (0,257 Mol pro 100 Gramm) oder mehr Zinkchlorid wird Gewebezerstörung bewirken, wenn es topisch angewendet wird). Normalerweise wird die Verwendung von äquimolaren Konzentrationen von Zinkchlorid und dem pharmakologisch wirksamem Mittel nicht die Verwendung von ätzenden Mengen Zinkchlorid umfassen, jedoch weniger als 35% Zinkchlorid sollten als eine obere Grenze betrachtet werden, wenn keine ätzende Wirkung erwünscht ist. Weniger als ein äquimolares Verhältnis von Zink enthaltender Verbindung zu pharmakologisch wirksamen Mittel kann verwendet werden wo es nicht erwünscht ist, daß das gesamte Medikament in die Haut oder Schleimhäute absorbiert wird, z. B. in Verbindung mit Mund-, Wasch- und Duschpräparationen wo ein Angriff auf freischwimmende Organismen (free-swimming organisms) ebenfalls wünschenswert ist.
  • Andere Bestandteile können zu den Präparationen gegeben werden, einschließlich Färbemittel, Stabilitäts-erhöhende Mittel, Antioxidantien und dergleichen. Vorzugsweise werden diese Additive nicht mit den pharmakologisch wirksamen Mitteln um Zink konkurrieren, jedoch wenn notwendig kann ein Überschuß Zink enthaltender Verbindungen verwendet werden, um die Zink komplexierende oder chelatisierende Wirkung derartiger Additive zu kompensieren.
  • Die pharmakologisch wirksamen Mittel dieser Erfindung sind diejenigen, welche für eine topische Anwendung vorgesehen sind, um lokalisierte therapeutische oder kosmetische Wirkungen zu erreichen.
  • Der Mechanismus, durch welchen die Depot induzierende Wirkung dieser Erfindung erzeugt wird, ist nicht bekannt, jedoch ist es bevorzugt, daß die pharmakologischen Mittel Hydroxy, Oxo, Sulfhydryl, Amin, Carboxyl oder andere anionische Gruppen oder Kombinationen davon enthalten in Konformationen, welche Komplexierung und/oder Chelatbildung durch Zinkionen erlauben.
  • Die pharmakologisch wirksamen Mittel dieser Erfindung sind die antineoplastischen Mittel NDGA (Nordihydroguajaksäure), VP-16 (Epipodophyllotoxin-beta-D-ethyliden-glucopyranosid-etoposid), VM-26 (Epipodophyllotoxin-beta-D-thenyliden-glucopyranosidteniposid), 4'-Demethylepipodophyllotoxin, Diethylstilbestrol, Dithranol, Cyclophosphamid, Mitomycin, Daunomycin, Platin-cisdiamin-dichlorid, Adramycin, Allopurinol, 5-Fluoruracil oder Methotrexat.
  • Dosisformen zur topischen Anwendung können Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Nasallösungen, Mundspülflüssigkeiten, Sprays, Aerosole u.dgl umfassen. Typische Träger, welche die vorangehenden Dosierungsformen aufbauen umfassen Wasser, Aceton, Isopropylalkohol, Stearylalkohol, Freone, Ethylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Aromen, Gel-erzeugende Materialien, Mineralöl, Stearinsäure, Spermazet, Sorbitan, Monooleat, Polysorbate, "Tweens", Sorbitol, Methylcellulose und so weiter.
  • Die Menge der Zusammensetzung und somit des darin zu verabreichenden pharmakologisch wirksamen Mittels wird offensichtlich eine wirksame Menge für das davon erwartete erwünschte Ergebnis sein. Dies wird natürlich durch den Anwender unter Verwendung seiner gewöhnlichen Fachkenntnis ermittelt. Aufgrund der erreichten erhöhten Wirkung kann die Dosierung des Mittels häufig unter die im allgemeinen anwendbare gesenkt werden. Gemäß herkömmlichen wohlüberlegten Formulierungspraktiken wird eine Dosis nahe dem unteren geeigneten Bereich des speziellen Mittels anfangs verwendet und die Dosis, wie es von der beobachteten Reaktion angezeigt, erhöht.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht:
    • BEISPIEL 1 Antineoplastisches Präparat
  • Unter Verwendung von Zinkchlorid, Nordihydroguajaksäure (NDGA), Säure (EDTA), butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Stearylalkohol, gereinigtem Wasser, Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 (PEGO 400) und Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 3350 (PEGO 3350) wurden zwei Zusammensetzungen auf die folgende Art hergestellt: Das gereinigte Wasser wurde in einen sauberen Glasbehälter geeigneter Kapazität eingebracht; das Wasser wurde auf etwa 80 bis 90ºC unter Rühren erhitzt und Zinkchlorid wurde zu dem erhitzten Wasser gegeben unter Fortsetzung des Rührens bis das Zinkchlorid sich löste. Die Ethylendiamintetraessigsäure wurde danach langsam unter Mischen zugegeben bis sie gelöst war. In einem getrennten Glasbehälter geeigneter Größe wurde das Polyethylenglykol 400 auf etwa 80 bis 90ºC unter Rühren erhitzt; das NDAG wurde hierzu gegeben; dann wurde das BHT und dieses Gemisch zu der Zinkchlorid- Ethylendiamintetraessigsäurelösung unter Rühren gegeben. Das gesamte Gemisch wurde dann auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Rollmühle mit drei Rollen geführt, bis es gleichmäßig war. Das Polyethylenglykol 3350 wurde dann in einem geeigneten Behälter auf etwa 80 bis 90ºC erhitzt und die gemahlenen Bestandteile unter Mischen hinzugegeben.
  • Die Endzusammensetzung war in Gew/Gew.-% wie folgt: TABELLE 1 Verbindung Zusammensetzung Zinkchlorid Stearylalkohol
    • BEISPIEL 2 Depotwirkung
  • Diese Untersuchung wurde entwickelt, um grundlegende pharmakokinetische Daten über die Verteilung von Kohlstoff 14 (¹&sup4;C) markierter Nordihydroguajaksäure (NDGA), welche dermal in den, in Beispiel 1 beschrieben modifizierten Verbindungen A und B angewendet wurde, bereitzustellen. Zusätzlich wurde die Verteilung von Zink für die dermal angewendete Verbindung A gemessen.
  • Die ¹&sup4;C-NDGA-Verbindung zeigte eine spezifische Radioaktivität von 20,2 Ci/mol (66,9 Mikro Ci/mg) und eine Reinheit von 96,9 % gemäß Massenspektroskopie und Autoradiographie von Dünnschicht-Chromatographieplatten, welche in Benzol: Isopropanol:Essigsäure:Wasser (25 : 5 : 2 : 10) entwickelt wurden.
  • Anschließend wurden 25,1 mg der ¹&sup4;C-NDGA-Verbindung (66,9 Mikro Ci/mg) mit 12,35 g Verbindung A gemischt. Die Analyse von dreifachen Proben des Endgemischs auf ¹&sup4;C durch Zählen und auf NDGA durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) zeigte Homogenität, mit einem Gehalt von 51 Mikro g von ¹&sup4;C-NDGA- Verbindung/mg von Verbindung A. Die spezifische Radioaktivät des NDGAs war 3,00 · 10³ Mikro Ci/mikro g.
  • Ähnlich wurden 26,3 mg der ursprünglichen ¹&sup4;C-NDGA-Verbindung (66,9 Mikro Ci/mg) mit 12,55 g Verbindung A ohne Z und EDTA gemischt, um ein Gemisch für die Untersuchung der dermalen Penetration von NDGA von Verbindung A ohne Z und EA zu bestimmen. Analysen von dreifachen Proben der modifizierten Verbindung A zeigten, daß das Endgemisch homogen ist im Hinblick auf ¹&sup4;C und NDGA; es enthielt 53 Mikro g ¹&sup4;C-NDGA- Verbindung/mg Vehikel. Die spezifische Radioaktivität des verdünnten NDGA war 3,41 · 10&supmin;³ Mikro Ci/mikro g.
  • Die Verbindungen wurden dermal auf junge erwachsene Sprague- Dawley-Ratten angewendet gemäß der folgenden Vorschrift: Unter Etheranästhesie wurde die Rückenhaut der Ratte vorbereitet durch Entfernen der Haare von einem 5 · 5 cm Bereich mit einer Schneidemaschine und die restlichen Haarstoppeln wurden mit einem Wachsenthaarungsmittel entfernt. Dann wurde die Haut wiederholt (5 ·) mit Klebeband abgezogen bis das Stratum Corneum entfernt war. Dann wurden 0,5 g der Formulierung auf einer 5 · 5 cm Polypropylenfolie eingewogen, welche auf die vorbereitete Haut aufgebracht wurde. Sie wurde am Ort durch ein hypoallergenes Klebeband fixiert. Schließlich wurde der Verband mit Verbandspflaster umwickelt. Nach der Behandlung wurden die Ratten einzeln in Metabolismuskäfige eingesperrt, welche einen freien Zugang zu Nahrungsmittel und Wasser erlaubten und eine separate Sammlung von Urin und Fäkalien vorsahen.
  • Das Testen von Verbindung A mit ¹&sup4;C-NDGA wurde mit 15 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (mittleres Gewicht 339 ± 16 g) durchgeführt. Sie erhielten durchschnittlich 0,520 (± 0,032) g ¹&sup4;C-NDAG enthaltende Verbindung A. Die mittlere Dosis von ¹&sup4;C-NDAG war 78,5 (± 7,0) mg/kg Körpergewicht. Die Ratten wurden einzeln in Metabolismuskäfigen gehalten, welche freien Zugriff auf Nahrungsmittel und Wasser und die separate Sammlung von Urin und Fäkalien vorsahen. Gruppen von drei Ratten wurden bei 4, 24, 48, 72 und 96 Stunden getötet und die Exkremente von jeder Ratte während 24 Stundenperioden gesammelt. Zusätzlich zu der üblichen Sammlung von Geweben wurde die Anwendungshautstelle herausgeschnitten nach dem Abwischen der Stelle mit Gewebe, welches mit Wasser angefeuchtet war. Das Wischgewebe wurde zu den Einwickelmaterialien gegeben, welche in einen kleinen Acetonbehälter eingetaucht wurden.
  • Das Testen von Verbindung A ohne Zn und EDTA wurde auf 15 männlichen Sprague-Dawley Ratten (mittleres Gewicht 241 ± 7 g) ausgeführt. Sie erhielten durchschnittlich 0,390 (± 0,019) g Zn-freies C205 enthaltendes ¹&sup4;C-NDGA. Die mittlere ¹&sup4;C-NDGA- Dosis war 83,2 mg/kg Körpergewicht. Man ließ Gruppen von drei Ratten ausbluten und die Gewebe wurden 4, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Dosierung genommen. Bei jeder Tötungszeit wurde den drei Ratten, welche vorgesehen werden, um als nächste getötet zu werden ebenfalls Blut aus dem Orbital-Sinus genommen. Die Verbände und Waschgewebe der Hautstelle wurden bei der Tötungszeit genommen und wie vorstehend beschrieben zu Aceton gegeben.
  • Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle 2A gegeben für ¹&sup4;C-NDGA enthaltende Verbindung A und in Tabelle 2B für ¹&sup4;C- NDGA enthaltende zinkfreie Verbindung A. Die Ergebnisse der Analysen von der Gewebeverteilung von Zink als Dosisprozent in Ratten, welche ¹&sup4;C-NDGA enthaltende Verbindung A erhalten, sind in Tabelle 2C gegeben. TABELLE 2A Gewebeverteilung von ¹&sup4;C als Dosisprozent in Ratten, die ¹&sup4;C- NDGA enthaltende Verbindung A erhalten, dermal Mittlere (± S.A.)a Prozent Dosis von ¹&sup4;C gefunden bei Stunden Gewebe Organe Hautstelle TABELLE 2B Gewebeverteilung von ¹&sup4;C als Dosisprozent in Ratten, die ¹&sup4;C NDGA erhaltende Zn-freie Verbindung A erhalten, dermal Mittlere (± S.A.)a Prozent Dosis von ¹&sup4;C gefunden bei Stunden Gewebe Organe Hautstelle TABELLE 2C Gewebeverteilung von Zink als Dosisprozent in Ratten, welche Verbindung A erhalten, dermal Mittlere Prozent Dosis von ¹&sup4;C gefunden bei Stunden Gewebe Organe Hautstelle
  • Die Untersuchung wurde fortgesetzt zum Testen von Verbindung B mit ¹&sup4;C-NDGA, Zn- und EDTA-freier Verbindung B und modifizierter Verbindung B ohne BHT und 0,10 EDTA. Die folgende Tabelle 2D zeigt die Zusammensetzungen der Verbindungen und die zum Herstellen der ¹&sup4;C-NDGA enthaltenden Verbindungen verwendeten Materialien. Diese Verbindungen wurden auf ¹&sup4;C durch Szintillationszählen analysiert und auf NDGA durch Flüssigchromatographie. TABELLE 2D Zusammensetzung (%) Bestandteil Verbindung B Formulierung Zn-freie Modifizierte Wasser, gereinigt Stearylalkohol ¹&sup4;C-NDGA enthaltende Verbindungen g Formulierung % NDGA im Endgemisch
  • Die mittleren Rattenkörpergewichte, mittleren Dosen der Formulierungen und mittleren Dosen von ¹&sup4;C-NDGA in mg/kg Körpergewicht für die drei laufenden Versuchsvorschriften waren: 297 ± 15 g (Standardabweichung), 512 ± 28 mg und 82,7 ± 2,0 mg/kg für Verbindung B; 325 ± 12 g, 570 ± 26 mg und 84,0 ±1,4 mg/kg für die zinkfreie Verbindung B und 328 ± 27 g, 575 ± 45 mg und 84,2 ± 2,8 mg/kg für die modifizierte Verbindung B. Fünfzehn Ratten wurden für jede Untersuchung verwendet und Gruppen von drei Ratten wurden bei 4, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach dem Zudosieren getötet. Bei jeder Zeit wurde Blut, Leber, Hautstelle, Därme und Inhalte, Rumpf und die kombinierten Verbände und Wischgewebe (wipes) gesammelt. Ebenfalls wurden von den bei 24, 48, 72 und 96 Stunden getöteten Gruppen, Urin, Fäkalien und Käfigwaschflüssigkeiten gesammelt.
  • Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle 2E für Verbindung B gegeben; in Tabelle 2F für die Zn-freie Verbindung B und in Tabelle 2G für die modifizierte Verbindung B. TABELLE 2E Gewebeverteilung von ¹&sup4;C als Dosisprozent in Ratten, welche ¹&sup4;C-NDGA enthaltende Verbindung B erhalten, dermal Mittlere (± S.A.)a Prozent Dosis von ¹&sup4;C gefunden bei Stunden Gewebe Organe Hautstelle TABELLE 2F Gebeweverteilung von ¹&sup4;C als Dosisprozent in Ratten, welche die ¹&sup4;C-NDGA enthaltende Zn-freie Verbindung erhalten, dermal Mittlere (± S.A.)a Prozent Dosis von ¹&sup4;C gefunden bei Stunden Gewebe Organe Hautstelle TABELLE 2G Gewebeverteilung von ¹&sup4;C als Dosisprozent in Ratten, welche die ¹&sup4;C-NDGA enthaltende modifizierte Verbindung B erhalten, dermal Mittlere (± S.A.)a Prozent Dosis von ¹&sup4;C gefunden bei Stunden Gewebe Organe Hautstelle
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Zugabe der wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung bewirkt, daß das organische Molekül schneller in größeren Mengen in die Haut absorbiert wird und in der Haut länger zurückgehalten wird, als wenn die Zink enthaltende Verbindung nicht vorliegt.
    • BEISPIEL 3 Antineoplastische Verstärkung
  • Bei den aufgeführten organischen Verbindungen wurden im Fall von denjenigen mit zwei oder mehr Benzolringen 0,0145 Mol pro 100 cm³ verwendet und für diejenigen mit einem oder keinem Benzolring wurden 0,029 Mol pro 100 ml verwendet. Die organische Verbindung wurde in ein sauberes Fläschen eingemessen und PEGO 400 wurde unter Mischen zugegeben, bis es gelöst war.
  • Bei den Zinkchlorid enthaltenden Testverbindungen wurde Zinkchlorid zuerst in PEGO 400 gelöst, um eine 0,69% Zinkchlorid enthaltende Ausgangslösung herzustellen und diese Lösung wurde unter Mischen in die, die zu testenden organischen Verbindungen enthaltenden Glasfläschen gegeben.
  • Diese Verbindungen wurden mit und ohne Zinkchlorid getestet auf ihre Wirksamkeit als Antitumormittel gegen Xenotransplantate von menschlichem Brustadenokarzinom, MX-1, welches in athymischer (nackt) Balb/c-Maus-Hintergrund gezüchtet wurde durch Intratumor-Injektion gemäß der folgenden Vorschrift: Jedes Tier wurde intradermal auf dem Rücken (dorsum), nahe dem Nacken des Halses mit 0,005 ml eines MX-1 Tumorhomogenisats inokuliert. Tumorgewichte, in Milligramm, wurden aus einer Messung der Länge, Breite und Höhe der Tumore in Millimeter, unter Verwendung der Formel (L · W · H)/2 bestimmt. Die Tiere wurden statistisch in Gruppen aufgeteilt, um eine Repräsentation von kleineren und größeren Tumoren sicherzustellen. Die Tumore wurden behandelt durch Intratumorinjektion mit 0,05 ml jeder Testzusammensetzung. Jede Zusammensetzung wurde getestet unter Verwendung von fünf Tieren. Die Tiere wurden nur einmal behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3 Organische Verbindung Bekannte Verbindung Anti-Krebs Mittel Tumorfrei 60 Tage Vorzeitiger Tod Tumore beim Tod Tumor-Rückfall 4'-Demethylepipodophyllotoxin + Zn (kein Zn) Diethylstilbestrol Dithranol Cyclophosphamid Mitomycin Daunomycin Platin-cis-diamindichlorid Platin-cis-diamindichlorid TABELLE 3 (Fortsetzung) Organische Verbindung Bekannte Verbindung Anti-Krebs Mittel Tumorfrei 60 Tage Vorzeitiger Tod Tumore beim Tod Tumor-Rückfall Adriamycin (kein Zn) *1/10 Adriamycin + Zn Allopurinol *Wie angegeben erniedrigter oder erhöhter Dosisgehalt ** Alle bei Tag 25 geopfert
  • Diese Ergebnisse zeigen die verringerte Toxizität und erhöhte antineoplastische Wirksamkeit, welche durch die Zugabe von Zinkionen erreicht wird.
    • BEISPIELE 4-9 Verstärkung von topischen antineoplastischen Mitteln
  • In den Beispielen 4 bis 9, worin Bezug genommen wird auf das Testen von Gemischen auf Antitumorwirkung gegen B-16 Melanom und das Wachstum von festem Sarcom-180 Tumor in Mäusen, wurden die folgenden Verfahren verwendet. Das Ausmaß einer Modifikation, welches das Verfahren in einem speziellen Beispiel modifiziert, wird in dem speziellen Beispiel angegeben.
  • Beide Tumortypen wurden intradermal oder subcutan in den Mäusen gezüchtet. Das B-16 Melanom wurde in BDF&sub1; Mäusen gezüchtet und der 5-180 Tumor wurde in ICR-Mäusen gezüchtet. Jeder Maus wurden intradermal etwa 0,01 ml einer etwa 1 · 10&sup6; Zellen der Tumorzellen pro 0,1 ml enthaltenden Kochsalzsuspension in einen vorrasierten Bereich auf der Rückseite des Nackens der Maus injiziert. Man ließ die Tumore wachsen, bis sie eine ungefähre Größe von etwa 25 bis 100 mg, berechnet über die Länge des Tumors multipliziert mit der Breite und Höhe des in Millimetern gemessenen Tumors und Dividieren des Produkts durch 2, aufwiesen. Am ersten Behandlungstag wurden die Tiere mit Tumorgrößen außerhalb dem Größenbereich getötet (culled) und die restlichen Tiere wurden statistisch in Kontroll- und Testgruppen aufgeteilt. Wenn die Tumore die geeignete Größe erreicht hatten, üblicherweise ungefähr bei Tag 6, wurden die Tumore einheitlich punktiert und dann entweder mit einer Testverbindung oder einer Kontrolle durch topische Anwendung auf die Oberfläche des Tumors behandelt. Im allgemeinen wurden zwei topische Anwendungen im Abstand von 24 Stunden vorgenommen. Die Materialien wurden angewendet, um eine etwa 1 bis 2 mm Beschichtung über der Oberfläche des Tumors zu erhalten. Die Tiere wurden hiernach beobachtet und ihre Gewichte und die Größe ihrer Tumore wurden periodisch gemessen.
  • Die Ergebnisse von jedem Versuch umfassen das folgende:
  • (a) Die Ausgangszahl (n) von Tieren in einer Behandlungsgruppe eines Versuchs,
  • (b) die mittlere Tumorgröße in Milligramm, der mit dem Gemisch behandelten Tiere und die mittlere Tumorgröße der Kontrolltiere,
  • (c) das mit 100 multiplizierte Verhältnis der mittleren Größe der Tumore der behandelten Tiere zu der der Kontrolltiere (T/C), worin T = die mittlere Größe behandelter Mäuse und C = die mittlere Tumorgröße von Kontrollmäusen,
  • (d) den Prozentsatz von tumorfreien behandelten Tieren und Kontrolltieren und
  • (e) den Prozentsatz der von der ursprünglichen Anzahl überlebenden Tiere.
  • Die letzteren drei Messungen wurden für einen speziellen Versuch zur gleichen Zeit vorgenommen und bewegen sich im allgemeinen von 21 bis etwa 33 Tagen nach Tumorinokulation. Ein T/C-Wert von 42 oder weniger ist kennzeichnend für eine Wirksamkeit. In allen folgenden Tabellen für die Beispiele 4 bis 9 sind die Kontrollergebnisse in Klammern () gegeben.
    • BEISPIEL 4
  • Die Formulierungen von meso-NDGA wurden in einer PEGO-Basis hergestellt. Ihre Zusammensetzungen sind in Tabelle 4 angegeben. TABELLE 4 Gemisch NDGA (meso)
  • Gemisch Nr. 1 wurde hergestellt durch Lösen des NDGA in absolutem Ethanol durch Erwärmen und Rühren; hiernach wurde das Wasser langsam zu der NDGA-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde erhitzt, um ausreichend Lösungsmittel zu verdampfen, um ein Gemisch von etwa 130% des Gewichts von NDGA zu erhalten und wurde dann in eine PEGO-Basis eingebracht. Das Gemisch Nr. 2 wurde hergestellt, indem einfach NDGA in der PEGO-Basis unter Erwärmen und Rühren gelöst wurde.
    • BEISPIEL 5
  • Die NDGA-Formulierungen von Beispiel 4 wurden auf potentielle Antitumorwirkung gegen, in Mäusen gewachsenes B-16 Melanom getestet. Das verwendete Verfahren war das vorstehend beschriebene. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 5 gegeben. TABELLE 5 Tumorgröße (Kontrolle) % frei % Überlebende ¹ Das T/C-Verhältnis wurde berechnet zwischen den Tagen 21-24. * Einmal mit einer 0,05 ml Intratumorinjektion am Tag 6 nach der Tumorinokulation behandeltes Tier.
    • BEISPIEL 6
  • Verschiedene Formulierungen von Zinkchlorid in einer PEGO- Basis wurden hergestellt, indem zuerst das Zinkchlorid in Wasser gelöst und dann die Zinkchloridlösung in die PEGO- Basis gemischt wurde. Die Formulierungen hatten ungefähr die folgenden Gewicht/Gewichtprozentzusammensetzungen wie in Tabelle 6 angegeben. TABELLE 6 Gemisch
    • BEISPIEL 7
  • Gemische von Beispiel 6 wurden gemäß den vorstehend beschrieben Verfahren auf potentielle Antitumorwirkung gegen B-16 Melanom und festen 5-180 Tumor, welche in Mäusen gezüchtet wurden, getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gegeben. Tabelle 7 S-180 Gemisch Tumorgröße (Kontrolle) frei Überlebende ¹T/C Verhältnis berechnet zwischen den Tagen 20-23. Tabelle 7 B-16 Gemisch Tumorgröße (Kontrolle) frei Überlebende ¹T/C-Verhältnis, berechnet zwischen den Tagen 21 und 25.
    • Beispiel 8
  • Gemische von Zinkchlorid, EDTA und NDGA wurden hergestellt und in einer PEGO-Basis formuliert, die Gemische wurden hergestellt durch Lösen des NDGA und EDTA in einem Teil der PEGO Basis durch Erwärmen und Rühren bis zum Lösen. Das Zinkchlorid wurde in Wasser gelöst und erwärmt. Die warme Zinkchloridlösung wurde zu dem warmen, das NDAG und EDTA enthaltenden PEGO gegeben und gerührt bis zum Abkühlen auf Raumtemperatur. Die Zusammensetzung der Gemische ist in ungefähren Gewicht/Gewichtprozentanteilen in Tabelle 8 gegeben. TABELLE 8 Gemisch
    • BEISPIEL 9
  • Die Gemische von Beispiel 8 wurden auf ihre potentielle Antitumorwirkungen gegen in Mäusen gewachsene B-16 Melanome gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gegeben. TABELLE 9 B16 Gemisch Tumorgröße (Kontrolle) frei Überlebende ¹ - Das T/C-Verhältnis wurde am Tag 24 berechnet, mit der Ausnahme von Gemisch 11, für welches es am Tag 21 berechnet wurde.
  • Die vorangegangenen Beispiele 8 bis 9 zeigen den potentierenden Wirkung von Zinkchlorid auf topisch angewendete antineoplastische Mittel, indem sie eine Verbesserung gegenüber der antineoplastischen Wirkung von Zink alleine und vergleichbaren Mengen NDAG zeigen, sogar wenn das NDAG in den Tumor injiziert wird.
    • BEISPIEL 10
  • Geeignete Mensch- und Tiermodelle wurden für die Krankheitsbedingungen gewählt, durch die folgenden Verbindungen wie vorstehend beschrieben behandelt und die Verbindungen wurden getestet, um wirksame und toxische Dosen mit und ohne die Zugabe äquimolarer Mengen von Zinkchlorid, Zinkjodid, Zinkbromid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkstearat und Zinkacetat zu bestimmen. Aus diesen Ergebnissen resultiert der therapeutische Index, äquivalent dem (Nordihydoguajaksäure), VP-16 (Epipodophyllotoxin-beta-D- ethyliden-glucopyranosid-etoposid)- VM-26 (Epipodophyllotoxin-beta-D-thenylidenglucopyranosid-teniposid), 4'-Demethylepipodophylotoxin, Diethylsilbistrol, Dithranol, cyclophosphamid, Mitomycin, Daunomycin, Platin-cis-diamindichlorid, Adriamycin, Allopurinol, 5-Fluoruracil und Methotrexat.

Claims (10)

1. Topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut oder Schleimhaut mit erhöhter Haut- und Schleimhaut- Penetration und Retention, umfassend ein pharmakologisch wirksames Mittel und eine wirksame Menge einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung, worin das pharmakologisch wirksame Mittel VP 16 (Epipodophillotoxin-beta-D-ethyliden glucopyranosid-etoposid), VM 26 (Epipodophyllotoxin-beta-D- thenyliden-glucopyranosid-teniposid), 4'-Demethylepipodophyllotoxin, Diethylstilbestrol, Dithranol, Cyclophosphamid, Mitomycin, Daunomycin, Platin-cis-diamindichlorid, Adriamycin, Allopurinol, 5-Fluoruracil, Methotrexat oder NDGA (Nordihydroguajaksäure (nordihydroguaiaretic acid)) ist.
2. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1, worin die Zink enthaltende Verbindung Zinkhalogenid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkacetat oder Zinkstearat ist.
3. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1, worin die Zink enthaltende Verbindung Zinkchlorid ist.
4. Pharmazeutische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das pharmakologisch wirksame Mittel und die Zink enthaltende Verbindung in ungefähr äquimolaren Mengen vorliegen.
5. Pharmazeutische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Konzentration von Zink enthaltenden Verbindungen kleiner als 35 Gewichtsprozent ist.
6. Verwendung einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung bei der Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche ein pharmakologisch wirksames Mittel enthält zur Verwendung in einem Verfahren zum Erhöhen der Haut- und Schleimhaut-Retention des pharmakologisch wirksamen Mittels, worin das pharmakologisch wirksame Mittel VP 16 (Epipodophillotoxin-beta-D-ethyliden-glucopyranosid-etoposid), VM 26 (Epipodophyllotoxin-beta-D-thenyliden-glucopyranosidteniposid), 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin, Diethylstilbestrol, Dithranol, Cyclophosphamid, Mitomycin, Daunomycin, Platin-cisdiamin-dichlorid, Adriamycin, Allopurinol, 5-Fluoruracil, Methotrexat oder NDGA (Nordihydroguajaksäure) ist.
7. Verwendung einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung nach Anspruch 6, worin die Zink enthaltende Verbindung Zinkhalogenid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkacetat oder Zinkstearat ist.
8. Verwendung einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung nach Anspruch 6, worin die Zink enthaltende Verbindung Zinkchlorid ist.
9. Verwendung einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin das pharmakologisch wirksame Mittel und die Zink enthaltende Verbindung in ungefähr äquimolaren Mengen vorliegen.
10. Verwendung einer wasserlöslichen Zink enthaltenden Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, worin die Konzentration von Zink enthaltenden Verbindungen kleiner als 35 Gewichtsprozent ist.
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