DD298352A5

DD298352A5 - Tretinoin enthaltende zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DD298352A5
Application number: DD90339668A
Authority: DD
Inventors: Elliott A Milstein; Nathan Milstein
Original assignee: Kkk
Priority date: 1989-04-17
Filing date: 1990-04-11
Publication date: 1992-02-20
Also published as: HUT53518A; YU70990A; US5670547A; PT93638A; JPH032118A; AU633892B2; NO901657D0; KR900015723A; FI901875A0; BG91785A; MY105521A; CN1047802A; HU902444D0; NO901657L; NZ233153A; AU5296890A; PL284811A1; EP0393904A2; CS191190A2; ZA902553B

Abstract

Es wird eine Zubereitung, die Tretinoin, ein gelbildendes Mittel, proteinartiges Material und Wasser enthaelt, vorgeschlagen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Zubereitung ist fuer die gleichmaeszige topische Applikation von Tretinoin bestimmt. Die auf waeszriger Basis aufgebaute Zubereitung ist oel- und fettfrei, alkoholfrei und reich an proteinartigem Material. Die Zubereitung ist zeitlich stabil, ruft keine Mitesser und weniger Hautirritationen als bekannte Zubereitungen hervor und trocknet die Haut nicht aus.{Tretinoin; Vitamin-A-Saeure; topische Applikation; Zubereitung auf waeszriger Basis; Herstellungsverfahren; Hautirritationen}

Description

Die Erfindung betrifft eine Tretinoin-Zubereitung in topischer Dosierung, deren wirksamer Bestandteil Tretinoin in einem stabilen, öl- und fettfreien, alkoholfreien und potentiell feuchtigkeitsspendendem Träger enthalten ist. Dieses Erzeugnis ist besonders zur Behandlung von Hautstörungen wie z. B. Acne Vulgaris geeignet, obschon diese Zubereitung ganz allgemein bei der Behandlung dermatologischer Zustände, bei denen Tretinoin angezeigt ist, wirksam ist.

Tretinoin (Vitamin Α-Säure) wird topisch appliziert (Beer, Von P., „Untersuchungen über die Wirkung der Vitamin A-Säure", Dermatological, 124:192-195, März 1962, und Stüttgen, G., „Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamin A-Säure",

Dermatological, 124:65-80, Februar 1962), und zwar bei solchen hyperkerr.cotischen Störungen, die als Folge hoher oraler Dosen von Vitamin A auftreten. Tretinoin oder a" .rans-Retinoesäure besitzt folgende chemische Struktur:

CH₃

COOH

CH₃

Es wurde schon früher gezeigt, daß eine längere topische Applikation von Vitamin Α-Säure bei der Behandlung von Akne wirksam ist (Kligman, A. M., .Tropical Vitamin A acid in Acne Vulgaris", Arch. Derm., 99:469-476, April 1969). Gemäß der US-PS 3729568 (Kligman) wird eine Zusammensetzung verwendet, bei der Vitamin A-Säure in einem mit Wasser mischbaren flüssigen Träger mit stark solvatisieiender Wirkung dispergistt ist. Der von Kligman verwendete Träger besteht aus einer Kombination aus (A) etwa 25 bis etwa 75Gew.-% Ethylalkohol oder Isopropanol und (B) zum Ret ι im wesentlichen aus einem flüssigen Glykol oberhalb von Ethylenglykol oder aus einem flüssigen Glykol oberhalb Ethylenglykol und einem flüssigen Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether. Die topische Applikation dieser A-Säure-Zusammensetzung verursacht Hautirritationen auf den behandelten Flächen.

Neuerdings wurde gefunden, daß Akne mit einer Tretinoin oder Vitamin A-Säure enthaltenden Creme-Zubereitung wirksam behandelt werden kann. Eine Creme-Zubereitung ist für Patienten generell günstiger als ein flüssiger Träger, und zwar sowohl aus ästhetischen Gründen als auch im Hinblick auf die Einfachheit der Applikation. Ein weiterer wichtiger Vorteil der Creme-Form von Tretinoin besteht darin, daß sie die gewöhnlich mit der topischen Applikation verbundenen Nebenwirkungen vermindert, beispielsweise Hautrötung, Brennen und Jucken. Diese Nebenwirkungen können genügend, um den Patienten zu veranlassen, die Anwendung von Tretinoin zu unterbrechen, bevor sie ihre volle Wirkung gegenüber Akne entfalten kann. Trotz dieser Vorteile besitzen Tretinoin enthaltende Creme-Zubereitungen einige unerwünschte Eigenschaften. Eine dieser unerwünschten Eigenschaften ist die Schwierigkeit, ausreichende Mengen des wirksamen Bestandteils gleichmäßig auf die Akne-Wunde aufzutragen, um wirksam zu soin, und gleichzeitig zu vermeiden, daß örtlich zuviel aufgetragen wird, daß das Mittel auf der Oberfläche verläuft oder sich in Gesichtsfaiten, Falten des Nasen-und Lippenbereichs oder in den Mundwinkeln sammelt, wo die Creme Hautrötung, Brennen und Jucken verursachen kann. Eine andere unerwünschte Eigenschaft der Tretinoin-Creme-Zubereitungen ist ihre relative Unstabilität, die häufig eine Kühlung oder spezielle Zusätze erfordert, um die physikalische und chemische Stabilität zeitlich aufrechtzuerhalten.

Aus der US-PS 3906108 (Felty) ist es bekannt, die Stabilität gegenüber früheren Tretinoin-Creme-Zubereitungen durch Zugabe von Xanthen-Gummi zu verbessern. Die Creme besteht im wesentlichen aus einer stabilisierten Zubereitung in Form einer Creme-Emulsion, die generell etwa 0,005 bis etwa 0,5Gew.-%Tretinoin, etwa 0,1 bis etwa 1,0Gew.-% Xanthen-Gummi, etwa 1 bis etwa 10Gew.-% eines Emulgiermittels, vorzugsweise eines nichtionischen Emulgiermittels, etwa 15 bis etwa 50Gew.-% einer Kombination aus mindestens einem gewöhnlich flüssigen und mindestens einem gewöhnlich festen hydrophoben Material enthält, das ausgewählt ist aus den Fettsäuren, Fettalkoholen und Fettsäureestern, worin der Fettsäureanteil etwa 12 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweist, sowie pharmazeutische Sorten von Wachsen und Kohlenwasserstoffen (flüssig und fest), und ferner zwischen etwa 0,05 und 0,75Gew.-% eines Konservierungsmittels, das bakterielles Wachstum in der Creme verhindert, und etwa 0,01 bis etwa 1,0 Gew.-% eines Antioxidationsmittels enthält, wobei der Rest Wasser ist. Felty baut auf die Verwendung verschiedener Fette und Öle, um einen Träger für den Wirkstoff Tretinoin zu schaffen.

Aus der US-PS 4247 547 (Marks) ist die Verwendung des Geliermittels Hydroxypropylcellulose als Träger in einer Tretinoin enthaltenden Zubereitung bekannt. Marks lehrt eine Zubereitung für die topische Applikation, die etwa 0,01 bis etwa 0,025Gew.-% Tretinoin und ein Trägersystem enthält, welches im wesentlichen aus (a) etwa 84 bis etwa 99Gew.-% eines organischen Lösungsmittels besteht, das aus der aus Ethanol, Isopropar.ol und Propylenglykol bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (b) einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidationsmittels, das in organischen Lösungsmitteln löslich ist, um die Oxidation von Tretinoin zu unterbinden, sowie (c) einer wirksamen Menge von Hydroxypropylcellulose für die Gelbildung. Marks behält die Verwendung organischer Lösungsmittel in seinem Träger bei und nimmt für sich in Anspruch, daß die Trägerzusammensetzung eine gleichmäßigere und wirksamere Abgabe von Tretinoin an die Haut bei erhöhter Stabilität gestattet.

Wie bereits erläutert, wurde bei diesen früheren topischen Tretinoin-Zubereitungen eine Anzahl von Methoden zur Verabreichung von Tretinoin in kontrolliert gesteuerter Weise angewandt. Es stellt sich heraus, daßCremeemulsionszubereitungen für die Patienten im allgemeinen günstiger waren als flüssige Träger, aber mit dem Problem des gleichmäßigen Auftragens genügender Mengen des Wirkstoffs auf die Akne-Wunde ohne örtlich überschüssige Mengen, Verlaufen auf der Oberfläche oder Ansammeln in Gesichtfalten oder Mundwinkeln verbunden waren. Außerdem enthielten die Cremezubereitungen verschiedene Fette und Öle, die dazu neigten, eine physische Barriere zwischen Tretinoin und der Hautoberfläche zu bilden, und so eine rasche Absorption des Tretinoins verhinderten. Die Verabreichungsmethoden, bei denen flüssige Lösungsmittel verwendet wurden, neigten dazu, die Applikation des Wirkstoffs ungleichmäßig zu gestalten, da sie sich schwer kontrollieren ließen, wenn sie auf eine vertikale Oberfläche z.B. das Gesicht aufgetragen wurden, d.h., die aufgetragene Flüssigkeit lief leicht vom Gesicht herunter, besonders wenn sie reichlich aufgetragen wurde. Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach einer Zubereitung, die gleichmäßig eine wirksame Menge an Tretinoin an die Hautoberfläche in einer Weise abzugeben vermag, die eine schnelle Absorption durch die Haut gestattet.

Bekannte Cremezubereitungen von Tretinoin verwendeten hydrophobe Materialien, die aus verschiedenen Fetten und Ölen bestanden, um oinen Träger für den wirksamen Bestandteil Tretinoin zu schaffen. Diese hydrophoben Materialien umfaßten feste und flüssige Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester und andere hydrophobe Materialien wie Petrolatum (Rohvaseline), Wachs, Lanolin und Mineralöl. Es hat sich gezeigt, daß die in diesen Zubereitungen enthaltenen Fette und Öle mit der Zeit Mitesser hervorriefen und dadurch oinen gegenläufigen Effekt auf die Behandlung von Akne ausübten. Dies war besonders dann der Fall, wenn die Zubereitungen über einen längeren Zeitraum verwendet wurden, was häufig der klinische Fall ist. Es besteht deshalb auch ein Bedürfnis nach einer Zubereitung, die fett- und ölfrei ist und somit in der Haut weniger Mitesser hervorruft.

Es wurde bereits eine Anzahl von Zubereitungen für die topische Applikation von Tretinoin auf alkoholischer Basis bekannt; die meisten von ihnen führten jedoch am Ort der Applikation zu Hautirritationen. Dies gilt besonders für Applikationen von mindestens 0,025%Tretinoin, bei denen die adstringierenden Nebenwirkungen derTrockenheit und Irritation zur Unterbrechung der Anwendung Anlaß gaben. Da viele Kliniker eine Abgabekapazität von mehr als 0,025%Tretinoin am Ort der Akne wünschten, stellten die Zubereitungen auf alkoholischer Basis ein großes Hindernis in dieser Beziehung dar. Deshalb besteht ein weiteres Bedürfnis nach einer alkoholfreien Zubereitung, die die Haut bei ihrer Verwendung weniger austrocknet und irritiert. Bekannte Cremeformulierungen von Tretinoin waren mit Problemen hinsichtlich der physikalischen und chemischen Stabilität verbunden und erforderten häufig die Zugabe von Stabilisatoren oder eine Kühlung. Die US-PS 3906108 (Felly) beschreibt die Verwendung von Xanthengummi als Stabilisator. Es besteht deshalb ein weiteres Bedürfnis nach einer Zubereitung, die eine gute zeitliche Stabilität besitzt, und zwar in physikalischer und chemischer Hinsicht.

Eine der möglichen Nebenwirkungen topischer Tretinoin-Anwendung ist die mögliche Austrocknung und Irritation der Haut. Diese Wirkung kann so ernst werden, daß der Patient mit der Tretinoinapplikation aufhört, bevor sie ihre volle Wirksamkeit auf die Akne ausüben kann, wodurch kein noch so hilfreicher Behandlungsplan eine Chance hat. Es besteht deshalb ein weiteres Bedürfnis nach einer Zubereitung, die ein Feuchthaltemittel enthält, um das Feuchthalten der Haut zu unterstützen und so eine mögliche Nebenwirkung der Tretinoin-Anwendung zu vermeiden.

Viele der organischen Lösungsmittel, die in bekannten topischen Tretinoin-Zubereitungen verwendet wurden, sind dafür bekannt, daß sie bei häufiger Anwendung die Haut austrocknen und irritieren. Demgegenüber würde die Verwendung einer Zubereitung auf wäßriger Basis die Aufrechterhaltung eines normalen Turgors (Gewebespannungszustand) der Haut und einer normalen Konsistenz durch eine feuchtigkeitsspendende Wirkung gestatten. Es besteht deshalb ein weiteres Bedürfnis nach einer Zubereitung, die auf Basis von Wasser aufgebaut ist, um so die harten, irritierenden Wirkungen organischer Lösungsmittel zu vermeiden.

Die Erfindung betrifft eine halbfeste Zubereitung, die zur gleichmäßigen topischen Applikation von Tretinoin verwendet wird. Die Zubereitung enthält Tretinoin, ein gelbildendes Mittel für die gleichmäßige Abgabe von Tretinoin an die Hautoberfläche in einer Weise, die es leicht absorbierbar macht, proteinartiges Material zur Stabilisierung des Geliermittels und Wasser. Weitere Inhaltsstoffe der Zubereitung können ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, ein oberflächenaktives Mittel und Glycerin sein, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.

Die erfindungsgemäße Zubereitung ermöglicht die gleichmäßige topische Applikation einer wirksamen Menge an Tretinoin auf die Haut in einem halbfesten Träger, der keine Irritationen hervorruft, die Haut nicht austrocknet und keine Mitesser erzeugt. Das Tretinoin wird sorgfältig an die Hautoberfläche abgegeben und schnell absorbiert. Die Zubereitung, die auf wäßriger Basis hergestellt ist und proteinartiges Material enthält, besitzt eine potentiell feuchtigkeitsspendende Wirkung, die gegen die austrocknenden Nebenwirkungen der Tretinoin-Anwendung hilft. Die Zubereitung ist zeitlich stabil und erfordert keine zusätzlichen Stabilisatoren und keine Kühlung, um ihre chemische und physikalische Stabilität zu behalten. Die Zubereitung ist außerdem öl- und fettfrei und deshalb weniger mitessererzeugend als Cremes bei starker und langer Anwendung. Die erfindungsgemäße Zubereitung gestattet somit die Applikation größerer Tretinoinmengen auf die Haut während eines bestimmten Zeitraums, da die Nebenwirkungen des Tretinoins und des Trägers minimiert werden.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, eine Zubereitung zu schaffen, die in der Lage ist, eine wirksame Menge von Tretinoin an die Hautoberfläche in einer Weise gleichförmig abzugeben, die eine schnelle Absorption durch die Haut erlaubt. Die Erfindung bezweckt ferner die Schaffung einer Zubereitung, die fett- und ölfrei ist, um bei der Anwendung weniger Mitesser in der Haut zu erzeugen.

Es soll ferner eine Zubereitung geschaffen werden, die alkoholfrei ist, um bei ihrer Anwendung die Haut weniger auszutrocknen und zu irritieren.

Der Erfindung liegt ferner die Aufgabe zugrunde, eine Zubereitung zu schaffen, die eine gute physikalische und chemische Stabilität, zeitlich gesehen, aufweist.

Es soll ferner eine Zubereitung geschaffen werden, die Feuchthaltemittel enthält, um zur Befeuchtung der Haut beizutragen und so eine mögliche Nebenwirkung der Tretinoin-Anwendung zu vermeiden.

Der Erfindung liegt ferner die Aufgabe zugrunde, eine Zubereitung zu schaffen, die auf Basis von Wasser aufgebaut ist, um die harten irritierenden Wirkungen organischer Lösungsmittel zu vermeiden.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält generell Tretinoin, ein gelbildendes Mittel für die gleichmäßige Abgabe von Tretinoin an die Hautoberfläche in einer Weise, die es schnell absorbierbar macht, ein proteinartiges Material zur Stabilisierung des gelbildenden Mittels sowie Wasser. Weitere Bestandteile der Zubereitung können ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, ein oberflächenaktives Mittel und Glycerin einschließen, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Die Konzentration des Tretinoins in den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 0,001 Gew.-% bis etwa 0,5Gew.-%, ein Bereich, der in der klinischen Praxis am häufigsten anzutreffen ist. Das Tretinoin kann jedoch in der Zubereitung in jeder wirksamen Menge enthalten sein, solange die Integrität der übrigen Bestandteile der Zubereitung nicht gefährdet ist.

Das in den *rf indungsgemäßen Zubereitungen enthaltene gelbildende Mittel sollte wasserlöslich und für die Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen unbedenklich sein. Der Zweck des gelbildenden Mittels ist es, eine halbfeste Zubereitung für die gleichmäßige Abgabe von Tretinoin an die Hautoberfläche zu schaffen und somit für eine schnelle Absorbierbarkeit zu sorgen. Das gelbildende Mittel sollte außerdem eine gleichmäßige Konsistenz und eine geeignete Viskosität aufwoisen und damit dem Anwender ermöglichen, den wirksamen Bestandteil gleichmäßig und leicht über die von Akne befallenen Flächen zu verteilen. Ferner muß das gelbildende Mittel wasserlöslich sein, da die Verwendung von harten organischen Lösungsmitteln (d. h. Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol), die bei auf nichtwäßriger Basis aufgebauten Geliermitteln erforderlich waren, eine für die Haut schädliche Wirkung besitzen. Ein solches gelbildendes Mittel, das sich als besonders wirksam bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen erwiesen hat, ist ein saures Carboxy-Polymer, wie z.B. Carbomer 940 oder Carbopol 940, die von B. F. Goodrich Chemical Co., Cleveland/Ohio, erhältlich sind. Diese gelbildenden Mittel sind sehr stabil und wirksam innerhalb eines pH-Bereichs von 5,2 bis 5,5, und sie werden erfindungsgemäß mit einem Neutralisierungsmittel zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes verwendet, da die Viskosität des sauren Carboxy-Polymers bei einem pH von weniger als 5,2 steil abfällt. Mögliche Neutralisierungsmittel schließen organische Amine wie Triethanolamin ein.

Das proteinartige Material, das erfindungsgemäß verwendet werden kann, schließt Proteine, Polypeptide, Peptide, Aminosäuren, Mucopolysaccharide oder deren Gemische ein. Das Protein ist vorzugsweise Collagen oder Elastin, obwohl viele

andere bekannte Proteine ebenfalls verwendet werden können. Ein geeignetes Mucopolysaccharid ist Natriumhyaluronat. Dasproteinartige Material wirkt erfindungsgemäß (1) als Stabilisator für das auf wäßriger Basis aufgebaute gelbildende Mittel, da esden mit der Zeit erfolgenden Zusammenbruch der Gelstruktur verhindert, und (2) als Feuchthaltemittel für die Haut, das denaustrocknenden Nebenwirkungen des Tretinoins entgegenwirkt. Proteine haben die zusätzliche Funktion, der beschädigten Hautwieder Protein zuzuführen bzw. fehlendes Protein wieder zu ersetzen.

Die Verwendung von Wasser, vorzugsweise von gereinigtem Wasser, bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist für die Wirksamkeit desTretinoin-Träger:' lOtwendig. Der auf wäßriger Basis aufgebaute Träger, der keine Fette oder Öle enthält, stellt

eine Zubereitung dar, die keine Mitesser erzeugt und die aufgrund der Tretinoin-Anwendung potentiell trockene Haut befeuchtetund feucht hält. Außerdem erspart die Verwendung eines Trägers auf wäßriger Basis die Notwenigkeit zur vollständigen

Solvatisierung des Tretinoins in einem Lösungsmittel, um es an die Haut abzugeben, da Tretinoin in gleichförmigor Weise bei Verwendung eines Gels auf wäßriger Basis wirksam abgegeben wird. Ein Antioxidationsmittel kann vorgesehen werden, um die Oxidation und den Abbau des Tretinoins zu verzögern und somit der Zubereitung eine erhöhte Langzeitstabilität zu verleihen. Das verwendete Antioxidationsmittel muß für die topische Anwendung

beim Menschen unbedenklich sein und darf nicht mit den anderen Komponenten der Zubereitung reagieren. Ein bevorzugtes

Beispiel für ein geeignetes Antioxidationsmittel ist butyliertes Hydroxytoluol (BHT). Ein Konservierungsmittel kann in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten sein, um übermäßiges Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Sorbinsäure und Imidazolidinylharnstoff wurden für die Zubereitung verwendet, obschon

jedes andere bekannte Konservierungsmittel ebenfalls verwendet werden kann, sofern es nicht auf andere Weise schädlich fürdie Zubereitung ist.

Schließlich kann ein oberflächenaktives Mittel in der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendet werden, um eine gute Dispergierung des wirksamen Bestandteils zu erreichen und die Durchdringung der Haut zu verbessern. Im allgemeinen sollten

nichtionische oberflächenaktive Mittel verwendet werden, obschon deren Auswahl nicht kritisch ist. Im folgenden Beispielwurde Octoxynol-9 (Polyethylenglykol-mono[p-1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenyl]ether) wirksam verwendet.

Andere Feuchthartemittel wie GIy ^erin können ebenfalls verwendet werden, um die Feuchthaltefähigkeit der Zubereitung zu

erhöhen.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch hierauf zu beschränken: Beispiel für eine 0,05-%-Tretinoin-Zubereltung

Gew.-%

Glycerin	10,0
lösliches tierisches Collagen	8,0
hydrolisiertes Elastin	1,0
Triethanolamin	0,58
Carbomer940	0,40
Imidazolidinylharnstoff	0,364
Sorbinsäure	0,208
Octoxynol-9	0,115
Tretinoin USP*	0,05
butyliertes Hydroxytoluol (BHT)	0,0208
Natriumhyaluronat	0,011
gereinigtes Wasser	79,2

United States Pharmacopeia, Arzneibuch der USA

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden nach einer Anzahl bekannter Verfahren hergestellt. So wurde beispielsweise die Zubereitung gemäß vorstehendem Beispiel hergestellt, indem zuerst kleine Portionen Carbomer 940 erhitztem gereinigtem Wasser unter leichtem Rühren bis zur Lösung zugegeben wurden. Dann wurden Sorbinsäure, BHT und Imidazolidinylhai nstoff mit dem Carbomer 940/Wasser-Gemisch unter Bildung einer Dispersion vermischt. Dann wurden das Glycerin und Octoxynol-9 zugegeben und unter Bildung einer homogenen Lösung miteinander vermischt. Die Lösung wurde dann stehengelassen, bis sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, und Tretinoin wurde zugegeben. Natriumhyaluronat wurde zuerst in gereinigtem Wasser gelöst und dann der Tretinoin enthaltenden Lösung zugegeben. Das Collagen und Elastin wurden dann zugegeben und bis zur Homogenität vermischt. Schließlich wurde das Triethanolamin langsam unter Rühren zugegeben, bis ein Gel gebildet war und die richtige Konsistenz und der geeignete pH-Wert erreicht waren.

Um das saure Carboxpolymer Carbomer 940 zu stabilisieren, muß der pH-Wert der Zubereitung zwischen etwa 5,2 und etwa 5,5 gehalten werden. Da der pH sich mit dem Tretinofn-Anteil verschiedener Zubereitungen ändert, kann es erforderlich sein, ein Neutralisierungsmittel zu verwenden, um den pH in den gewünschten Bereich zu bringen. Beispielsweise kann der pH in Zubereitungen, die derjenigen des vorstehenden Beispiels ähnlich sind, durch unterschiedliche Mengen des Neutralisierungsmittels Triethanolamin eingestellt werden.

Die entstehende Zubereitung ist somit ein stabiler, öl- und fettfreier, alkoholfreier und potentiell feuchtigkeitsspendender Träger für Tretinoin. Die Zubereitung kann in nahezu allen Fällen verwendet v/erden, in denen die topische Applikation von Tretinoin angezeigt ist.

Claims

1. Zubereitung, enthaltend

a) Tretinoin;

b) ein gelbildendes Mittel für die gleichmäßige Abgabe des Tretinoins an die Hautoberfläche in einer Weise, die es rasch absorbierbar macht;

c) ein proteinartiges Material für die Stabilisierung des gelbildenden Mittels und

d) Wasser.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,001 bis etwa 0,5Gew.-% Tretinoin enthält.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,05 Gew.-% Tretinoin enthält.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das gelbildende Mittel ein saures Carboxypolymer ist, das teilweise mittels eines neutralisierenden Mittels neutralisiert ist, so daß der pH-Wert der Zubereitung zwischen etwa 5,2 und etwa 5,5 gehalten wird.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das neutralisierende Mittel ein organisches Amin ist.

6. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Amin Triethanolamin ist.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das proteinhaltige Material ausgewählt ist aus der aus Proteinen, Polypeptiden, Aminosäuren, Mucopolysacchariden oder deren Gemischen bestehenden Gruppe.

8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein Collagen ist.

9. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein Elastin ist.

10. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mucopolysaccharid Natriumhyaluronat ist.

11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Antioxidationsmittel enthält.

12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Konservierungsmittel enthält.

13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oberflächenaktives Mittel enthält.

14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie Glycerin enthält.

15. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,001 bis etwa 1 Gew.-% Tretinoin, etwa 0,05 bis etwa 15Gew.-% gelbildendes Mittel, 0,001 bis etwa 50Gew.-% proteinartiges Material und etwa 35 bis etwa 95Gew.-% Wasser enthält.

16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich etwa 0,001 bis etwa 0,5 Gew.-% Antioxidationsmittel, etwa 0,001 bis etwa 15Gew.-% Konservierungsmittel, etwa 0,001 bis etwa 2Gew.-% oberflächenaktives Mittel und etwa 1,0 bis etwa 50Gew.-% Glycerin enthält.

17. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,05Gew.-% Tretinoin, etwa 0,4Gew.-% gelbildendes Mittel, etwa 9,0Gew.-% proteinartiges Material, etwa 79Gew.-% Wasser, etwa 0,02 Gew.-% Antioxidationsmittel, etwa 0,6Gew.-% Konservierungsmittel, etwa 0,12Gew.-% oberflächenaktives Mittel und etwa 10Gew.-% Glycerin enthält.

18. Zubereitung, enthaltend

a) Tretinoin;

b) ein saures Carboxypolymerfür die gleichmäßige Abgabe des Tretinoins an die Hautoberfläche in einer Weise, die es rasch absorbierbar macht;

c) proteinartiges Material für die Stabilisierung des sauren Carboxypolymers und

d) Wasser;

wobei der pH-Wert der Zubereitung zwischen etwa 5,2 und etwa 5,5 liegt.

19. Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,001 bis etwa 0,5Gew.-% Tretinoin enthält.

20. Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,05Gew.-% Tretinoin enthält.

21. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Carboxypolymer mit einem organischen Amin teilweise neutralisiert ist.

22. Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Amin Triethanolamin ist.

23. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das proteinartige Material ausgewählt ist aus der aus Proteinen, Polypeptiden, Aminosäuren, Mucopolysaccharide!! oder deren Gemischen bestehenden Gruppe.

24. Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein Collagen ist.

25. Zubereitung nach Ansptuch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein Elastin ist.

26. Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Mucopolysaccharid Natriumhyaluronat ist.

27. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Antioxidationsmittel enthält.

28. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Konservierungsmittel enthält.

29. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oberflächenaktives Mittel enthält.

30. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie Glycerin enthält.

31. Verfahren zur herstellung einer Tretinoin enthaltenden Zubereitung auf wäßriger Basis, dadurch gekennzeichnet, daß Tretinoin und eine wirksame Menge eines geibildenden Mittels unter Bildung eines Gemisches miteinander vermischt werden und daß eine wirksame Menge eines proteinartigen Materials dem Gemisch zur Stabilisierung des gelbildenden Mittels zugegeben wird.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Tretinoin in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 0,5Gew.-% vorliegt.

33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Tretinoin in einer Menge von etwa 0,05 Gew.-% vorliegt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß als gelbildendes Mittel ein saures Carboxypolymer verwendet wird, das teilweise mit einem neutralisierenden Mittel neutralisiert wird, um den pH-Wert der Zubereitung zwischen etwa 5,2 und etwa 5,5 zu halten.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß als neutralisierendes Mittel ein organisches Amin verwendet wird.

36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Amin Triethanolamin verwendet wird.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß als proteinartiges Material eines verwendet wird, das aus der aus Proteinen, Polypeptiden, Aminosäuren, Mucopolysacchariden oder deren Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.

38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß als Protein Collagen verwendet wird.

39. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß als Protein Elastin verwendet wird.

40. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß als Mucopolysaccharid Natriumhyaluronat verwendet wird.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß der Zubereitung ein Antioxidationsmittel zugegeben wird.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß der Zubereitung ein Konservierungsmittel zugegeben wird.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß der Zubereitung ein oberflächenaktives Mittel zugegeben wird.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß der Zubereitung Glycerin zugegeben wird.