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DE3650734T2 - Pharmazeutische Träger zum Reduzieren des transdermalen Flusses - Google Patents

Pharmazeutische Träger zum Reduzieren des transdermalen Flusses

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Publication number
DE3650734T2
DE3650734T2 DE3650734T DE3650734T DE3650734T2 DE 3650734 T2 DE3650734 T2 DE 3650734T2 DE 3650734 T DE3650734 T DE 3650734T DE 3650734 T DE3650734 T DE 3650734T DE 3650734 T2 DE3650734 T2 DE 3650734T2
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DE
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zinc
agent
acid
pharmacologically active
skin
Prior art date
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DE3650734T
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English (en)
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Larry M. Allen
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Abeona Therapeutics Inc
Original Assignee
Access Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Application filed by Access Pharmaceuticals Inc filed Critical Access Pharmaceuticals Inc
Publication of DE3650734D1 publication Critical patent/DE3650734D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3650734T2 publication Critical patent/DE3650734T2/de
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Description

  • Verfahren zur Erzeugung eines Reservoir-Effekts in Haut und Schleimhäuten um das Eindringen und die Verweilzeit pharmakologisch aktiver Mittel darin zu erhöhen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Es gibt viele lokalisierte Krankheitszustände, die durch topische Applikation geeigneter physiologischer Mittel effektiv behandelt werden. Damit solche Behandlungen maximal effektiv sind, ist es erforderlich, dass so viel wie möglich von dem pharmakologisch aktiven Mittel in die Haut absorbiert wird wo es mit dem Krankheitszustand im Hautgewebe in Kontakt kommen kann, ohne dass es durch Abrieb an der Kleidung oder durch Verdampfen verloren geht. Gleichzeitig jedoch soll das Mittel nicht so effektiv die Haut durchdringen, dass es schnell durch die lymphatischen und vaskulären Kreisläufe verloren geht. Dieser letzte Faktor ist insbesondere dann wichtig, wenn das pharmakologisch aktive Mittel toxisch ist, wenn es systemisch angewendet wird.
  • Der ideale Träger für topisch angewendete Pharmazeutika ist deshalb einer, der einen "Reservoir-Effekt" in der Haut oder Schleimhaut erzeugt, an der die topische Behandlung angewendet wird. Dieser "Reservoir-Effekt" wird definiert als eine Erhöhung der Fähigkeit der Haut oder Schleimhaut, pharmakologisch aktive Mittel zu absorbieren und zurückzuhalten, i. e. die Aufenthaltszeit in der Haut oder Schleimhaut zu erhöhen, die Durchgangszeit von Arzneimitteln zu erniedrigen und den transdermalen Fluss zu reduzieren.
  • Eine Anzahl an Substanzen sind bekannt, die die Fähigkeit von pharmakologisch aktiven Mitteln erhöhen, in die Haut oder Schleimhaut einzudringen, zum Beispiel N-bis-azacyclopentan-2-onyl-alkane, 1-substituierte Azacycloheptan-2-one und höhere Alkylsubstituierte Azacyclopentan-2-one, ebenso wie Dimethylsulfoxide und niedrigere Alkylsulfoxide. Diese Mittel haben jedoch den Nachteil eine rasche systemische Verteilung des pharmakologisch aktiven Mittels zuzulassen weg von der lokalisierten Stelle des Krankheitszustandes. Viele topische Arzneimittel, so wie die Retinoide, die zur Behandlung von Akne verwendet werden, und Methotrexat, das zur Behandlung von Psoriasis verwendet wird, sind systemisch toxisch. Die Retinoide z. B. sind bekannt dafür, bei ungeborenen Föten Schaden zu verursachen. Deshalb besteht Bedarf an einem Verfahren, das die Fähigkeit von solchen Arzneimitteln erhöht, in die Haut oder Schleimhaut einzudringen sodass eine geringere Totaldosis verwendet werden kann, während gleichzeitig ihre Fähigkeit herabgesetzt wird, von der Haut ins Körperinnere vorzudringen.
  • Das Problem, das durch die paradoxe Bedingung entsteht, dass ein systemisch toxisches Arzneimittel effizient in die Haut, aber nicht durch die Haut, aufgenommen wird, ist bisher nicht erkannt worden. Es standen der pharmazeutischen Industrie keine Trägeradditive zur Verfügung, die die "Reservoir-Kapazität" von Haut und Schleimhäuten erhöhten sodass die Menge des pharmakologisch aktiven Mittels, die den Ort des lokalisierten Krankheitszustandes erreicht und dort zurückgehalten wird, maximiert wird.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer nicht wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindung bei der Herstellung eines topischen Arzneimittels, das ein pharmakologisch aktives Mittel enthält, um das Eindringen und das Zurückhalten des pharmakolgisch aktiven Mittels in der Haut oder Schleimhaut zu erhöhen, und um den transdermalen Fluss durch die Haut oder Schleimhaut zu reduzieren, wobei das pharmakologisch aktive Mittel ein anderes Mittel ist als VP-16 (Epipodophyllotoxin beta-D-Äthyliden-Glucopyranosid; Etoposid); VM- 26 (Epipodophyllotoxin beta-D-Thenyliden-Glucopyranosid; Teniposid); 4'-Dimethyl- Epipodophyllotoxin; Diäthylstilbestrol; Dithranol; Cyclophosphamid; Mitomycin; Daunomycin; Platin-cis-diamin-dichlorid; Adriamycin; Allopurinol; 5-Fluorouracil; Methotrexat oder NDGA (Nor- Dihydroguaiessigsäure).
  • Die pharmakologisch aktiven Mittel, mit denen die wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindungen verwendet werden, sind vorzugsweise solche, die Hydroxyl-, Oxo-, Sulfhydryl- Amin-, Carboxyl- und andere anionische Gruppen in einer Konfiguration enthalten, die eine einfache Komplexbildung oder Chelatbildung mit Zink-Ionen ermöglicht.
  • Indem sie in der Haut und der Schleimhaut einen Reservoir-Effekt induzieren, um den transdermalen Fluss zu reduzieren, sodass Arzneimittel darin in größeren Mengen und für längere Zeiten als bisher möglich war aufgenommen und zurückgehalten werden, wirken die wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindungen dieser Erfindung als Potentiatoren für die pharmakologisch aktiven Mittel. Potenzierung ist definiert als Überwindung oder Reduzierung unerwünschte Effekte wie systemische Toxizität und eine Ausweitung des Bereichs der Wirksamkeit von pharmakologisch aktiven Mitteln, oder beides.
    • Beschreibung der Zeichnung
  • Die Zeichnung ist eine graphische Darstellung von Testergebnissen, die den Reservoir-Effekt in Haut zeigen unter Verwendung von Nor-Dihydroguaiessigsäure mit Zinkchlorid, im Vergleich mit derselben Verbindung ohne Zinkchlorid. Die Nor- Dihydroguaiessigsäure wurde mit Kohlenstoff 14 markiert für Radioindikator-Analyse. Die graphische Darstellung zeigt eine unmittelbare Absorption und eine längere Zurückhaltung von grösseren Mengen an Nor-Dihydroguaiessigsäure in der Anwesenheit von Zinkchlorid als ohne. Die Verfügbarkeit von Nor-Dihydroguaiessigsäure, einem Lipoxygenase-Inhibitor, auf lokalisierte Krankheitszustände therapeutisch einzuwirken, sowohl mit als ohne Zugabe von Zinkchlorid, wird gemessen durch die Flächen unter den jeweiligen Kurven. Es ist offensichtlich, dass die Bioverfügbarkeit in der Haut durch die Anwesenheit einer Zink enthaltenden Verbindung beträchtlich erhöht wird. Die Flussrate des Arzneimittels kann berechnet werden als Funktion der Fläche unter der Kurve, indem man die Fläche durch die Dosis dividiert. Es ist offensichtlich, dass die Flussrate des Arzneimittels über den gesamten Dosierungsbereich durch die Zugabe von Zinkchlorid beträchtlich vermindert Wird.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Zink enthaltenden Mittel, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind generell jedes wasserlösliche organische oder anorganische Zinksalz, das in dem topischen Träger dissoziiert, um so Zink-Ionen für die Komplexbildung oder Chelatbildung mit den pharmakologischen Mitteln, die in dem Träger vorliegen, zu ergeben. Beispiele für geeignete, Zink enthaltende Verbindungen sind Zinkhalogenid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkacetat und/oder Zinkstearat. Die am meisten bevorzugte, Zink enthaltende Verbindung ist Zinkchlorid.
  • Solche wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindung können nach Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, und viele sind käuflich erhältlich.
  • Die topischen Mittel dieser Erfindung, die erhöhte Fähigkeiten haben, ein Reservoir zu erzeugen, können hergestellt werden, indem man eine wasserlösliche, Zink enthaltenden Verbindung in das pharmazeutische Mittel oder den entsprechenden Träger mischt, in dem man die Fähigkeit zur Reservoirbildung schaffen möchte, nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, um dadurch die Komplexbildung oder Chelatbildung des pharmakologisch aktiven Mittels mit Zinkionen zu erhalten. Die Anwesenheit anderer Metallionen, die ungünstigenfalls mit den Zinkionen um Komplexbildungsstellen oder Chelatbildungsstellen konkurrieren würden, ist zu vermeiden. Das Zinksalz kann auch mit dem pharmakologisch aktiven Mittel zur Komplex- oder Chelatbildung gemischt werden, die dann in den pharmazeutischen Träger eingebracht werden.
  • Die Zink enthaltenden Verbindungen sind vorzugsweise in einem äquimolaren Verhältnis mit den pharmakologisch aktiven Mitteln vorhanden, um ein Maximum an Komplexbildung oder Chelatbildung zu erhalten. Wenn eine Zerstörung der Hornhautschicht, d. h. Enthornung, erwünscht ist, kann auch ein Überschuss an solchen Zink enthaltenden Verbindungen, die auch als Escharotica wirken, insbesondere Zinkchlorid, verwendet werden. (Generell verursachen Konzentrationen von 35% (0,257 Mol per 100 Gramm) oder mehr an Zinkchlorid eine Zerstörung des Gewebes, wenn topisch angewendet). Normalerweise schließt die Verwendung von äquimolaren Konzentrationen an Zinkchlorid und dem pharmakologisch aktiven Mittel nicht die Verwendung an escharotischen Mengen an Zinkchlorid ein, jedoch sollten weniger als 35% Zinkchlorid als obere Grenze angesehen werden, wenn kein escharotischer Effekt erwünscht ist. Weniger als ein äquimolares Verhältnis zwischen dem Zink enthaltenden Mittel und dem pharmakologisch aktiven Mittel kann dann angewendet werden, wenn es nicht erwünscht ist, dass das gesamte Medikament von der Haut oder Schleimhaut absorbiert wird, insbesondere in Verbindung mit Mitteln für Mundwaschungen und Duschen, wo auch ein Angriff auf frei schwimmende Organismen erwünscht ist.
  • Andere Bestandteile können den Herstellungen zugesetzt werden, einschließlich Färbemitteln, die Stabilität erhöhenden Mitteln, Antioxidantien und dergleichen. Vorzugsweise konkurrieren diese Zusatzstoffe nicht mit dem pharmakologisch aktiven Mittel um Zink; wenn erforderlich kann jedoch ein Überschuss an Zink enthaltenden Verbindungen verwendet werden, um den Effekt der Komplexbildung oder Chelatbildung solcher Zusatzstoffe auszugleichen.
  • Die pharmakologisch aktiven Mittel dieser Erfindung sind die für topische Anwendung gedachten, um lokalisierte therapeutische oder kosmetische Effekte zu erzielen. Eine partielle Liste an geeigneten pharmakologisch aktiven Mitteln schließen Steroide, Antimykotika, antivirale Mittel, antineoplastische Mittel, Mittel gegen Lepra, Antimetabolite, Antihistaminica, entzündungshemmende Mittel, anästhetische Mittel, Schmerzmittel, Mittel gegen Reizungen, Vitamine, Haarwuchsmittel, Antifaltenmittel, Weichmacher, Mittel zur Hautrötung ein.
  • Der Mechanismus der Erzeugung des Reservoir-Effekts dieser Erfindung ist nicht bekannt; vorzugsweise jedoch enthalten die pharmakologisch aktiven Mittel Hydroxy-, Oxo-, Suifhydryl-, Amin-, Carboxyl- oder andere anionische Gruppen, oder Kombinationen davon, in Konfirmationen, die eine Komplexbildung und/oder Chelatbildung durch Zink-Ionen erlaubt.
  • Bevorzugte pharmakologisch aktive Mittel dieser Erfindung sind:
  • 1. Immunpharmakologische Mittel, die topisch angewendet werden können, einschließlich Polypeptid-Nanopartikel, die Interleukin oder aktive Fragmente davon, Antikörper oder aktive Fragmente davon, Interferone, und Liposome enthalten. Solche Verabreichungssyteme, die eine anhaltende Freisetzung pharmakologisch aktiver Mittel bereitstellen, werden gemäß dieser Erfindung durch Zink effektiv lokalisiert oder festgehalten.
  • 2. Steroide, die für einen weiten Bereich therapeutischer Wirkungen verwendet werden einschließlich Entzündungshemmung, antipruritische, Erhöhung der Feuchtigkeiterhaltung, usw.; einschließlich: Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydroxyhydrocortison, Hydrocortisonvalerat, Triamcinolonacetonid, Triamcinolonhexacetonid, Amcinonid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Flurandrenolid, Difluorasondiacetat, Betamethasondipropionat, Betamethason, Betamethasonbenzoat, Betamethasonvalerat, Halcinonid, Desoximethason, Desonid, Prednisolon und Clocortolonpivalat.
  • 3. Antimykotika, die verwendet werden, um Pilzinfektionen auf der Haut, den Haaren und den Nägeln zu behandeln, wie Athletenfuß (tinea edis), jock itch (tinea cruris), ringworm (tinea corporis), die durch eine Anzahl von Pilzen verursacht sein können, insbesondere Tricophyten rubrum, Trichophyten mentagrophytes, und Epidermophyton floccosum, und Microsporum canis. Diese Antimykotika schließen Haloprogin; Jodochlorohydroxyquin, Miconazolnitrat, Tolnaftat, Thiabendazol, Chloroxin, Amphotericin, Candicin, Fungimycin, Nystatin, Chlordantoln, Clotrimazol, Ethonamnitrat, Miconazoinitrat, Pyrrolnitrin, Fezation, Ticlaton, Triacetin, Carbonsäurederivate; Dithiocarbamat, Thioharnstoff, Thiocyanate, aromatische Carbonsäuren und deren Amide, Benzoesäure, Salicylsäure, Salicylsäureamid und -anilid; aromatische Sulfide, Polysulfide und Sulfoxide, 5,5-dichloro-2,2- dihydroxydiphenylsulfid; inverse Seifen, quaternäre Ammonium- und Phosphonium- Verbindungen, Decamethylen-bis-(4-thio-pyridine-methyl-tosylat; Chinolinderivate, 8- Hydroxychinolinsulfat, halogenierte Chinoline, 7-Jodo-8-hydroxychinolin-5-sulfonsäure, 5-Chloro-7-jodo-8-hydroxychinolin, 5-Chloro-8-hydroxychinolin, 5,7-Dichloro-8- hydroxychinaldin, 5,7-Dijodo-8-hydroxychinolin, Decamethylen-bis (4-aminochinaldinchlorid); Benzothiazolderivate, (2-Dimethylamino-6-(beta-diaminoethoxy)- benzothiazoldihydrochlorid; Imidazolderivate, 1-(o-chloro-alpha-alphadiphenylbenzyl)- imidazol, 1-[o,p-dichloro-beta-(o,p-dichlorobenzyloxy)-phenethylimidazol]; Benzimidazolderivate, 2-Phenylbenzimidazol, 2-Furfurylbenzimidazol; Thiadizinderivate, 3,5-Dibenzyltetrahydro-1,3,5-thiadizin-2-thion; Furanderivate, 5-Nitro-2-furfuryl-3- chloropropionat; Chinone, Tetrachloro-p-benzochinon, 1,4-Naphtochinon, Phenanthrachinon; Sulfonamide und Sulfone; aromatische Diamidine, 2- Hydroxystilbamidin und Diamidinophenylamin. Antimykotika werden auch verwendet, um vaginale Infektionen zu behandeln, die durch Candida albicans und verwandte Hefen verursacht werden; diese Mittel schließen Dioctylnatriumsulfosuccinat, Haloprogin, Miconazolnitrat, Kaliumsorbat, Propionatverbindungen wie Kalziumpropionat und Natriumpropionat, und Natriumlaurylsulfat ein.
  • 4. Antibakterielle Mittel, die zur Behandlung von Hautinfektionen wie Impetigo, Ecthymus, Follikulitis, Verbrühungen und akute Pronchya, verwendet werden und zur Behandlung von Hautverletzungen und zur Wundreinigung, und die in dieser Erfindung verwendet werden können, einschließlich, Sulfonomide, Penicilline, Cephalosporine, Lincomycine, Vancomycine, Tetracycline, Chloramphenicole, und Streptomycine; eingeschlossen in dieser Gruppe sind die folgendenVerbindungen: Gramicidin, Neomycin, Polymyxin-betasulfat, Tetracyclin, Benzethoniumchlorid, Gentamicinsulfat, Nitrofurazon, Benzalkoniumchlorid, Hexylresorcin, Chloroxylenol, Cloflucarbon, Carbolsäure (Phenol), Triclocarbon, und Triclosan
  • 5. Antivirale Mittel, einschließlich derer zur Behandlung von Warzen, wie Eisessig, Ascorbinsäure, Kalziumpantothenat, Milchsäure, Salycilsäure, Cantharidin, und Podophyllin; und antivirale Mittel zur Behandlung von Rachen- oder Herpes-Simplex- Infektionen wie Acyclovir, Benzalkoniumchlorid, Alkohol, Allantoin, wasserfreies Glycerin, Benzocain, Kampfer, Carbamidperoxid, Lanolin, Menthol, Vaselin, und Phenol,; und antivirale Mittel einschließlich derer zur Behandlung von Herpes Genitalis wie Harnstoff, Idoxuridin, Amantadin, Methisazon, Cytarabin, Interferone, Chloroform, Äther, Bacillus Calmette-guerin und Levamisol.
  • 6. Mittel gegen Parasiten und Würmer (Mittel, die intestinale Würmer zerstören oder austreiben), die in der Lage sind, in die Haut des zu behandelnden Tieres einzudringen, wie z. B. Benzimidazolverbindungen, Tetramisol, Levamisol und Isochinolinverbindungen.
  • 7. Pediculicide für Milben (oder Krätze) und Läuse, einschließlich Lidan, Pyrethrine, Piperonylbutoxid, Malathion und Crotamiton.
  • 8. Mittel zur Behandlung von Akne wie Benzoylperoxid, Resorchin, Resorchinmonoacetat, Schwefel, Povidonjod, Salicylsäure, Phenol, Fluocinolonacetonid, Paraaminobenzoesäure, Natriumthiosulfat, Meclocylinsulfosalycilat, Natriumsulfacetamid, Tetracyclinhydrochlorid, Aliphatische Dicarbonsäuren wie Adipinsäure und Azelainsäure, und geschwefelter Kalk.
  • 9. Mittel gegen Psoriasis einschließlich zytostatischer Mittel, die das Wachstum von Hautzellen verlangsamen; keratolytische Mittel, die Schuppen lockern und lösen, Teerpräparate, deren Wirkungsart unsicher ist; Hydrocortisonmittel, die Jucken und Entzündungen reduzieren; Mittel gegen Jucken; und antimikrobielle Mittel. Diese Mittel gegen Psoriasis schließen Kohlenteerherstellungen, Wacholderteer, Kiefernteer, Allantoin, verseiftes Cresol, Menthol, Quecksilberoleat, Phenolherstellungen, Resorchin, Salicylsäure und Anthralin ein.
  • 10. Mittel gegen Lepra schließen 4-4'-diaminodiphenylsulfon ein.
  • 11. Anästhesiemittel für Schmerz und Jucken, entzündete Haut, Sonnenbrand, Insektenstiche, Verbrennungen, Wunden, Hämorrhoiden, giftigen Efeu, Gifteiche, schließen ein: Benzocain, Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Procain, Tetracain, Tetracainhydrochlorid, Tronothan, Dyclonin, Dycloninhydrochlorid, Pramoxinhydrochlorid, Benzylalkohol, Diperodon, Butambenpicrat, Cyclomethycainsulfat und Dimethisochinhydrochlorid.
  • 12. Schmerzmittel für Schmerz und Jucken, entzündete Haut, Sonnenbrand, Insektenstiche, Verbrennungen, Wunden, Hämorrhoiden, giftigen Efeu, Gifteiche, schließen ein: Salicylsäurederivate, N,N-Dimethylasparaginsäure; N-N-Dimethylglutaminsäure, Trolaminsalicylat, Methylsalicylat; Antipyrin, Aspirin und Salicylamid.
  • 13. Gegen-Reizmittel (Mittel, die lokal angewendet werden, um eine Entzündungsreaktion hervorzurufen, mit dem Ziel, von einem tiefsitzenden Entzündungsprozess abzulenken und zu erleichtern) einschließlich Methylsalicylat, Kampfer, Menthol, Eugenol, Eucalyptol, Thymol, Allylsenföl, Cayennepfefferpräparate, Histamindihydrochlorid, Methylnicotinat und Terpentinöl.
  • 14. Antihistamine, die im Prinzip gegen Jucken verwendet werden, die aber auch leicht anästhetisch wirken, wie Diphenhydraminhydrochlorid, Phenyltoloxamindihydrogencitrat, Prylaminmaleat, Tripelennaminhydrochlorid.
  • 15. Diagnostische Mittel einschließlich Extrakte von Allergenen zur Diagnose und Immuntherapie von spezifischen Allergie-Verursachern aus den folgenden Kategorien: Pollen, Lebensmittel, Stäube, Hautreizstoffe, Insekten und Stechinsekten, Pilze, Schimmel und Hefen; Test auf Sensitivität gegenüber therapeutischem Penicillin (Benzylpenicilloyl-polylysin); Test auf Sensitivität gegenüber Tetanusantigenen, Diphterieantigenen, Streptokokkenantigenen, Tuberculin, Candidaantigenen, Trichophytonantigenen und Proteusantigenen.
  • 16. Vitamine und Nährstoffe für Haut-, Haar- und Kopfhautpflegemittel, einschließlich Mittel gegen Krätze, und Vitamine B&sub3;, B&sub5;, B&sub6;, A, D und E.
  • 17. Kosmetische Mittel und Parfüme einschließlich Mittel, um das Auftreten von Falten zu reduzieren wie wasserlösliches Elastin und Pregnenolonon; Mittel zur Depigmentierung der Haut und Bleichmittel, einschließlich Hydrochinon und Monobenzol.
  • 18. Sonnenschutzmittel einschließlich: Dioxybenzol, Oxybenzol, Padimat O, Padimat A, Aminobenzoesäure, Cinoxat, Diäthanolamin p-methoxycinnamat, Äthyl 4- [bis(hydroxypropyl)] aminobenzoat, Äthylhexylsalicylat, Glycerinaminobenzoat, Homosalat, die Kombination aus Lawson und Dihydroxyaceton, rote Vaseline und Sulisobenzol.
  • Das vorhergehende sind einfach Beispiele für pharmakologisch aktive Mittel unter Einschluss therapeutischer und kosmetischer Mittel, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung mit erhöhter Wirksamkeit für ihre bekannten Eigenschaften verwendet werden können.
  • Zusätzlich zu dem Reservoir-Effekt, der durch Zink-Ionen in Haut und Schleimhäuten erzeugt wird, wurde ein direkter, potenzierender Effekt beobachtet, wenn pharmazeutische Herstellungen, die Zink-Ionen und pharmakologisch aktive Mittel enthalten, direkt in das kranke Gewebe injiziert werden, insbesondere solide Tumore. Der Mechanismus für diesen Potenzierungs-Effekt ist unbekannt; er kann jedoch durch die Induktion eines Reservoir- Effekts direkt in dem betreffenden Gewebe verursacht sein.
  • Dosierungsformen für topische Anwendungen können Emulsionen, Salbe, Cremes, Gele, Zäpfchen, Nasenlösungen, Mundspülungen, Sprays, Aerosole und dergleichen sein. Typische Träger, mit denen die vorgehenden Dosierungsformen hergestellt werden, schließen Wasser, Aceton, Isopropylalkohol, Stearinalkohol, Freone, Äthylalkohol, Polyvinylpyrrolidone, Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Duftstoffe, Materialien, die Gele erzeugen, Mineralöl, Stearinsäure, Spermaceti, Sorbitan, Monoleat, Polysorbate, "Tweens", Sorbit, Methylcellulose usw. ein.
  • Die Menge an Mittel, und folglich des darin enthaltenen pharmakologisch aktiven Mittels, das zur Anwendung kommen soll, wird offensichtlich eine effektive Menge für das davon erwartete Resultat sein. Dies wird selbstverständlich sichergestellt durch den Praktiker, der von seiner Erfahrung Gebrauch macht. Wegen der erreichten, erhöhten Aktivität kann die Dosierung des Mittels oft vermindert werden gegenüber der generell zur Anwendung kommenden. In Übereinstimmung mit gewöhnlichen, vorsichtigen Formulierungspraktiken kann zunächst eine Dosierung im unteren sinnvollen Bereich des speziellen Mittels angewendet werden und die Dosierung dann erhöht werden, wenn die beobachtete Antwort dies andeutet.
  • Bevorzugte und vergleichbare Mittel werden in den folgenden Beispielen dargestellt:
    • BEISPIEL 1 Antineoplastisches Mittel
  • Zwei Mittel, die Zinkchlorid, Nordihydroguaiessigsäure (NDGA), Säure (EDTA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Stearinalkohol, gereinigtes Wasser, Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 (PEGO 400) und Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350 (PEGO 3350) wurden auf die folgende Weise hergestellt: das gereinigte Wasser wurde in einen sauberen Glasbehälter geeigneter Größe gegeben; das Wasser wurde unter Rühren auf etwa 80-90º erhitzt; und Zinkchlorid wurde zu dem erhitzten Wasser gegeben und das Rühren bis zum Auflösen des Zinkchlorid fortgesetzt. Die Äthylendiamintetraessigsäüre wurde als nächstes langsam zugegeben und gemischt, bis sie aufgelöst war. In einem anderen Glasbehälter geeigneter Größe wurde das Polyäthylenglykol 400 unter Rühren auf etwa 80-90º erhitzt; NDGA wurde zugegeben; dann BHT; und dieses Gemisch wurde zu der Lösung von Zinkchlorid- Äthylendiamintetraessigsäure unter Rühren zugegeben. Das gesamte Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Rollermühle Nummer 3 gegeben bis es gleichmäßig war. Das Polyäthylenglykol 3350 wurde dann in einem geeigneten Gefäß auf etwa 80-90º erhitzt und die gemahlenen Bestandteile unter Mischen hinzugegeben.
  • Die Endgemische in Gewichtsprozent waren wie folgt: TABELLE 1 Verbindung
    • BEISPIEL 2 Reservoireffekt
  • Diese Untersuchung wurde geplant, um grundlegende pharmakokinetische Daten über das Verhalten von Kohlenstoff 14 (¹&sup4;C)-markierter Nordihydroguaiessigsäure (NDGA) zu erhalten, die in den modifizierten Verbindungen A und B auf die Haut aufgebracht wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben. Zusätzlich wurde die Verteilung von Zink für die auf die Haut aufgetragene Verbindung A gemessen.
  • Die Verbindung ¹&sup4;C-NDGA zeigte eine spezifische Radioaktivität von 20,2 Ci/Mol (66,9 Mikro-Ci/mg) und eine Reinheit von 96,9% in der Massenspektrometrie und in der Autoradiographie von Dünnschichtchromatographieplatten, die in einem Gemisch von Benzol/Isopropanol/Essigsäure/Wasser (25 : 5 : 2 : 10) entwickelt wurden.
  • Danach wurden 25,1 mg der Verbindung ¹&sup4;C-NDGA (66,9 Mikro-Ci/mg) mit 12,35mg der Verbindung A gemischt. Die Analyse von dreifachen Proben des endgültigen Gemisches auf ¹&sup4;C durch Zählung und auf NDGA durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) zeigte Homogenität mit einem Gehalt von 51 Mikrogramm der Verbindung ¹&sup4;C-NDGA/mg an Verbindung A. Die spezifische Radioaktivität von NDGA war 3,00 · 10³ Mikro- Ci/Mikrogramm.
  • In gleicher Weise wurden 26,3 g der ursprünglichen Verbindung ¹&sup4;C-NDGA (66,9 Mikro-Ci/mg) mit 12,55 g der Verbindung A gemischt ohne Zn und EDTA, um ein Gemisch für die Untersuchung des Eindringens von NDGA von Verbindung A ohne Zn und EDTA in die Haut zu erhalten. Die Analyse von dreifachen Proben der modifizierten Verbindung A zeigten dass das endgültige Gemisch in Bezug auf ¹&sup4;C und NDGA homogen war; es enthielt 53 Mikrogramm der Verbindung ¹&sup4;C-NDGA/mg des Trägers.. Die spezifische Radioaktivität des verdünnten NDGA war 3,41 · 10³ Mikro-Cl/Mikrogramm.
  • Die Verbindungen wurden auf die Haut junger, erwachsener Sprague-Dawley-Ratten nach folgendem Protokoll aufgebracht: unter Äther-Anästhesie wurde die Haut auf dem Rücken der Ratten vorbereitet, indem die Behaarung auf einer Fläche von 5 · 5 cm mit einem Clipper entfernt wurden und die restlichen Haarstoppeln mit einem Wachsenthaarungsmittel entfernt wurden. Darm wurde die Haut mehrfach (5x) mit einem Klebeband abgezogen bis die Hornschicht entfernt war. Dann wurden 0,5g der Formulierung auf ein 5 · 5cm Polypropylen- Stück gewogen, das dann auf die vorbereitete Haut aufgebracht wurde. Es wurde dort gesichert mit einem hypoallergenen Klebeband. Letztlich wurde die Bandage mit einem Verbändeklebeband umwickelt. Nach dieser Behandlung wurde die Ratten einzeln in Metabolismus-Käfigen eingesperrt, die freien Zutritt zu Futter und Wasser gewähren und getrenntes Sammeln von Urin und Fäkalien erlauben.
  • Die Testung von Verbindung A mit ¹&sup4;C-NDGA wurde mit 15 männlichen Sprague- Dawley-Ratten durchgeführt (Durchschnittsgewicht 339 +/- 16 g). Sie erhielten im Durchschnitt 0,520 (+/- 0,032) g von Verbindung A, die ¹&sup4;C-NDGA enthielt. Die mittlere Dosis an ¹&sup4;C-NDGA war 78,5 (+/- 7) mg /kg Körpergewicht. Die Ratten wurden einzeln in Metabolismus-Käfigen eingesperrt, die freien Zutritt zu Futter und Wasser gewähren und getrenntes Sammeln von Urin und Fäkalien erlauben. Gruppen von 3 Ratten wurden nach 4, 24, 48, 72 und 96 Stunden getötet und die Exkremente von jeder Ratte wurden für einen Periode von 24 Stunden gesammelt. Zusätzlich zu der normalen Sammlung an Geweben wurde die Hautfläche der Anwendung ausgeschnitten, nachdem sie mit einem feuchten Tuch abgerieben worden war. Die Tücher wurden zu den Verbänden gegeben, die in einen kleinen Behälter mit Aceton getaucht wurden.
  • Die Testung von Verbindung A ohne Zink und EDTA wurde mit 15 männlichen Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt (Durchschnittsgewicht 241 +/- 7 g). Sie erhielten im Durchschnitt 0,390 (+/- 0,019) g an Zn-freiem C205, das ¹&sup4;C-NDGA enthielt. Die Durchschnittsdosis an ¹&sup4;C-NDGA war 83,2 mg/kg Körpergewicht. Gruppen von drei Ratten wurden ausgeblutet und Gewebe wurde genommen 4, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Dosierung. Zu jeder Zeit der Tötung wurde den drei Ratten, die als nächste getötet werden sollten, Blut aus der Nebenhöhle entnommen. Die Verbände und die Wischtücher der Haut wurden zum Zeitpunkt der Tötung genommen und in Aceton gegeben, wie oben beschrieben.
  • Die Ergebnisse der Untersuchung werden in Tabelle 2A gezeigt für Verbindung A, die ¹&sup4;C-NDGA enthält und in Tabelle 2B für Zn-freie Verbindung A, die ¹&sup4;C-NDGA enthält. Die Ergebnisse der Analyse der Verteilung im Gewebe von Zink als Prozentsatz der Dosis in den Ratten, die Verbindung A erhielten, die ¹&sup4;C-NDGA enthält, werden in Tabelle 2C gezeigt. TABELLE 2A Verteilung im Gewebe von ¹&sup4;C als Prozentsatz der Dosis in Ratten, die auf der Haut Verbindung A erhielten, die ¹&sup4;C-NDGA enthält. Mittlerer Prozentsatz (+/-S. D.)a der Dosis von ¹&sup4;C gefunden nach Stunden TABELLE 2B Verteilung im Gewebe von ¹&sup4;C als Prozentsatz der Dosis in Ratten, die auf der Haut Zink-freie Verbindung A erhielten, die ¹&sup4;C-NDGA enthält. Mittlerer Prozentsatz (+/-S. D.)a der Dosis von ¹&sup4;C gefunden nach Stunden
  • aN=3 TABELLE 2C Verteilung im Gewebe von Zn als Prozentsatz der Dosis in Ratten, die auf der Haut Verbindung A erhielten Mittlerer Prozentsatz der Dosis von Zn gefunden nach Stunden
  • aN=3
  • Die Studie wurde fortgeführt zur Untersuchung von Verbindung B mit ¹&sup4;C-NDGA; Verbindung B ohne Zn und EDTA; und eine modifizierte Verbindung B ohne BHT und mit 0,10 EDTA. Die folgende Tabelle 2D listet die Zusammensetzung der Verbindungen und die Mengen an Materialien, die verwendet wurden, um die Verbindungen herzustellen, die ¹&sup4;C- NDGA enthalten. Diese Verbindungen wurden mittels Szintillationszähler auf ¹&sup4;C analysiert und mit Flüssigchromatographie auf NDGA. TABELLE 2D Zusammensetzung (%) Verbindungen, die ¹&sup4;C-NDGA enthalten:
  • Das mittlere Körpergewicht der Ratten, die durchschnittliche Dosis der Formulierungen, und die mittleren Dosen an ¹&sup4;C-NDGA in mg/kg Körpergewicht für die drei gegenwärtigen Protokolle waren: 297 +/- 15 g (Standardabweichung), 512 +/- 28mg, und 82,7 +/- 2,0 mg/kg für Verbindung B; 325 +/-12 g, 570+/- 26 mg, und 84,0 +/- 1,4 mg/kg für die Verbindung B ohne Zn; und 328 +/- 27 g, 575 +/- 45 mg, und 84,2 +/- 2,8mg/kg für die modifizierte Verbindung B. Fünfzehn Ratten wurden für jede Studie verwendet und Gruppen von jeweils drei Ratten wurden 4, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Dosierung getötet. Jedesmal wurden Blut, Leber, beanspruchte Hautstelle, die Eingeweide und deren Inhalt, der Rumpf und die zusammengeführten Verbände und Wischtücher gesammelt. Von den Gruppen, die nach 24, 48, 72 und 96 Stunden getötet wurden, wurden auch der Urin, die Fäkalien und das Käfigwaschwasser gesammelt.
  • Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 2E für die Verbindung B dargestellt; in Tabelle 2F für Verbindung B ohne Zink; und in Tabelle 2 G für die modifizierte Verbindung B. TABELLE 2E Verteilung im Gewebe von ¹&sup4;C als Prozentsatz der Dosis in Ratten, die auf der Haut Verbindung B erhielten, die ¹&sup4;C-NDGA enthält. Mittlerer Prozentsatz (+/-S. D.)a der Dosis von ¹&sup4;C gefunden nach Stunden
  • aN=3 TABELLE 2F Verteilung im Gewebe von ¹&sup4;C als Prozentsatz der Dosis in Ratten, die auf der Haut Zink-freie Verbindung B erhielten, die ¹&sup4;C-NDGA enthält. Mittlerer Prozentsatz (+/-S. D.)a der Dosis von ¹&sup4;C gefunden nach Stunden
  • aN=3 TABELLE 2G Verteilung im Gewebe von ¹&sup4;C als Prozentsatz der Dosis in Ratten, die auf der Haut modifizierte Verbindung B erhielten, die ¹&sup4;C-NDGA enthält. Mittlerer Prozentsatz (+/-S. D.)a der Dosis von ¹&sup4;C gefunden nach Stunden
  • aN=3
  • Obige Ergebnisse zeigen dass die Zugabe der wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindung bewirkt, dass das organische Molekül schneller und in größeren Mengen in der Haut absorbiert wird und auch länger in der Haut gehalten wird als wenn die Zink enthaltende Verbindung nicht anwesend ist.
    • BEISPIEL 3 Verstärkung der antineoplastischen Wirkung
  • Für die aufgelisteten organischen Verbindungen wurden im Falle derer, die zwei oder mehr Benzolringe enthalten, 0,0145 Mole pro 100 ml verwendet, und im Falle derer, die einen oder keinen Benzolring enthalten, wurden 0,029 Mole pro 100 ml verwendet. Die organische Verbindung wurde in ein sauberes Gefäß gemessen und PEGO 400 wurde zugegeben und gemischt, bis es aufgelöst war.
  • Für die Testverbindungen, die Zinkchlorid enthalten, wurde Zinkchlorid in PEGO 400 gelöst, um eine Stammlösung herzustellen, die 0,69% Zinkchlorid enthält, und diese Lösung wurde unter Mischen zu den Gefäßen zugegeben, die die zu testende organische Verbindung enthielten.
  • Diese Verbindungen wurden mit und ohne Zinkchlorid auf ihre Wirksamkeit als Antitumormittel gegen Xenotransplantate von menschlichen Brust-Adenocarcinomen, (MX- 1) getestet, die in athymischen (nude) Balb/c Mäusen gewachsen waren, durch Injektion in den Tumor nach folgendem Protokoll: jedes Tier wurde am Rücken in der Nähe des Genicks mit 0,05 ml eines Tumorhomogenat von MX-1 in die Haut inokuliert. Die Tumorgewichte in mg wurden berechnet aus einer Messung von Länge, Breite und Höhe der Tumore in Millimetern unter Verwendung der Formel (LxBxH)/2. Die Tiere wurden in zufällige Gruppen aufgeteilt, um die Anwesenheit von kleineren und größeren Tumoren sicherzustellen. Die Tumore wurden durch intratumorale Injektion mit 0,05 ml von jeder Testverbindung behandelt. Jede Verbindung wurde an fünf Tieren getestet. Die Tiere wurden nur einmal behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • Die Verbindungen VP-16 (Epipodophyllotoxin beta-D-Ethyliden-Glucopyranosid; Etoposid); VM-26 (Epipodophyllotoxin beta-D-Thenyliden-Glucopyranosid; Teniposid), 4'- Dimethyl- Epipodophyllotoxin; Diethylstilbestrol; Dithranol; Cyclophosphamid; Mitomycin; Daunomycin; Platin-cis-diamin-dichlorid; Adriamycin; Allopurinol; 5-Fluorouracil; Methotrexat oder NDGA (Nor- Dihydroguaiessigsäure) sind in Tabelle 3-6 zum Zwecke des Vergleichs dargestellt und sind nicht Teil der vorliegenden Erfindung. TABELLE 3 Fortsetzung Tabelle 3
  • *Dosierung erniedrigt oder erhöht wie angezeigt
  • **Alle am Tag 25 getötet
  • Diese Ergebnisse zeigen die reduzierte Toxizität und die erhöhte antineoplastische Wirksamkeit, die durch die Zugabe von Zinkionen erreicht wird.
    • BEISPIEL 4 Antineoplastische Potenzierung
  • Mittel und organische Verbindungen, die zuvor nicht als antineoplastische Mittel bekannt waren, wurden mit und ohne Zink zubereitet entsprechend den Vorschriften von Beispiel 3 und auf ihre Fähigkeit getestet, Tumore zu vernichten entsprechend dem Protokoll von Beispiel 3. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. TABELLE 4 Fortsetzung Tabelle 4
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass bei der Verwendung von Zinkionen die antineoplastische Aktivität von Wirkstoffen auf lohnende Level angehoben werden kann während gleichzeitig die Toxizität reduziert wird.
    • BEISPIELE 5-10 Verstärkung von topischen, antineoplastischen Mitteln
  • In Beispielen 5-10, worin Bezug genommen wird auf die Testung von Gemischen auf anti-Tumor-Aktivität gegen das Wachstum der soliden Tumore B-16-Melanom und Sarcoma- 180 in Mäusen, wurden die folgenden Prozeduren angewendet. In dem Ausmaß, in dem in einem speziellen Beispiel die Vorgehensweise geändert wurde, werden diese Änderungen in dem speziellen Beispiel angezeigt.
  • Beide Arten von Tumoren wurden in oder unter der Haut von Mäusen wachsen gelassen. Das B-16-Melanom wurde in BDF&sub1;-Mäusen und der S-180-Tumor wurde in ICR- Mäusen wachsen gelassen. Jeder Maus wurden 0,01 ml einer salzhaltigen Suspension, die ungefähr 1 · 10&sup6; Zellen des Tumors in 0,01 ml enthielt, in eine vorher rasierte Fläche auf der Rückseite des Nackens in die Haut injiziert. Die Tumore wurden wachsen gelassen, bis sie grob einen Umfang von etwa 25-100 mg hatten, berechnet aus der Länge des Tumors, multipliziert mit der Breite und der Höhe des Tumors, gemessen in Millimetern, und durch Division des Produkts durch zwei. Am ersten Tag der Behandlung wurden die Tiere, deren Tumorgrößen außerhalb des Intervalls lagen, herausgenommen und die restlichen Tiere wurden in zufällige Kontroll- und Testgruppen aufgeteilt. Wenn die Tumore eine geeignete Größe erreicht hatten, ungefähr am Tag 6, wurden die Tumore einheitlich punktiert und dann mit entweder einer Testverbindung oder einer Kontrolle behandelt durch topische Aufbringung auf die Oberfläche des Tumors. Normalerweise wurden zwei topische Anwendungen gemacht, die 24 Stunden voneinander getrennt waren. Die Materialien wurden so aufgebracht, dass eine Bedeckung von etwa 1 bis 2 mm auf der Oberfläche des Tumors zu erhalten wurde. Die Tiere wurden danach beobachtet und ihr Gewicht und die Größe der Tumore wurden regelmäßig gemessen.
  • Die Ergebnisse von jedem der Versuche enthalten folgendes:
  • (a) die Anfangszahl der Tiere (n) innerhalb einer Behandlungsgruppe eines Experiments
  • (b) die durchschnittliche Tumorgröße in Milligramm der Tiere, die mit dem Gemisch behandelt wurden und die durchschnittliche Tumorgröße der Kontrolltiere;
  • (c) das mit 100 multiplizierte Verhältnis der durchschnittlichen Tumorgröße der behandelten Tiere zu dem der Kontrolltiere (T/C), wobei T = Durchschnittsgröße der behandelten Mäuse und C = Durchschnittsgröße der Tumore der Kontrollmäuse;
  • (d) der Prozentsatz von behandelten und Kontrolltieren frei von Tumoren; und
  • (e) der Prozentsatz von Tieren, die von der ursprünglichen Zahl überlebten.
  • Die letzten drei Messungen für einen speziellen Versuch wurden alle zu derselben Zeit vorgenommen und bewegen sich üblicherweise im Bereich zwischen 21 und 33 Tage nach der Tumor-Innokulation. Ein T/C-Verhältnis von 42 oder darunter zeigt Aktivität an. In allen folgenden Tabellen für die Beispiele 5-10 sind die Kontrollergebnisse in Klammern dargestellt ().
    • BEISPIEL 5
  • Zwei Formulierungen von meso-NDGA wurden auf der Basis von PEGO hergestellt. Ihre Zusammensetzungen sind in Tabelle 5 dargestellt. TABELLE 5
  • Gemisch No. 1 wurde hergestellt durch Auflösen von NDGA in absolutem Äthanol durch Erwärmung und Rühren; danach wurde langsam das Wasser zu der NDGA-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde erhitzt um genügend Lösungsmittel zu verdampfen um ein Gemisch zu erhalten, das ungefähr 130% des Gewichts von NDGA betrug, und wurde dann in die PEGO-Basis eingetragen. Gemisch No. 2 wurde einfach durch Auflösen von NDGA in der PEGO-Basis unter Erwärmen und Rühren hergestellt.
    • BEISPIEL 6
  • Die NDGA-Formulierungen von Beispiel 5 wurden auf ihre potentielle anti-tumorale Wirksamkeit gegen in Mäusen gewachsene B-16-Melanome getestet. Das verwendete Verfahren war das zuvor beschriebene. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. TABELLE 6
  • ¹T/C-Verhältnis wurde zwischen den Tagen 21-24 bestimmt
  • *Tier wurde einmal mit einer intratumoralen Injektion von 0,05 ml am Tage 6 nach der Tumorinnokulation behandelt.
    • BEISPIEL 7
  • Mehrere Formulierungen von Zinkchlorid in einer PEGO-Basis wurden hergestellt · (nur zu Vergleichszwecken und diese Formulierungen werden nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst) durch zunächst Auflösen von Zinkchlorid in Wasser und dann Mischung der Zinkchloridlösung mit der PEGO-Basis. Die Formulierungen hatten ungefähr die im folgenden in Tabelle 7 dargestellten Zusammensetzungen in Gewichtsprozent. TABELLE 7
    • BEISPIEL 8
  • Die Gemische von Beispiel 7 wurden nur zu Vergleichszwecken auf ihre potentielle Wirksamkeit gegen Tumore getestet gegen Melanom B-16 und gegen den soliden Tumor S- 180, die in Mäusen wachsen gelassen wurden in Übereinstimmung mit den zuvor beschriebenen Verfahren. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 dargestellt. TABELLE 8 S-180
  • ¹T/C-Verhältnis wurde zwischen den Tagen 20-23 berechnet. TABELLE 8 (Fortsetzung) B-16
  • ¹T/C-Verhältnis wurde zwischen den Tagen 21 und 25 berechnet.
    • BEISPIEL 9
  • Gemische aus Zinkchlorid, EDTA und NDGA, die von der vorliegenden Erfindung nicht umfasst werden, wurden hergestellt und formuliert in einer PEGO-Basis. Die Mischungen wurden hergestellt durch Auflösen NDGA und EDTA in einem Teil der PEGO-Basis durch Erwärmen und Rühren bis zum Auflösen. Das Zinkchlorid wurde in Wasser gelöst und erwärmt. Die warme Zinkchlofidlösung wurde zu dem warmen PEGO, das NDGA und EDTA enthielt, zugegeben und gerührt bis es auf Raumtemperatur abgekühlt war. Die Zusammensetzung der Gemische wird in Tabelle 9 in ungefähren Gewichtsprozent angegeben. TABELLE 9
    • BEISPIEL 10
  • Die Gemische von Beispiel 9 wurden auf ihre potentielle anti-tumorale Wirksamkeit gegen in Mäusen gewachsene B-16-Melanome getestet in Übereinstimmung mit dem zuvor beschriebenen Verfahren. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt. TABELLE 10 B-16
  • ¹ - T/C-Verhältnis wurde am Tag 24 berechnet außer für Gemisch 11, das am Tag 21 berechnet wurde.
  • Die vorausgehenden Beispiele 5-10 zeigen die potenzierende Wirkung von Zinkchlorid auf topisch angewendete antineoplastische Mittel, die eine Verbesserung gegenüber der antineoplastischen Aktivität von Zinkchlorid allein darstellen, und auch gegenüber vergleichbarer Mengen von NDGA, selbst wenn NDGA in den Tumor injiziert wird.
    • BEISPIEL 11
  • Geeignete menschliche und tierische Modelle werden ausgewählt für die Krankheitszustände, die mit den folgenden Verbindungen behandelt werden, wie zuvor beschrieben, und die Verbindungen werden getestet, um ihre wirksamen und toxischen Dosierungen zu bestimmen mit und ohne die Zugabe von Zinkchlorid, Zinkjodid, Zinkbromid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkstaerat und Zinkacetat. Aus den Ergebnissen wird der therapeutische Index berechnet, der gleich dem Verhältnis von toxischer zu wirksamer Dosis ist, und dieser Index wird für die Mittel mit und ohne Zinkzusatz verglichen und zeigt ein Ansteigen des therapeutische Index für die Mittel, die Zinkzusätze enthalten im Vergleich zu Mitteln, die keine solchen Zusätze enthalten: Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydroxyhydrocortison, Hydrocortisonvalerat, Triamcinolonacetonid, Triamcinolonhexacetonid, Amcinonid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Flurandrenolid, Difluorasondiacetat, Betamethasondipropionat, Betamethason, Betamethasonbenzoat, Betamethasonvalerat, Halcinonid, Desoximethason, Desonid, Prednisolon, Clocortolonpivalat, Haloprogin, Miconazolnitrat, Tolnaftat, Thiabendazol, Chloroxin, Amphotericin, Candicin, Fungimycin, Nystatin, Chlordantoin, Clotrimazol, Ethonamnitrat, Miconazolnitrat, Pyrrolnitrin, Fezation, Ticlaton, Tolnaftat, Triacetin, Dithiocarbamat, Thioharnstoff, Thiocyanate; aromatische Carbonsäuren und deren Amide, Benzoesäure, Salicylsäure, Salicylsäureamid und -anilid; aromatische Sulfide, Polysulfide und Sulfoxide, 5,5-dichloro-2,2-dihydroxyphenylsulfid; quaternäre Ammonium- und Phosphonium-Verbindungen, Decamethylen-bis-(4-thiopyridine-methyl-tosylat; 8-Hydroxychinolinsulfat, halogenierte Chinoline, 7-Jodo-8- hydroxychinolin-5-sulfonsäure, 5-Chloro-7-jodo-8-hydroxychinolin, 5-Chloro-8- hydroxychinolin, 5,7-Dichloro-8-hydroxychinaldin, 5,7-Dijodo-8-hydroxychinolin, Decamethylen-bis (4-aminochinaldinchlorid); (2-Dimethylamino-6-(beta-diaminomethoxy)- benzothiazoldihydrochlorid; 1-(o-chloro-alpha-alphadiphenylbenzyl)-imidazol, 1-[o,pdichloro-beta-(o,p-dichlorobenzyloxy)-phenethylimidazol], 2-Phenylbenzimidazol, 2- Furfurylbenzimidazol; 3,5-Dibenzyltetrahydro-1,3,5-thiadizin-2-thion; 5-Nitro-2-furfuryl-3- chloropropionat; Chinone, Tetrachloro-p-benzochinon, 1,4-Naphtochinon, Phenanthrachinon; Sulfonamide und Sulfone; aromatische Diamidine, 2-Hydroxystilbamidin, Diamidinophenylamin, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Miconazolnitrat, Kallumsorbat, Kalziumpropionat und Natriumpropionat, Natriumlaurylsulfat, Penicillin, Cephalosporin, Penicillinase, Lincomycine, Vancomycin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Streptomycin, Gramicidin, Neomycin, Polymyxin-betasulfat, Tetracycline, Benzethoniumchlorid, Gentamicinsulfat, Nitrofurazon, Benzalkoniumchlorid, Hexykesorcin, Chloroxylenol, Cloflucarbon, Carbolsäure (Phenol), Triclocarbon, Triclosan, Eisessig, Ascorbinsäure, Kalziumpantothenat, Milchsäure, Salicylsäure, Cantharidin, Podophyllin, Acyclovir, Benzalkoniumchlorid, Alkohol, Allantoin, wasserfreies Glycerin, Benzocain, Kampfer, Carbamidperoxid, Lanolin, Menthol, Vaselin, Phenol, Idoxuridin, Amantadin, Methisazon, Cytarabin, Interferon, Chloroform, Äther, Bacillus Calmette-guerin, Levamisol, Benzimidazol, Tetramisol, Levamisol, Isochinolin, Lidan, Pyrethrin, Piperonylbutoxid, Malathion, Crotamiton, Benzoylperoxid, Resorchinmonoacetat, Schwefel, Povidonjod, Phenol, Fluocinolonacetonid, Paraaminobenzoesäure, Natriumthiosulfat, Meclocylinsulfosalycilat, Natriumsulfacetamid, Tetracyclinhydrochlorid, aliphatische Dicarbonsäuren, geschwefelter Kalk, Kohlenteer, Wacholderteer, Kiefernteer, Allantoin, verseiftes Cresol, Menthol, Quecksilberoleat, Phenol, Methotrexat 4-4'- diaminodiphenylsulfon, Benzocain, Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Procain, Tetracain, Tetracainhydrochlorid, Tronothan, Dyclonin, Dycloninhydrochlorid, Pramoxinhydrochlorid, Benzylalkohol, Diperodon, Butambenpicrat, Cyclomethycainsulfat, Dimethisochinhydrochlorid, N,N-Dimethylasparaginsäure; N-N- Dimethylglutaminsäure, Trolaminsalicylat, Methylsalicylat; Antipyrin, Salicylamid, Kampfer, Eugenol, Eucalyptol, Thymol, Allyisothiocyanate (Senföl), Cayennepfefferpräparate, Histamindihydrochlorid, Methylnicotinat, Terpentinöl, Diphenhydraminhydrochlorid, Phenyltoloxamindihydrogencitrat, Pyrilaminmaleat, Tripelennaminhydrochlorid, Tetanusantigen, Diphterieantigen, Streptokokkenantigen, Tuberculin, Candidaantigen, Trichophytonantigen, Proteusantigen, Vitamine B&sub3;, B&sub5;, B&sub6;, A, D und E, Elastin, Pregnenolon, Hydrochinon, Monobenzol, Dioxybenzol, Oxybenzol, Padimat O, Padimat A, Aminobenzoesäure, Cinoxat, Diäthanolamin p-methoxycinnamat, Äthyl 4- [bis(hydroxypropyl)] aminobenzoat, Äthylhexylsallcylat, Glycerinaminobenzoat, Homosalat, Lawsone, Dihydroxyaceton, rote Vaseline und Sulisobenzol.

Claims (12)

1. Verwendung einer wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindung bei der Herstellung eines topischen Arzneimittels, das ein pharmakologisch aktives Mittel enthält, um das Eindringen und das Zurückhalten des pharmakolgisch aktiven Mittels in der Haut oder Schleimhaut zu erhöhen, indem der transdermale Fluß durch die Haut oder Schleimhaut erniedrigt wird, wobei das pharmakologisch aktive Mittel ein anderes Mittel als VP-16 (Epipodophyllotoxin beta-D-Ethyliden-Glucopyranosid; Etopopsid); VM-26 (Epipodophyllotoxin beta-D-Thenyliden-Glucopyranosid; Teniposid), 4'-Dimethyl- Epipodophyllotoxin; Diethylstilbestrol; Dithranol; Cyclophosphamid; Mitomycin; Daunomycin; Platin-cis-diamin-dichlorid; Adriamycin; Allopurinol; 5-Fluorouracil; Methotrexat oder NDGA (Nor- Dihydroguaiessigsäure) ist.
2. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das pharmakologisch aktive Mittel und die Zink enthaltende Verbindung in etwa äquimolaren Mengen vorliegen.
3. Verwendung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei die Zink enthaltende Verbindung weniger als 35% vom Gewicht beträgt.
4. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die Zink enthaltende Verbindung ein Zinksalz ist.
5. Verwendung wie Anspruch 4 beansprucht, wobei das Zinksalz ein Zinkhalogenid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkacetat oder Zinkstearat ist.
6. Verwendung wie in Anspruch 4, wobei das Zinksalz Zinkchlorid ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das pharmakologisch aktive Mittel Hydroxy-, Oxo-, Sulfhydryl-, Amin-, Carboxyl- oder andere anionische Gruppen enthält, oder Kombinationen davon, in Konfirmationen, die Komplexbildung und/oder Chelatbildung durch Zinkionen erlauben.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das pharmakologisch aktive Mittel irgendein antineoplastisches Mittel, Steroid, antivirales Mittel, entzündungshemmendes Mittel, fungizides Mittel, Pediculicid, Mittel zur Aknebehandlung, Antipsoriasismittel, Mittel zur Leprabehandlung, anästhetisches Mittel, Antihistamin, Allergie, Vitamin, Sonnenschutzmittel; Antimetabolit, Schmerzmittel, Haarwuchsmittel, Antifaltenmittel, Weichmacher oder antibakterielles Mittel ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei das pharmakologisch aktive Mittel Triamcinolon, Acetonid, Clotrimazol, Miconazol oder ein entsprechendes Salz, Salycilat, 5-Fluorouracil, Vitamin A, Retinoid, Acyclovir, Dapson, Hydrocortison, Tetracyclin oder Harnstoff ist.
10. Ein topisches, nicht für Augen verwendbares pharmazeutisches Mittel zur Anwendung an der Haut oder Schleimhaut, das verbessertes Eindringen und Zurückhalten in Haut und Schleimhaut zeigt, wobei das Mittel ein pharmakologisch aktives Mittel umfaßt und ein wasserlösliches, Zink enthaltendes Mittel wobei das pharmakologisch aktive Mittel Haloprogin; Jodochlorohydroxyquin; Tolnaftat, Thiabendazol, Chloroxin, Amphotericin, Candicin, Fungimycin, Nystatin, Chlordantoin, Clotrimazol, Ethonamnitrat, Miconazolnitrat, Pyrrolnitrin, Fezation, Ticlaton, Triacetin, Dithiocarbamat, Thioharnstoff, Thiocyanate, aromatische Carbonsäuren und deren Amide, Benzoesäure, Salicylsäureamin und -anilid; aromatische Sulfide, Polysulfide und Sulfoxide, 5,5,-dichloro-2,2-dihydroxyphenylsulfid; quaternäre Ammonium- und Phosphonium-Verbindungen, Decamethylenbis-(4-thio-pyridinemethyl-tosylat, 8-Hydroxychinolinsulfat, halogenierte Chinoline, 7-Jodo-8-hydroxychinolin- 5-sulfonsäure, 5-Chloro-7-jodo-8-hydroxychinolin, 5-Chloro-8-hydroxychinolin, 5,7,- Dichloro-8-hydroxychinaldin, 5,7-Dijodo-8-hydroxychinolin, Decamethylen-bis (4-aminochinaldinchlorid); Benzothiazolderivate, (2-Dimethylamino-6-(beta-diaminomethoxy)- benzotniazolomyorochlond; Imidazolderivate, 1-(o-chloro-alpha-alphadiphenylbenzyl)- imidazol, 1-[o,p-dichlaro-beta-(o,p-dichlorobenzyloxy)-phenethylimidazol), 2-Phenylbenzimidazol, 2-Furfurylbebenzimidazol, 3,5-Dibenzyltetrahydro-1,3,5-thiadizin-2- thion; 5-Nitro-2-furfuryl-3-chloropropionat; Chinone, Tetrachloro-p-benzochinon, 1,4- Naphtochinon, Phenanthrachinon; Sulfonamide und Sulfone; aromatische Diamidine, 2- Hydroxystilbamidin, Diamidinophenylamin; Dioctylnatriumsulfosuccinat, Kaijumsorbat, Propionacverbindungen, Natriumlaurylsulfat; Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine, Penicilhnasen, Lincomycine, Vacomycine, Tetracycline, Chloramphenicole, Streptomycine, Gramicidin, Neomycin, Polymyxin-beta-sulfat, Benzethoniumchlorid, Gentamicinsulfat, Nitrofurazon, Benzalkoniumchlorid, Hexylresorcin, Chloroxylenol, Cloflucarbon, Triclocarbon, Triclosan; Eisessig, Kalziumpantothenat, Milchsäure, Cantharidin, Podophyllin, Acyclovir, Benzalkoniumchlorid, Alkohol, wasserfreies Glycerin, Benzocain, Kampfer, Carbamidperoxid, Lanolin, Menthol, Vaselin, Harnstoff, Idoxuridin, Amatadin, Methisazon, Cytarabin, Interferon, Chloroform, Äther, Bacillus Calmette-guerin, Levamisol; Benzoylperoxid, Resorcinmonoacetat, Azelainsäure, Adipinsäure, aliphatische Dicarbonsäuren, Schwefel, Povidonjod, Salicylsäure, Fluocinolonacetonid, Paraaminobenzoesäure, Natriumthiosulfat, Meclocylinsulfosalycilat, Natriumsulfacetamid, geschwefelter Kalk; verseiftes Kresol, Menthol, Quecksilberoleate, Anthralin, N,N- Dimethylasparaginsäure; N-N-Dimethylglutaminsäure, Antipyrin, Kampfer, Eugenol, Eucalyptol, Thymol, Allylsenföl, Cayennepfefferpräpaiate, Histamindihydrochlorid, Methylnicotinat, Terpentinöl, Diphenydraminhydrochlorid, Phenyltoloxamindihydrogencitrat, Pyrilaminmaleat oder Tripelennaminhydrochlorid ist.
11. Verwendung einer Nordihydroguairetinsäure und einer wasserlöslichen, Zink enthaltenden Verbindung bei der Herstellung eines topischen Medikaments zur Behandlung von Tumoren.
12. Verwendung wie in Anspruch 11 beansprucht wobei es sich um die Behandlung von Hauttumoren handelt.
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