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PT93638A - Processo para a preparacao de uma composicao para a aplicacao topica do acido da vitamina a - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao para a aplicacao topica do acido da vitamina a Download PDF

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PT93638A
PT93638A PT93638A PT9363890A PT93638A PT 93638 A PT93638 A PT 93638A PT 93638 A PT93638 A PT 93638A PT 9363890 A PT9363890 A PT 9363890A PT 93638 A PT93638 A PT 93638A
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Elliott A Milstein
Nathan Milstein
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Maxam Inc
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Publication date
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Description

-3- 0 invento em consideração diz res peito a uma formulação de dosagem tópica de tretinofna, na qual o ingrediente activo de tretinofna estâ contido num veículo estável, livre de óleo, de gorduras e de álcool, e potencialmente humidificante. Este produto é, especifi-camente.vantajoso, para o tratamento de doenças dermatolo gicas, tais como o acne vulgar, conquanto se deva compreender que esta formulação é eficaz, de um modo geral, para o tratamento de doenças dermatológicas, para as quais esteja indicada a tretinofna. A tretinofna (ácido da vitamina A) tem sido aplicada topicamente (Beer, Von P. "Untersuchun gen íiber die Wirkung der Vitamin A-Sãure, "Dermatological 124:192-195 , Março 1962 e Stiittgen, G. "Zur Lakalbehandlung von Keratosen mit Vitamin A-Sáure", Dermatological, 124: 65-80, Fevereiro 1962), nas doenças hiperceratóticas, que exigem doses elevadas de Vitamina A. A tretinofna, ou todos os ácidos trans-retinóicos, têm a estrutura química, que se segue: -4-
Tem sido demosntrado, no antecedente, que a aplicação tópica prolongada do ácido da Vitamina A é eficaz no tratamento do acne (Kligman, A.M. Topical Vitamin A Acid in Acne Vulgaris, "Arch Derm., 99: 469-476, Abril de 1969). A Patente No.3.729.568, dos Estados Unidos da América para Kligman, utiliza uma composj_ ção, na qual o ácido da Vitamina A está num veiculo liquido miscível em água, o qual tem uma acção de solvatação. 0 veiculo, empregado por Kligman, f é constituído por uma combinação de (A) cerca de 25 a 75%, em peso do álcool etílico ou do álcool isopropilico, e (B) a parte restante constituída,essencialmente, porum glicol liquido superior ao etileno-glicol ou um glicol liquido superior ao etileno glicol e um éter mono-etílico ou mono-metí1ico etileno-glicol. A aplicação tópica desta composição do acido da Vitamina A dá origem a uma irritação da pele, nas regiões tratadas.
Mais recentemente, tem-se verificado que o acne pode ser tratado, eficazmente, com uma formulação de creme, que contenha tretinoína ou ácido da Vitamina A. Uma formulação de creme é, de um modo geral, mais aceitável pelos doentes do que o veiculo liquido, sob o ponto de vista de estética e facilidade de aplicação.
Além disso, uma outra vantagem importante na forma de creme de tretinoína é que ela reduz os efeitos secundários, normalmente associados à aplicação -5
tópica, tais como o eritema, o ardor e a comichão.
Estes efeitos secundários podem ser suficientes para obrigar o doente a interromper a aplicação da tretinoína , antes de ela ser eficaz completamente sobre o acne. Não obstante, as vantagens, as composições de creme, que contêm a tretinoína, possuem alguns atributos indesejáveis. Um destes atributos indesejáveis é a dificuldade na aplicação uniforme de quantidades suficientes do ingrediente activo, â lesão de acne que seja eficaz e, ao mesmo tempo, para evitar os excessos locais, o espalhamento pela superfície ou a junção nas pregas faciais, as pregas nasolabiais e os cantos da boca, em que o creme pode dar origem ao eritema, ao ardor e à comichão.
Um outro atributo indesejável das composições do creme de tretinoína é a sua instabilidade relativa, necessitando, muitas vezes, do emprego da refrigeração, ou de aditivos especiais, para manter a estabilidade física e química ao longo do tempo. A Patente No. 3.906.108, dos
Estados Unidos da América, para Felty, divulga um aperfeiçoamento na estabilidade sob formulação previas do creme da tretinoína, pela adição da goma de xantano, â composição. 0 creme é constituído, essencialmente, por uma composição de emulsão de creme estabilizada, compreendendo cerca de 0,005¾ e a cerca de 0,5¾. em peso, de tretinoína; cerca de 0,1¾ a cerca de 1,0¾. em peso, de goma de xantano; cerca -6- de 1¾ a cerca de 10¾. em peso, de um emulsionante de prefe rencia de um emulsionante não iónico; cerca de 15¾ a cerca de 50¾ em peso, de uma combinação de, eplo menos um normalmente líquido e de, pelo menos, um normalmente solido, material hidrofôbico, seleccionado a partir de ácidos gordos álcoois gordos e ésteres gordos, e em que a porção ácido gordo tem cerca de 12 a cerca de 20 átomos de carbono, e os graus farmacêuticos de ceras e de hidrocarbonetos (líquidos e sólidos); entre cerca de 0,05¾ e cerca de 0,75%, em peso, de um conservante, que impede o desenvolvimento bacteriano no creme; e cerca de 0,01% a cerca de 1,0% em peso, de um antioxidante, sendo a parte restante constituída por água.
Felty confia no emprego de diversas gorduras e óleos, para fornecer um veículo, para o ingrediente activo e tretinoína. A Patente Np.4.247.547 , dos Estados Unidos da América, para marks divulga o emprego do agente de gelificação hidroxipropilcelulose, como um veiculo numa preparação que contem tretinoína. Marks divulga uma formulação para a aplicação tópica que compreende cerca de 0,01% a cerca de 0,025%, em peso de tretinoína, e um sistema de veiculos, constituído essencialmente de (a) cerca de 84 a cerca de 99%, em peso, de um solvente orgânico, seleccionado a partir de grupo constituído por etanol, isopropanol e propilenoglicol; (b) uma quantidade eficaz de um antioxidante, farmaceuticamente aceitável, solúvel em solvente orgânico, para inibir a oxidação da tretinoína; e (c) uma quantidade eficaz de uma de hidro xipropi1-celulose, para dar origem â gelificação. -7-
Marks retem o emprego de solventes orgânicos no seu veiculo, e reivindica que a compos^ ção dos veículos permite a libertação mais uniforme e eficiente de tretinoína, â pele, com uma estanilidade melhorada.
Como foi debatido, estas composji ções de tretinoina tópicas, previas têm empregado uma diversidade de métodos, para a administração da tretinoína, de uma maneira controlada. As formulações de emulsões em creme verificaram-se ser, de um modo geral, mais aceitavel pelos doentes, do que um veiculo liquido, mas apresentavam o problema da aplicação uniforme de quantidades do ingrediente activo â lesão do acne, sem os excessos locais, o espalhamento na superfície ou a junção nas rugas. e pregas faciais, ou uma junção nos cantos da boca.
Em complemento, as formulações, em cremes diversos groduras e óleos, que tinham a tendencia para formar uma barreira física entre a tretinoína e a superfície de administração, empregando os solventes líquidos, apresentavam a tendencia de não serem uniformes, na sua aplicação do ingrediente activo, pois verificou-se ser dificil de se controlar, quando aplicados a uma superfície vertical, tal como a face, isto é, o liquido aplicado facilmente derramar-se-ia da face, especialmente aplicado liberalmente. Por isso, existe uma necessidade de uma composição, capaz de desprendar, uniformemente, uma quantidade eficiente de tretinoína, â superfície da pele, de um modo tal que permita uma absorção rápida pela pele.
As formulações de cremes anterio res de tretinoína têm empregado material hidrofóbicos, cons- -8- tituídos por diversas gorduras e óleos, para proporcionar um veiculo para o ingrediente activo, a treotinoina.
Estes materiais hidrofóbicos têm incluído ácidos gordos, so lidos e líquidos, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos, e outros materiais hidrofóbicos, tais como petrolato, cera, lanolina, e oleo mineral.
As gorduras e os óleos, contidos nestas composições, têm-se verificado ser comedogénicas, durante um periodo de tempo demasiado longo, tendo, por esse motivo, um efeito prejudicial, no tratamento do acne. Verificou-se que isto era especialmente verdadeiro, qfindo as formulações eram empregadas durante um periodo muito extenso de tempo, que é, com frequência, o caso clinico.
Por isso, existe, também uma necessidade deuma formulação que seja livre de gorduras e de óleos de modo a tornar-se menos comedogénica para a pele, com o emprego.
Tem aparecido uma diversidade de preparações, baseadas em álcol, para aplicação tópica, da tretinoina, a maior parte das quais tem provado ser irritante para a pele, no local da aplicação. Isto foi especialmente verificado ser verdadeiro nas aplicações contendo, pelo menos, 0,025¾ de tretinoina, nas quais os efeitos secundários astringentes de secura e de irritação obrigaram a uma interrupção, imedaiata de emprego. Visto que muitos médicos desejavam a capacidade de libertação superior a 0,025% de tretinoina, no local da acne, as composições baseadas em álcool apresentavam um obstáculo principal, a este respeito. Por isso, existe ainda uma outra necessidade relativamente a uma formulação, que seja liovre de álcool, de modo a ser menos secante e irritante para a pele, com o emprego. -9-
As composições de cremes, de tre tinoína, pertencentes ao passado, têm deparado com problemas com a estabilidade fisica e química, durante um período de tempo demasiado longo, exigindo, muitas vezes, a adição de estabilizadores, ou de refrigeração. A Patente No.3.906.108, dos
Estados Unidos da América para Feltry, descreve o precedente, para o emprego de goma de xantano, como um estabilizador. Por isso, ainda uma outra necessidade de uma formulação que possua uma boa estabilidade fisica e quimica, durante um periodo de tempo demasiado longo.
Um dos efeitos secundários possi veis do emprego topico da tretinoína é a possibilidade da secagem e da irritação da pele. Este efeito pode tornar--se bastante rigoroso, para dar origem a que o doente inter rompa a aplicação da tretinoína, antes de ela poder ser eficaz integralmente sobre a acne, eliminando por esse meio, a possibilidade de qualquer plano benefico de tratamento.
Por isso, existe ainda uma outra necessidade de uma formulação, que contenha um agente humidificador, de modo a auxiliar a humidificação da pele e a deste modo, evitar o efeito secundário possível do emprego da tretinoína.
Muitos dos solventes orgânicos empregados nas anteriores preparações tópicas da tretinoína são conhecidos como sendo secantes e irritantes para a pele, se aplicados, com frequência. 0 emprego de uma preparação
baseada na água permite, por outro lado, a manutenção da turgercência normal da pele e da sua consistência, proporcionando uma acção de humidificação. Por isso, existe ainda uma outra necessidade de uma composição, que seja baseada na água, de modo a evitar-se os efeitos desagradáveis dos solventes orgânicos irritantes.
Sumário do Invento 0 invento em consideração diz respeito a uma formulação de dosagem semi-sólida, empregada para a aplicação tópica uniforme da tretinoína. A formulação compreende a tretinoína, um agente de gelificaçao para a administração uniforme da tretinoína à superfície da pele, de um modo que a torna rapidamente absorvível, material proteinaeeo para a estabilização do agente de gelificação e água.
Os ingredientes complementares da formulação podem incluir um mas não se limitam a um an· tioxidante, um conservante, um surfactante e glicerina. A formulação do invento em consideração proporciona a aplicação tópica uniforme de uma:quantidade eficaz e de tretinoína, â pele, num veiculo semi-solido, que é não irritante, nem secante, nem comedogé nico. A tretinoína é administrada com precisão, â superfície da pele, e é absorvida rapidamente. A formulação, -11- sendo baseada na água e contendo material proteinaceo, tem um efeito de possibilidade de humidificação, que auxilia a opor-se aos efeitos secundários de secagem do emprego da tretinoína. A formulação estável, durante um período de tempo demasiado longo, e não requere qualquer estabilizador complementar ou qualquer refrigeração adicional, para manter a sua estabilidade química e fisica. A formulação também está liberta de óleos e de gorduras, e, por isso é, menos comedogénica do que os cremes, durante uma utilização abundante e prolongada. A formulação do invento em consj_ deração permite, deste modo, quantidades maiores da tretinoína a serem aplicadas â pele, durante um periodo de tempo demasiado longo, visto que os efeitos secundários da tretinoína e do veiculo são minimizados. E, por isso, uma finalidade do invento em consideração proporcionar uma formulação de administração uniformemente, uma quantidade eficaz de tretinoína, â superfície da pele, de um modo tal que permita uma absorção rápida, pela pele. E também uma finalidade do invento em consideração proporcionar uma formulação que esteja livre de gorduras e de óleos, de modo a ser menos comedogénica à pele, com a sua utilização. -12- E ainda uma finalidade proporcionar uma formulação que esteja livre de álcoois, de modo a ser menos secante e menos irritante à pele, com a sua utilização. E ainda uma outra finalidade do invento em consideração proporcionar uma formulação que possua uma boa estabilidade física e química, durante um período de tempo demasiado longo. E ainda uma outra finalidade proporcionar uma formulação que contenha agentes humidifi-cadores, de modo a auxiliar a humidificação da pele, e, deste modo, evitar um efeito secundário em possibilidade, com o emprego da tretinoína. E também ainda outra finalidade do invento em consideração proporcionar uma formulação, que seja baseada na água, de modo a evitar os efeitos desagradáveis dos solventes orgânicos irritantes.
Descrição Pormenorizada do Modelo de Realização Preferido
Uma formulação do invento em consideração compreende, de um modo geral, a tretinoína, um agente de gelificação para a administração uniforme da tretinoína para a superfície da pele, de um modo que a torne rapidamente absorvível, material proteinaceo para a estabilizaçao do agente de gelificação e água.
Os ingredientes complementares da composição podem incluir, um, mas não se limitam, a um antioxidante, um conservante, um surfactante e glicerina. A concentração da tretinoína nas formulações do invento em consideração, situa-se, de preferencia, na gama de cerca de 0,001%, em peso até cerca de 0,5%, em peso, sendo a gama mais adequada encontrada, na pratica clinica. A tretinoína pode, não obstante, encontrar-se presente, na formulação em qualquer quantidade eficaz, uma vez que a integridade dosoutros componentes da formulação não seja posta em perigo. 0 agente de gelificação empregado nas formulações do invento em consideração, deve ser solúvel em água e aceitável para o emprego em formulações farmacêuticas. A finalidade do agente de gelificação é proporcionar uma formulação semi-sólida, para a administração uniforme da tretinoína, â superfície da pele, tornan do-a, deste modo, rapidamente absorvível. -14- 0 agente de gelificação necessita, também, de ter uma consistência uniforme e uma viscosidade adequada, permitindo que o utente disperse, facilmente, o ingrediente activo, uniformemente, sobre as zonas afecta-das pela acne.
Além de mais, o agente de gelifi cação deve ser solúvel em água, visto que o emprego de solventes orgânicos ásperos (por exemplo, o etanol, o isopro-panol e o glicol de propileno), necessários aos agentes de gelificação, não baseados em água, têm um efeito prejudicial sobre a pele. Um de tais agentes de gelificação, que se tem verificado extremamente nas formulações do invento em consideração, é um polímero carboxi acídico, tal como 0 Carbomer 940 e o Carbopol 940, adquiríveis em B.F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio. Este agente de gelificação é muito estável e eficaz, a um pH compreendido entre 5,2 e 5,5, e é empregado no invento em consideração, com um agente de neutralização, para manter um pH, visto que a viscosidade do polímero carboxi acídico baixa, acentuada-mente, a um pH inferior de/a 5,2.
Os agentes potenciais de neutra^ lização incluem as aminas organicas, tais como a trieta-nolamina. 0 material proteináceo, que pode ser empregado, no invento em consideração, inclui as proteínas, os polipeptideos, os peptidos, os aminoácidos, os mucopolissacarídeos, ou as suas misturas. A proteína pre ferida é o colagénio ou a elastina, não obstante poderem ser empregadas muitas outras proteínas, bem conhecidas na técnica. -15-
Um mucopolissacarídeo aceitável é o hialauronato de sodio. 0 material proteinaceo, no invento em consideração, desempenha as funções de: (1) um estabilizador do agente de gelificação baseado na água, impedindo a quebra da estrutura do gel, durante um período de tempo demasiado longo; e (2) um agente humidificador da pele, opondo-se aos efeitos secundários da secagem da tretinoína. As proteínas têm a função complementar de actuarem como agentes de reabastecimento de proteínas para a pele arruinada, 0 emprego da água, de preferencia purificada, nas formulações do invento em consideração, é necessário para o funcionamento do veiculo da tretinoína. 0 veículo, baseado na água, que não contém quaisquer groduras ou õleos, proporciona uma formulação, que não é comedogênica e que é efectivamente de humidificação, para a pele potencialmente seca, devido ao emprego da tretinoína.
Em complemento, o emprego de um veículo baseado na água elimina a necessidade de solubi-lizar eompletamente a tretinoína, num solvente, para administrar â pele, visto que a tretinoína é eficazmente administrada, de uma maneira uniforme, com o emprego de um gel baseado em água. -16-
Pode ser proporcionado um antio xidante, para se retardar a oxidação e a deterioração da tretinoína, proporcionando, deste modo, a formulação com uma estabilidade aumentada por um período de tempo prolongado. 0 antioxidante empregado deve ser seguro, para o emprego tópico no homem, e não deve ser reactivo com os outros componentes de formulação. Um exemplo preferido de um antioxidante conveniente é o hidroxitolueno butila-do (BHT).
Um conservante pode ser incluído na formulação do invento em consideração, para impedir o subcrescimento dos microorganismos, com o tempo. Nas formulações em consideração, têm sido empregados o ácido sórbico e a imidazolidinilureia, conquanto possam ser empregados quaisquer conservantes, conhecidos pelos peritos na técnica, e que não sejam, por outro lado, perniciosos para a formulação.
Um surfactante pode, também ser porporcionado à formulação do invento em consideração, para permitir uma boa dispersão do ingrediente activo e para aumentar a penetração na pele. De um modo geral, devem ser empregados surfactantes não-íonicos, não obstante a sua escolha não constituir pormenor para criar problemas.
No exemplo, que se segue, foi empergado, com eficiência, o octoxinol-9-(éter(mono-/“p--(1,1,3,3,-tetrametilbutiL)fenilico7 de polietileno-glicol. -17-
Outros agentes de humidificação tais como a glicerina, podem, também, ser proporcionados, para se aumentar a capacidade de humidificação da composição em consideração. 0 emprego que se segue, é apresentado, para tornar clara, mais ainda, uma composição do invento, sem, por esse motivo, limitar-se o seu campo de acção.
Exemplo de uma Formulação de Tretinoína a 0,05%
Percentagem, em peso Glicerina 10,0 Colagénio animal solúvel 8,0 Elastina hidrolisada 1,0 Trietanolamina 0,58 Carbomer 940 0,40 Imidazolidini1-ureia 0,364 Acido sorbico 0,208 0ctoxinol-9 0,115 Tretinoína USP 0 ,05 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,0208
Hialuronato de sodio 0,011 -19-
As formulações do invento em consideração são preparadas por uma diversidade de processos, bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a formulação do Exemplo precedente foi preparada adicionando, primeiramente, quantidades pequenas de Carbomer 940, â água purificada e aquecida, sob uma agitação de baixo cisalhamento, até que o ocorrer a solução.
Em seguida, o ácido sorbico e a imidazolidini1-ureia foram misturados com a mistura de Carbomer 940 com água, até que ela â dispersão. Em seguida a glicerina e o octoxinol-9 foram adicionados e misturados para se formar uma solução homogénea. A solução foi, em seguida, deixada a arrefecer, até a temperatura ambiente, e a tretinoina foi adicionada. 0 hialuronato de sodio foi, primeiramente, dissolvido em água purifiçada,e, em seguida, foi adicionado â solução contendo a tretinoina. 0 colagénio e a elastina foram, em seguida, adicionados e misturados, ate que se tornassem homogéneos. Finalmente, a trietanolamina foi adicionada, lentamente, enquanto se misturava, até que um gel se formasse, e a consistência e o pH Caracteristicos foram obtidos.
Para se estabilizar o polímero de carboxi acídico Carbomer 940 o pH da composição deve ser mantido entre cerca de 5,2 e cerca de 5,5.
Uma vez que o pH se altera, na medida em que a percentagem da tretinoina se modifica nas di -20-
ferentes composições, pode tornar-se necesssário empregar-se um agente de neutralização, para levar o pH à gama desejada. Por exemplo, nas composições semelhantes â do Exemplo precedente, o pH pode ser ajustado, fazendo variar a quantidade do agente de neutralização, a trietanolamina. A formulação resultante, por isso, é um veículo estável, livre de õleos de gorduras e de álcool, e poteneialmente humidificante para a treti-noina. A formulação pode ser empregada na verdade, em todas as circunstancias em que a aplicação tópica da tretinoína seja adequada.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES -22- 5§.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido agente de neutralização ser uma amina orgânica. 6a.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a referida amina orgânica ser a trietanolamina. 7a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material proteico ser seleccionado a partir do grupo constituído por proteínas polipeptídeos, aminoácidos, mucopolissacari-deos, ou suas misturas. 8a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida proteína ser colagénio. 9a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida proteína ser elastina. -23-
  2. 103.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido mucopolis-sacarídeo ser o hialuronato de sódio. 11§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, além disso o passo de adição de um antioxidante, â referida composição.
  3. 123.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, além disso o passo de adição de um conservante, â referida composição. 13®.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender além disso, o passo da adição de um surfactarte , â referida composição. 14â.- Processo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado por compreender, além disso o passo de adição de glicerina, â referida composição. -24-
    15â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma composição em que a referida tretinoína se encontra presente desde cer ca de 0,001 atê cerca de 1%, em peso, o referido agente de gelificação se encontra presente desde cerca de 0,05 até cerca de 15%, em peso, o referido material proteinaceo se encontra presente, desde cerca de 0,001% até cerca de 50% em peso, e a referida água se encontra presente desde cerca de 35 até cerca de 95%, em peso. 16a.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se obter uma composição compreendendo, além disso, um oxidante, presente desde cerca de 0,001 até cerca de 0,5%, em peso, de um conservante presente desde cerca de 0,001 até cerca de 15% em peso, um surfactante presente desde cerca de 0,001 até cerca de 2%, em peso, e glicerina presente desde cerca de 1,0% até cerca dé 50%, em peso. 17a.- Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se obter uma composição em que a referida tretinoína se encontra presente cerca de 0,05%, em peso, o referido agente de gelificação se encontra presente em cerca de 0,4% em peso, o referido material proteinaceo se encontra presente em cerca de 9,0% erii peso, a referida água se encontra presente em cerca de 79%, o referido antioxidante se encontra presente em cerca de 0,02%, em peso, o referido conservante se encontra presente em cerca de 0,6%, em peso, o referido surfactante se encontra presente em cerca de 0,12% em peso, e a referida glicerina se encontra presente em cerca de 10% em peso. -25-
    18â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma composição que compreende: a) a tretinoína; b) um polímero carboxi acidico, para a libertação unifor me da referida tretinoína, â superfície de pele, de uma maneira que a torna rapidamente absorvível; c) um material proteináceo, para a estabilização do refe rido polímero carboxi acidico; e d) água. em que o Ph da citada composição se situa entre aproxima-damente 5,2 e aproximadamente 5,5. 19§._ Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se obter uma composição em que a citada tretinoína se encontra existente em cerca de 0,001¾ até cerca de 0,5¾. em peso.
  4. 205.- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se obter uma composição em que a referida tretinoína se encontra existente em cerca de 0,05¾ em peso. %
    21§.- processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se obter uma composição em que o referido polímero carboxi é neutralizado, par cialmente com uma amina organica. 22â.- Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por se obter uma composição em que a referida amina orgânica é a trietanolamina.
  5. 233,- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se obter uma composição em que o referido material proteico é seleccionado do grupo constituído por proteínas, polipeptideos, aminoáci^ dos, mucopolisacáridos, ou suas misturas.
  6. 243.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por se obter uma composição em que a referida proteína é o colagénio.
  7. 255 .- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por se obter uma composição em que a referida proteína é a elastina.
  8. 263.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por se obter uma composição em que o referido mucopolisacárido é o hiàlauronato de sodio. -27-
  9. 273.- Processo de acordo com a reivindicação 18, earaeterizado por se obter uma composição que compreende além disso, um antioxidante. 28a.- Processo de acordo com a reivindicação 18, earaeterizado por se obter uma composição que compreende além disso, um preservativo. 29a.- Processo de acordo com a reivindicação 18, earaeterizado por se obter uma composição que compreende, além disso, um surfactante. 30a.- Processo de acordo com a reivindicação 18, earaeterizado por se obter uma composição que compreende, além disso, a glicerina. Lisboa, 5 de Abril de 1990
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