DE2950154C2

DE2950154C2 -

Info

Publication number: DE2950154C2
Application number: DE2950154A
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr. Riehen Ch Franz; Ludwig Dr. 8500 Nuernberg De Patt
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1978-12-21
Filing date: 1979-12-13
Publication date: 1989-05-11
Also published as: CY1330A; FR2444463A1; AT372279B; DK529879A; AU534051B2; SE7910227L; IE49323B1; NL187229C; IE792471L; ATA803679A; DK154607B; IT7951153A0; PH25178A; CA1139222A; FR2444463B1; FI793888A; IT1164029B; IL59003A; GB2038181A; AU5403179A

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneiform zur oralen Applikation gemäß Ober begriff des Patentanspruchs 1.

Es ist in der medizinischen Fachwelt unumstritten, daß in vielen Fällen eine einmal tägliche Applikation eines Arzneimittels einer mehrfach täglichen Applikation vorzu ziehen ist. Dies kann im allgemeinen mit sogenannten Re tardsystemen durch eine Verspätung und Verzögerung der Freigabe des Wirkstoffs erzielt werden und dient haupt sächlich einer Verlängerung des therapeutischen Effektes.

Die hierzu erforderliche Retardierung des in der jeweili gen Arzneiform enthaltenen Wirkstoffs läßt sich durch ver schiedene Vorkehrungen erreichen, beispielsweise durch Wahl der Art und Zusammensetzung der Komponenten der je weiligen Arzneiform, durch deren Aufbau und Form oder auch durch Sperrschichten oder Über züge mit bestimmter Funktion. Hierdurch läßt sich die Freigabe bzw. Resorption der Wirkstoffe von Arzneiformen verzögern oder nach oberen oder unteren Abschnitten des Magen-Darm-Kanals steuern. Diesem Zweck dienen auch magensaft resistente und dünndarmlösliche Überzüge auf Arznei formlingen, wie Pillen, Tabletten, Drag´ekernen, Drag´es oder Granulaten, die dem Einfluß des Magensaftes wider stehen, aber im Dünndarm unter Freigabe der Arzneistoffe aufgelöst werden. Versuche haben allerdings gezeigt, daß die klassischen Maßnahmen zur Retardierung, beispiels weise auch mit einem Matrixsystem oder mit Hilfe von Mikrokapseln, nur unter Inkaufnahme unerwünschter Nachteile auf das Gebiet der Ergotalkaloide übertragen werden können, da sich hierbei dann eine beträchtliche Verminderung der Bio verfügbarkeit dieser Wirkstoffe, wie beispielsweise auch von Dihydroergotamin oder Dihydroergotoxin, ergibt.

Es ist ferner bekannt, daß Ergotverbindungen verhält nismäßig säurestabil sind. Sie werden daher in erster Linie nicht im Magensaft resorbiert, sondern ihre Re sorption erfolgt hauptsächlich erst im Darmtrakt. Infolge dieses Verhaltens ist eigentlich nicht zu erwarten, daß sich die Bioverfügbarkeit solcher Wirkstoffe irgendwie günstig beeinflussen läßt, wenn man die jeweiligen Arz neiformen mit einem magensaftresistenten Überzug versieht. Bei der Säurestabilität der Ergotalkaloide besteht zu einer solchen Maßnahme somit an sich keinerlei Veranlassung.

In DE-OS 25 46 577 werden orale Arzneiformen beschrieben, deren Wirkstoffkomponente, bei der es sich auch um ein hydriertes Ergotalkaloid handeln kann, in Form einer sogenannten festen Lösung in einem pharmazeutisch unbedenklichen Polyalkylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder Copolymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder einem Gemisch hiervon vorliegt. Die beiden Ausführungsbei spiele zeigen die Herstellung einer pulverförmigen festen Lösung aus Dihydroergotaminmethansulfonat und Polyvinyl pyrrolidon, welche dann mit gebräuchlichen Hilfsstoffen, wie wiederum Polyvinylpyrrolidon, zur jeweiligen Arzneiform verarbeitet wird. Diese kann auch gewöhnliche Überzüge aufweisen, jedoch keinen speziellen magensaftresistenten Überzug. Das darauf beruhende Handelspräparat Dihydergot Forte® be steht aus einer pulverförmigen festen Lösung von Di hydroergotaminmethansulfonat (2,5 mg) in Polyvinylpyrrolidon (14,2 mg), welche mit Milchzucker (108,3 mg) Cellulose granulat (25,0 mg), Maisstärke (22,0 mg), Talkum (25,0 mg), Siliciumdioxid (1,0 mg) und Magnesi umstearat (2,0 mg) zu einer blanken Tablette verpreßt ist. Es ist hier somit keinerlei Überzug vorhanden.

In DE-OS 25 28 257 werden orale Arzneiformen mit verbes serter und beschleunigter Wirkstoffresorption beschrie ben, die auch hydrierte Mutterkornalkaloide, wie Dihydroergotamin und Dihydroergotoxin, enthalten kön nen. Hierbei wird dieser bessere Effekt dadurch erreicht, daß die Arzneiformen Aggregate mit höchstens 20 000 Å Durch messer aus dem jeweiligen Wirkstoff und einem oder mehrer en physiologisch verträglichen Emulgatoren aus der Gruppe der nichtionischen Tenside und/oder Dialkylsulfosuccinate enthalten, welche zusammen einen mittleren HLB-Wert von 10 bis 30 aufweisen, wobei die Gesamtmenge dieser Emul gatoren mindestens die 10fache Gewichtsmenge der Wirk stoffe ausmachen muß. Zusätzlich können diese Aggregate auch lipoide Trägerstoffe und/oder weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Unter einer sehr großen Anzahl an geeigneten Emulgatoren wird auch auf Ste rolether hingewiesen, nämlich auf mit Cholesterin ver etherte Polyole, wie mit etwa 24 Mol Ethylenoxid ethoxy liertes Cholesterin oder mit etwa 16 Mol Ethylenoxid eth oxylierte Wollfettalkohole. Bei den eventuell vorhandenen üblichen lipoiden Trägerstoffen kann es sich unter anderem um ganz oder teilweise mit höheren aliphatischen Carbonsäuren veresterte einwertige oder mehrwertige niedere Alkohole handeln, wie Mono-, Di- oder Triglyceride gesättigter oder ungesättigter Fettsäu ren, die im Falle ihrer Gegenwart im allgemeinen in Mengen bis zur 25fachen Menge, vorzugsweise bis zur 10fachen Menge, des eingesetzten Wirkstoffs angewandt werden müssen. Unter der großen Anzahl als geeignet bezeichneter pharma zeutischer Hilfsstoffe werden auch Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 300 bis 10 000, oder Polyvinylpyrrolidone verschiedener Molekular gewichtsbereiche erwähnt. Als Voraussetzung zur Er zielung der geltend gemachten besseren und beschleunigten Wirkstoffresorption wird für diese Arneiformen demnach ausdrücklich vorgeschrieben, daß die Gesamtmenge der Emulgatoren mindestens die 10fache Gewichtsmenge der jeweiligen Wirkstoffe aus machen muß. Dies ist somit die absolut untere zulässige Grenze, an welcher dieser Effekt unter Umständen gerade noch auftritt und die daher selbstverständlich weit zu überschreiten ist, wenn die Wirkstoffresorption optimal sein soll. Es wird deshalb darin auch weiter ausgeführt, daß das Verhältnis von Gesamtemulgatormenge zu Wirkstoff menge 10 : 1 bis 50 : 1 betragen kann und vorzugsweise 20 : 1 bis 30 : 1 ausmachen soll, und hieraus resultiert die Lehre, daß sich mit diesen Arzneiformen eine optimale Verbesserung und Beschleunigung der Wirkstoffresorption hauptsächlich dann erreichen läßt, wenn das Verhältnis von Emulgatormenge zu Wirkstoffmenge bei etwa 25 : 1 liegt. Neben diesem Verhältnis von Emulgatorkomponente zu Wirk stoffkomponente werden darin keinerlei besondere Gewichts verhältnisse vorgeschrieben, in denen die in solchen Arz neiformen unter Umständen noch vorhandenen weiteren pharma zeutischen Hilfs- und Trägerstoffe zugegen sein sollen. Das Hauptaugenmerk dieser DE-OS gilt im übrigen flüssigen Arzneiformen, nämlich Tropflösungen, die infolge ihrer besseren und rascheren Wirkstoffresorption eine schnel lere Wirksamkeit ergeben und in erster Linie zur Behand lung von Migräne verwendet werden sollen. Von irgendeiner Retardierung der Wirkstoffresorption wird darin nirgends berichtet. Mehr oder weniger am Rande wird darin auch die Herstellung sogenannter Trockenpräparate erwähnt, die sich als solche in Steckkapseln oder Trockenampullen zwecks Bildung flüssiger Arzneiformen abfüllen lassen oder die unter Zusatz geeigneter galenischer Hilfsstoffe granu liert und/oder tablettiert werden können. Über die Möglich keit zur Anordnung irgendwelcher Überzüge an solchen Arz neiformen wird darin nirgends berichtet, und es wird da her auch auf keinerlei magensaftresistente Überzüge hinge wiesen.

In Rote Liste 1977/78 wird unter dem Präparat Nr. 18 029 B eine als Dihydergot Retard® bezeichnete Tablette beschrie ben. Ihr Kern besteht neben 2,5 mg Dihydroergotaminmethan sulfonat aus Magnesiumstearat, Gelatine, Hydroxypropylmethyl cellulosephthalat, Talkum, wasserfreiem Calciumhydrogen phosphat, Maisstärke und Lactose, und sie weist einen üb lichen dünnen Überzug aus einem Glanzmittel auf, um die Tablettenoberfläche gefälliger zu machen. Eine solche Ta blette muß zur Langzeitdosierung allerdings zweimal täg lich (morgens und abends) eingenommen werden.

In Dictionnaire Vidal, Seite 1025 (1981) wird über eine mit dem Handelsnamen Prog´ril Retard® bezeichnete Ta blette berichtet, die sich schon seit 1973 im Handel be findet. Sie enthält aufgrund der darin gemachten Angaben eine synergistische Kombination aus 2,5 mg Dihydroergo toxinethansulfonat und 150 mg Papaverinhydrochlorid zu sammen mit Butylhydroxyanisol, Maisstärke, Carboxypoly methylen (=Carbopol®=stark saures Acrylsäurepolymerisat), Magnesiumstearat, Mannit, Siliciumdioxid, Talkum und Weinsäure. Ein Überzug ist hierbei nicht vorhanden. Auch diese Tablette ergibt nur eine retardierte Wirkungs dauer während 12 Stunden.

In Dictionnaire Vidal, Seite 1119 (1981) wird über eine Di hydroergotaminmethansulfonat (5 mg) als Wirkstoff enthaltende Gelatine-Steckkapsel mit der Bezeichnung Seglor Retard® be richtet, die sich seit 1987 im Handel befinden soll. Die in dieser Kapsel enthaltenen Mikrokügelchen sollen dafür sorgen, daß 1,5 mg Wirkstoff sofort und 3,5 mg programmiert freige setzt werden. Die Wirkungsdauer dieser Steckkapsel beträgt bis zu 12 Stunden nach jeder Verabreichung, und diese Arznei form muß daher wenigstens zweimal täglich, nämlich morgens und abends, eingenommen werden, damit sich eine 24 Stunden anhaltende Wirkung ergibt, was demnach eine tägliche Wirk stoffdosis von 10 mg erfordert.

Bezüglich der Zusammensetzung dieser Arzneiform wird ledig lich angegeben, daß sie Saccharose, Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel, Maisstärke, Talkum, Lactose, Eudragit® L 90 und Eudragit® RL 100 q.s. für eine Kapsel enthält. Wie die zwei Arten an Mikrokügelchen im einzelnen genau aufgebaut sind, damit sich der erwähnte Effekt ergibt, geht aus dieser Li teraturstelle nicht hervor.

Nachträglich ist jedoch bekannt geworden, daß die Mikrokügel chen, welche den Wirkstoff sofort freigeben, nur aus den Kom ponenten Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Talkum und Lactose bestehen. Die den Wirkstoff programmiert frei setzenden Mikrokügelchen sind genauso zusammengesetzt, weisen jedoch zusätzlich eine Oberflächenmembran aus Eudragit® auf, mittels welcher der Wirkstoff durch Dialyse freigegeben wird.

Die bekannten oralen Arzneiformen zur Verabreichung von bei spielsweise Dihydroergotamin oder Dihydroergotoxin weisen obigen Ausführungen zufolge eine zu kurze Wirkungsdauer auf, und der in ihnen enthaltene Wirkstoff ist zudem nur begrenzt bioverfügbar.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen oralen Arzneiform, die sich gegenüber den bekannten Arznei formen durch eine länger anhaltende Wirkungsdauer und vor allem auch durch eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes auszeichnet, so daß bei spielsweise eine Tablette einer solchen Arzneiform nur ein mal täglich verabreicht werden muß. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine orale Arzneiform der ein gangs genannten Art gelöst, welche die im Kennzeichen des Patentanspruchs 1 angegebenen Merkmale aufweist. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Arzneiform gehen aus den Unteran sprüchen hervor.

Die besondere Auswahl der einzelnen Komponenten der erfindungs gemäßen Arzneiform und deren Verwendung in bestimmten Ge wichtsverhältnissen zueinander ergibt in Kombination mit einem magensaftresistenten Überzug auf Basis der vorge schriebenen Polymeren nicht nur eine signi fikante Verlängerung der Wirkungsdauer von Dihydroergotamin oder Dihydroergotoxin, sondern überdies eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit dieser Wirkstoffe, wie anhand einer Reihe von Untersuchungen gezeigt werden konnte.

Dieses Ergebnis ist als überraschend anzusehen, zumal nicht erwartet werden konnte, daß hier gerade auch die Anordnung eines sonst eher hinderlichen und unnötigen magensaftresisten ten Überzugs einen mitentscheidenden Beitrag liefern würde.

Die in der erfindungsgemäßen Arzneiform als Komponente (a) vorhandenen Wirkstoffe Dihydroergotamin oder Dihydroergotoxin können in freier Form oder in Form ihrer Salze mit pharma kologisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Säuren vorliegen, wie der Salze mit Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Chlorwasserstoffsäure, wobei die Salzformen bevorzugt sind.

Die in der erfindungsgemäßen Arzneiform vorhandene Sterol etherkomponente (b) ist ein mehrfach mit Ethylenoxid oder Propylenoxid verethertes Derivat von Cholesterin, Dihydro cholesterin oder Lanosterol oder ein Gemisch solcher Ether, wobei die Cholesterinether bevorzugt sind.

Diese Sterolether haben vorzugsweise einen HLB-Wert (hydrophiler-lipophiler Gleichgewichtswert) von 10 bis 20, und insbesondere von 12 bis 16, und sie dienen gewisser maßen als Emulgatoren vor allem für die Wirkstoffe.

Besonders geeignet sind Sterolether, die mit durchschnitt lich 8 bis 75 und vorzugsweise durchschnittlich 9 bis 30 Ethylenoxid- oder Propylenoxidäquivalenten verethert sind. Die Hydroxylgruppe der endständigen Ethylen- oder Propylen gruppen solcher Sterolether kann gegebenenfalls teilweise oder vollständig acyliert sein, beispielsweise mit einem Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, wie Acetyl.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Sterolether lassen sich in bekannter Weise herstellen, indem man das jeweilige Sterol (Cholesterin, Dihydrocholesterin oder Lanosterol) mit der entsprechenden Menge Ethylenoxid oder Propylenoxid verethert und den erhaltenen Hydroxyether dann ge wünschtenfalls acyliert.

Beispiele für im Handel erhältilche Sterolether sind fol gende Umsetzungsprodukte:

a) 1 Mol Cholesterin mit durchschnittlich 24 Mol Ethylenoxid (Solulan® C-24)
b) 1 Äquivalent von Lanolinalkoholen mit durch schnittlich 16 Äquivalenten Ethylenoxid (Solulan® 16)
c) 1 Äquivalent von Lanolinalkoholen mit durch schnittlich 25 Äquivalenten Ethylenoxid (Solulan® 25)
d) 1 Äquivalent von Lanolinalkoholen mit durch schnittlich 75 Äquivalenten Ethylenoxid (Solulan® 75)
e) 1 Äquivalent von Lanolinalkoholen mit durch schnittlich 10 Äquivalenten Propylenoxid (Solulan® PB-10)
f) 1 Äquivalent von Lanolinalkoholen mit durch schnittlich 10 Äquivalenten Ethylenoxid und teilweise acetylierten Hydroxylendgruppen (Solulan® 98)
g) 1 Äquivalent von Lanolinalkoholen mit durch schnittlich 9 Äquivalenten Ethylenoxid und vollständig acetylierten Hydroxylendgruppen (Solulan® 97)

Der Ausdruck durchschnittlich im Zusammenhang mit der Angabe der Äquivalentmenge an Ethylen- oder Propylen oxid, die pro Mol Sterol umgesetzt ist, bedeutet, daß die angegebene Menge einen Durchschnittswert darstellt. Es kann somit ein Gemisch an Sterolethern vorliegen, wovon ein Teil mehr und ein anderer Teil weniger Ethylenoxy- oder Propylenoxygruppen trägt.

Die Lanolinalkohole werden auch als Wollfettalkohole be zeichnet und stellen ein Gemisch von unter anderem Cholesterin, Dihydrocholesterin und Lanosterol dar.

Die erfindungsgemäße Arzneiform enthält in ihrem Kern (A) neben der Wirkstoffkomponente (a) und der als Emulgator dienenden Steroletherkomponente (b) vorzugsweise auch noch eine weitere Komponente, nämlich die aus einem Polyalkylen glykol, Polyvinylpyrrolidon oder Copolymerisat von Vinyl pyrrolidon und Vinylacetat oder einem Gemisch hiervon be stehende Hilfsmittelkomponente (c). Hierbei handelt es sich um bestimmt ausgewählte Polymere, die entweder als solche zusammen mit den Komponenten (a) und (b) verwendet und zum jeweiligen Kern verarbeitet werden können oder von denen vorzugsweise zumindest ein kleinerer Teil in eine sogenannte feste Lösung mit der Wirkstoffkomponente (a), gegebenenfalls unter Mitverwendung eines Teils der Steroletherkomponente (b), überführt wird, bevor man diese feste Lösung mit dem restlichen Teil der Komponente (c) und gegebenenfalls der Komponente (b) zum jeweiligen Kern (A) verarbeitet.

Neben den Komponenten (a), (b) und gegebenenfalls (c) kann der Kern (A) gegebenenfalls auch andere übliche pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe (d) enthalten, wie übliche Bindemittel, Gleitmittel, Füll stoffe oder Netzmittel.

Zu als Komponente (c) geeigneten Polyalkylenglykolen gehören unter anderem Polyoxyethylenpolymere oder Polyoxy propylenpolymere und deren Mischpolymerisate mit einem Molekulargewicht von 200 bis 20 000, insbesondere von 4000 bis 15 000, und vorzugsweise von 6000 bis 13 000. Geeignete Polyvinylpyrrolidone sind unvernetzte Poly-N-vinylpyrroli done-2 mit Molekulargewichten von 10 000 bis 100 000, ins besondere von 11 500 bis 40 000, und vorzugsweise von 20 000 bis 30 000. Die erfindungsgemäß verwendbaren Copolymerisate von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat bestehen vorzugsweise aus etwa 60 Gewichtsteilen Vinylpyrrolidon und 40 Gewichts teilen Vinylacetat und haben vorzugsweise ein Molekular gewicht von 30 000 bis 100 000, insbesondere von 40 000 bis 90 000.

Die für eine feste Lösung erforderlichen Polymeren werden normalerweise in fester Form verwendet. Ist jedoch eines der Polymeren, beispielsweise ein Polyalkylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200, bei Raumtemperatur flüssig, dann kann dieses selbstverständlich nicht allein, sondern nur zusammen mit einem festen Polymeren eingesetzt werden.

Die Anwendung von Kernen auf Basis einer festen Lösung ist eine besondere Ausführungsform der Erfindung. Die Herstel lung solcher Kerne wird beispielsweise wie folgt durchge führt:

Die für die jeweilige feste Lösung benötigten Komponenten werden in den erforderlichen Gewichtsverhält nissen zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, bei spielsweise einem niederen Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Chloroform, unter Rühren und Erwärmen auf Temperaturen von 30 bis 70°C, vorzugsweise 40 bis 60°C, gelöst, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Anschließend wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 70°C, vorzugsweise 40 bis 60°C, unter Vakuum entfernt. Hiebei ist es möglich, daß bei der Herstellung der Lösung nur ein Teil der festen Lösungskomponente (c) bzw. der übrigen Komponenten verwendet wird und der Zusatz der restlichen Mengen während des Eindampfens der Lösung erfolgt. Hierauf läßt man die entstandene klare Flüssigkeit bei Raumtempe ratur (15 bis 25°C) erstarren, vermahlt das erhaltene Produkt zu einem feinen Pulver und unterzieht dieses dann unter Vakuum bei etwa 30°C einer Nachtrocknung bis zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels.

Die erhaltene feste Lösung (Kern der Arzneiform) wird dann zusammen mit üblichen pharmakologisch verträgli chen Hilfsstoffen und gegebenenfalls weiteren Anteilen der Steroletherkomponente (b) und der Komponente (c) in an sich bekannter Weise verarbeitet. Der sowohl hier als auch bei der vorigen Operation zugesetzte Anteil der Steroletherkomponente und auch der Komponente (c) soll sich jedoch insgesamt innerhalb der vorgeschriebenen Gewichts verhältnisse bewegen.

Die Herstellung von Kernen für die erfindungsgemäße Arzneiform ohne vorherige Bildung einer festen Lösung erfolgt ebenfalls unter Anwendung üblicher Methoden.

Unter einem Kern wird erfindungsgemäß jede Kombination aus den Komponenten (a) und (b) und gegebenenfalls (c) sowie (d) verstanden, die diese Komponenten in den erfindungs gemäß vorgeschriebenen Gewichtsverhältnissen aufweist und mit einem magensaftresistenten Überzug auf Basis der erfindungs gemäß vorgeschriebenen makromolekularen Polymeren versehen werden kann. Daraus ergibt sich, daß es sich hierbei im breitesten Sinne nicht nur um Tabletten, Pellets und Granulate handeln kann, sondern auch um Kapseln, wie Weichgelatinekapseln oder Hartgelatinekapseln, die mit einer flüssigen oder wachsartigen Mischung des jeweiligen Komponentengemisches gefüllt sind. Solche Kapseln können dann ebenfalls mit einem magensaftresistenten Überzug ver sehen werden. Werden Tablettenkerne verwendet, dann haben diese vorzugsweise eine Härte von etwa 10 bis 70 N.

Die Pellets oder Granulate können nach Auftragen des magensaftresistenten Überzugs als solche angewandt oder auch in Kapseln abgefüllt werden. Geeignete Anwendungs formen der erfindungsgemäßen oralen Arzneiform sind daher Tabletten, Pellets, Granulate oder Kapseln.

Für das besondere Wirkungsverhalten der erfindungsgemäßen Arzneiform ist in gewisser Weise zwar bereits die Tat sache verantwortlich, daß der Kern (A) aus einer Kombina tion der Komponenten (a), (b) und gegebenenfalls (c) (und gegebenenfalls auch noch den Hilfsstoffen (d)) besteht und einen magensaftresistenten Überzug (B) auf weisen muß. Besonders entscheidend ist dabei jedoch, daß die Komponenten (a) und (b) und gegebenenfalls (c) im Kern (A) in einem bestimmten Gewichtsverhältnis zueinander vorhanden sind und daß der magensaftresistente Überzug (B) aus bestimmten Polymeren besteht.

Enthält der Kern (A) daher nur die Komponenten (a) und (b) (und gegebenenfalls zusätzlich die Hilfsstoffe (d)), dann sind die Komponenten (a) und (b) im Kern in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2 bis 8, vorzugsweise 1 : 4, vorhanden. Enthält der Kern bei der bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneiform dagegen auch die Komponente (c), dann sind die Komponenten (a), (b) und (c) im Kern in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2 bis 8 : 0,1 bis 10, vorzugsweise 1 : 2 bis 5 : 0,1 bis 5, enthalten, wobei im Falle des Vorliegens einer festen Lösung als Komponente (c) insbesondere ein Polyvinylpyrrolidon angewandt wird. Das optimale Gewichtsverhältnis aus den einzelnen Kompo nenten hängt dabei zu einem wesentlichen Teil auch von den jeweiligen physikalischen Eigenschaften dieser Be standteile und der Art und Größe der jeweiligen Arznei form ab. Die Sterolether des Typs Solulan® 16, Solulan® 25 und Solulan® C-24 weisen beispielsweise eine wachsartige Konsistenz auf und sind daher nicht in jedem Mengenverhältnis tablettierbar.

Die Polymeren, aus denen der magensaft resistente Überzug (B) auf dem Kern (A) der erfindungs gemäßen oralen Arzneiform besteht, sind Celluloseester, Celluloseether, Acrylharze und Copoly mere der Maleinsäure und Derivate der Phthalsäure.

Der erfindungsgemäß um den Kern angeordnete magensaft resistente Überzug ist ein pharmakologisch unbedenklicher Überzug, der die Freisetzung der Wirkstoffkomponente im Magen verhindert, wenn die Arzneiform den Magen durchläuft, und der sich im Darmtrakt (durch Kontakt mit den annähernd neutralen bis alkalischen Darmsäften) ausreichend zersetzt, um die Resorption des jeweiligen Wirkstoffes durch die Wände des Darmtraktes zu erlauben.

In den Pharmacopöeen der verschiedenen Länder wird eine Reihe in vitro Tests beschrieben, anhand derer sich jeweils genau bestimmen läßt, ob ein Überzug magensaft resistent ist.

Der erfindungsgemäße magensaftresistente Überzug bleibt während mindestens einer Stunde, beispielsweise zwei Stunden, in künstlichen Magensäften, wie einer Chlorwasser stofflösung vom pH 1,2, und bei einer Temperatur von 36 bis 38°C intakt und wird dann in künstlichen Darmsäften, wie in einer KH₂PO₄ gepufferten Lösung vom pH 6,8, inner halb von 30 Minuten aufgelöst.

Die Dicke des erfindungsgemäßen Überzugs hängt von seinem Permeabilitätsgrad für Wasser und Säure und dem gewünschten Retardeffekt ab. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse mit einer Dicke von 5 bis 100 µm, und insbe sondere von 20 bis 80 µm, erhalten.

Einzelbeispiele für die erfindungsgemäß zur Bildung des magensaftresistenten Überzugs zu verwendenden Polymeren werden in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Band 7a, Seiten 739 bis 742 und 776 bis 778, sowie in Remingtons′ Pharmaceutical Sciences, 13. Aus gabe, Seiten 1689 bis 1691, aufgeführt.

Bevorzugte Überzüge werden aus Celluloseethern, wie Hydroxy propylmethylcellulosephthalat oder Celluloseacetatphthalat, und aus Copolymeren von Methacrylsäure und deren Estern, die mindestens 40% Methacrylsäure enthalten, hergestellt. Ein Beispiel für ein geeignetes Cellulose acetatphthalat ist das von Eastman Kodak, Rochester, N.Y., V.St.A., unter der Bezeichnung CAP vertriebene Produkt, und weitere Beispiele geeigneter Hydroxypropylmethyl cellulosephthalate sind die von Shinetsu, Tokio, Japan, unter den Bezeichnungen HP50 und HP55 erhältlichen Handels produkte.

Da eine Befilmung mit CAP erst bei einem höheren pH-Wert in Lösung geht als beispielsweise eine Befilmung mit HP50, weist die mit ersterer versehene Arzneiform eine vergleichs weise länger anhaltende Wirkung auf. Auf diese Weise kann man durch geeignete Wahl des Überzugs eine Retardierung erzielen, die den Eigenschaften des jeweiligen Wirkstoffes optimal Rechnung trägt.

Die Aufbringung des erfindungsgemäßen Überzugs kann unter Anwendung bekannter Methoden durchgeführt werden.

Zur Herstellung von mit einem Überzug versehenen Tabletten, Pellets oder Granulaten besprüht man die Kerne beispiels weise einfach mit einer Lösung des filmbildenden Materials.

Als Lösungsmittel für das filmbildende Material eignen sich am besten organische Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole, wie Ethanol, Ketone, wie Aceton, halogenierte Kohlenwasser stoffe, wie Methylendichlorid, oder Lösungsmittelgemische, wie ein 1 : 1 Gemisch aus Ethanol und Aceton. Zweckmäßig fügt man der jeweiligen Überzugslösung auch einen Weichmacher bei, wie Di-n-butylphthalat.

Die Kerne werden vor dem Besprühen normalerweise auf 25 bis 40°C erwärmt, was beispielsweise mittels warmer Luft von 40 bis 70°C geschehen kann. Um ein Kleben der Kerne zu vermeiden, unterbricht man den Sprühvorgang zweck mäßigerweise in gewissen Zeitabständen und erwärmt die Kerne erneut. Der Sprühdruck kann variieren, wobei sich gute Ergebnisse im allgemeinen mit einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar erzielen lassen. Der Sprühvorgang kann jedoch auch ohne Unterbrechung des Arbeitsvorganges durchgeführt werden, beispielsweise durch automatische Regelung der Sprühmenge in Abhängigkeit von der Temperatur der Abluft oder des Kerns.

Die mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen erfindungsgemäßen Arzneiformen (Hydergin Spezial®) zeichnen sich dadurch aus, daß nach oraler Verabreichung am Menschen die Maxima der Wirkstoffkonzentration im Plasma erst etwa 4 bis 6 Stunden nach der Applikation erreicht werden, während der Initial peak nach Verabreichung einer normalen Tablette (Hydergin Forte®) bereits nach 0,5 bis 1 Stunde auftritt. Der erzielte Retardeffekt zeigt sich auch bei der Bestimmung der mit dem Urin ausge schiedenen Wirkstoffmenge: das Maximum der Ausscheidungs geschwindigkeit im Urin wird nach Verabreichung der erfin dungsgemäßen Arzneiform gegenüber einer herkömmlichen Tablette von etwa 2 auf etwa 6 Stunden verschoben. Außer dem liegen die Plasmaspiegel nach Applikation der erfin dungsgemäßen Arzneiform während 6 bis 24 Stunden höher als nach Verabreichung einer normalen Tablette. Dies geht aus der Fläche unter dem Plasmaspiegel (AUC) hervor und ist ein Maß für die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die mit den erfindungsgemäßen Arzneiformen erzielt wird.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform führt demgemäß zu einem therapeutisch erwünschten Retardeffekt, der eine einmalige Applikation pro Tag gestattet. Dadurch werden der Einnahmekomfort und die Einnahmesicherheit wesent lich erhöht.

Die mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen erfindungsgemäßen Arzneiformen, insbesondere Tabletten, können zusätzlich auch mit einer äußeren Wirkstoffschicht überzogen sein. Diese äußere Wirkstoffschicht enthält neben einem Wirkstoff, wie beispielsweise wiederum Di hydroergotamin oder Dihydroergotoxin, noch in den Magen säften lösliche oder dispergierbare Träger- und/oder Füllstoffe, wie Talkum, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Mannit oder auch Polyvinyl pyrrolidon. Bei einer solchen Form wird der Wirkstoff rasch durch die Darmwände resorbiert, wobei anfangs bereits eine hohe Konzentration des Wirkstoffes in der Blutbahn erreicht wird. Die Höhe des Wirkstoffblutspiegels wird durch die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes aus dem Tablettenkern in den neutralen oder alkalischen Säften des Intestinaltraktes aufrechterhalten.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1 Tablettenkern in Form einer festen Lösung

In einen 1-l-Kolben werden 15 g Dihydroergotoxinmethan sulfonat, 1,05 g Solulan® C-24, 33,95 g Polyvinyl pyrrolidon (mittleres Molekulargewicht 25 000) und 250 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsver dampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60°C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf etwa 60°C er wärmt, wodurch eine klare Lösung entsteht. Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 60°C soviel Lösungsmittel abgedampft, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raum temperatur aufbewahrt. Sodann erfolgt Trocknung unter Vakuum im Trockenschrank bei 30°C und etwa 1,3 mbar während etwa 12 Stunden, Vermahlen und Nachtrocknen, wodurch man zu einem Pulver gelangt.

Hierauf vermischt man 26,8 g dieses Pulvers mit folgenden Hilfsstoffen:

Siliciumdioxid\|1,0 g
Polyvinylpyrrolidon (vernetzt)	8,0 g
Maisstärke	20,0 g
Talkum	30,0 g
Solulan® C-24	30,0 g
Cellulosegranulat	42,0 g
Milchzucker	122,0 g

Sodann verpreßt man einen Teil des obigen Gemisches in üblicher Weise zu Tabletten von 140,0 mg (Härte 10 bis 32 N).

Die erhaltenen Tablettenkerne werden in einem Dragier kessel unter mehrmaligem Wenden des Kessels mittels Zu luft von 50°C während 10 Minuten auf etwa 30°C erwärmt und darin dann unter Verwendung einer Handsprühpistole bei einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar mittels des bekannten Intervall-Sprühverfahrens und einer Beschichtungslösung mit folgender Zusammensetzung

Celluloseacetatphthalat (CAP)\|90,0 g
Di-n-butylphthalat	22,5 g
Aceton	240,0 g
Ethanol	21,0 g
Dichlormethan	526,0 g
	900,0 g

solange besprüht, bis die Tablettenkerne mit etwa 10 mg des Gemisches aus Celluloseacetatphthalat und Di-n-butyl phthalat pro Tablettenkern überzogen sind. Abschließend werden diese Kerne noch getrocknet, wodurch man überzogene Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 150 mg erhält.

Die so erhaltenen Tabletten sind magensaftresistent, d. h. die Kerne bleiben nach 1stündiger Behandlung mit künstlichen Magensäften vom pH 1,2 unverletzt.

Die Darmsaft-Zerfallszeit ist bei pH 5,5 länger als 60 Minuten, und sie liegt bei pH 6,0 zwischen 23 und 28 Minuten bzw. bei pH 6,8 zwischen 12 und 16 Minuten.

Beispiel 2

Man verfährt analog zu Beispiel 1, besprüht die Tabletten kerne von 140 mg jedoch mit einer Lösung von 140 g Hydroxy propylmethylcellulosephthalat (HP-50) und 28 g Di-n-butyl phthalat in einem Gemisch von 616 g Ethanol und 616 g Aceton, bis die Kerne mit 9,0 mg des Gemisches aus Hydroxypropyl methylcellulosephthalat und Di-n-butylphthalat (Gewichtsver hältnis 10 : 2) pro Tablettenkern überzogen sind.

Beispiel 3

Analog zu Beispiel 1 wird eine feste Lösung von 4 g Dihydro ergotoxinmethansulfonat, 0,3 g Solulan® 16 und 9,1 g Polyvinylpyrrolidon (mittleres Mol.-Gew. 25 000) hergestellt.

Das erhaltene Pulver wird dann mit den Hilfsstoffen

Siliciumdioxid\|0,5 g
Polyvinylpyrrolidon (mittleres Mol.-Gew. 2000)	4,0 g
Maisstärke	10,0 g
Talkum	15,0 g
Solulan® 16	15,0 g
Cellulosepulver	21,0 g
Milchzucker	61,1 g

vermischt und zu Tabletten von 140,0 mg verpreßt.

Die Tablettenkerne werden anschließend analog zu Beispiel 1 besprüht, bis die Kerne mit ca. 10 mg bzw. ca. 15 mg des Gemisches aus Hydroxypropylmethylcellulose phthalat und Di-n-butylphthalat pro Tablettenkern über zogen sind.

Analog zu den in obigen Beispielen beschriebenen Verfahren gelangt man auch zu den Tabletten, die in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt sind.

Falls Ib und Ic (siehe Tabelle) verwendet werden, liegen die Tablettenkerne in Form einer festen Lösung vor.

Tabelle I

Beispiel 12 Herstellung von Manteltabletten

a) Zur Herstellung der Kerne werden 26,8 g feste Lösung (enthaltend 8,0 g Dihydroergotaminmesilat, 0,6 g Solulan® C-24 und 18,2 g Polyvinylpyrrolidon) zusammen mit 1,0 g hochdispersem Siliciumdioxid, 8,0 g querversetztem Polyvinyl pyrrolidon, 20 g Maisstärke, 47,4 g Solulan® C-24, 42,0 g Cellulosegranulat, 104,8 g Lactose und 30,0 g Talkum zu einer homogenen Masse gemischt, und diese Mischung wird zu Kernen von 140,0 mg Vollgewicht gepreßt.

b) Die nach a) erhaltenen Kerne werden in einer geeigneten Apparatur mit einer Lösung von 140,0 g Hydroxypropylmethyl cellulosephthalat und 28,0 g Di-n-butylphthalat in einer Mischung von 616 g Ethanol und 616 g Aceton besprüht, bis ein Feststoffauftrag von durchschnittlich 10,0 mg pro Tablette erreicht ist, wodurch die Kerne einen magenresistenten Überzug erhalten.

c) Zur Herstellung der Mantelmasse werden 4,0 g Dihydro ergotaminmesilat zusammen mit 4,0 g hochdispersem Silicium dioxid, 6,0 g Magnesiumstearat, 166,8 g Cellulosepulver, 40,0 g Talkum, 191,2 g Maisstärke und 348,0 g Calcium hydrogenphosphat zu einer homogenen Mischung verarbeitet. Diese Mischung wird zusammen mit den oben erhaltenen überzogenen Kernen zu Manteltabletten mit einem Vollgewicht von 530,0 mg verpreßt.

Versuchsbericht

In klinischen Untersuchungen (Versuchsreihen 1 und 2 gemäß später folgender Tabelle III) wurde die Wirksamkeit einer er findungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 2 (im folgenden als Arzneiform B bezeichnet, die dem Handelsprodukt Hydergin Spezial® entspricht) mit der Wirksamkeit einer Standard tablette (im folgenden als Arzneiform A bezeichnet, die dem Handelsprodukt Hydergin Forte ® entspricht, jedoch eine auf 4 mg verdoppelte Wirkstoffmenge enthält) mit den Wirksamkei ten von Vergleichstabletten (im folgenden als Arzneiformen C und D bezeichnet, die der erfindungsgemäßen Arzneiform B ein mal ohne Überzug (Tablette C) und zum anderen Mal ohne Solu lan 25 (Tablette D) entsprechen) untersucht, um hierdurch das Resorptionsmuster und die Resorptionsquote des in diesen Arz neiformen in einer Menge von jeweils 4 mg enthaltenen Wirk stoffs Dihydroergotoxinmethansulfonat (Hydergin®) zu er mitteln, der auch als Codergocrinmesilat bezeichnet wird und aus einer Mischung von Ergocristin, Ergokryptin und Ergocor nin jeweils in Form der Methansulfonate besteht.

Die für diese klinischen Untersuchungen angewandte Versuchs anordnung entspricht im wesentlichen der in MedWelt, Band 33 (1982), Seiten 60/1168 bis 62/1170, beschriebenen Anordnung. Die Versuchsreihen 1 und 2 wurden jeweils mit durchschnitt lich 12 Probanden durchgeführt, waren jedoch zeitlich ver setzt und wurden somit auch jeweils mit anderen Probanden vorgenommen. Bei beiden Versuchsreihen wurden jeweils paral lel die Werte für die Plasmakonzentration (AUC-Werte während einer Zeitdauer von 0 bis 24 Stunden, in ng×ml^-×h) (AUC=Area Under Curve=Fläche unter der Plasmakonzentra tions-Zeitkurve) und die Werte für die Urinausscheidung (aus geschiedener Prozentwert der Dosis während einer Zeitdauer von 0 bis 72 Stunden) ermittelt, welche jeweils charakteris tische Maßzahlen für die relative Bioverfügbarkeit des je weiligen Wirkstoffs sind.

Den Standardtabletten A wurde bei beiden Versuchsreihen 1 und 2 jeweils ein Bioverfügbarkeitswert von 100% zugeordnet, und auf dieser Basis wurden anhand der erhaltenen AUC-Werte und Urinausscheidungswerte entsprechende Prozentwerte für die Tabletten B, C und D errechnet. Die bei beiden (unterschied lichen) Versuchsreihen erhaltenen Ergebnisse ermöglichen hierdurch eine direkt vergleichbare Aussage sowohl bezüglich der AUC-Werte als auch der Urinausscheidungswerte.

Aufbau und Zusammensetzung der bei diesen klinischen Unter suchungen verwendeten Arzneiformen (Tabletten) gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.

Tabelle II

Legende zu den in der Tabelle II angegebenen Tabletten:

A = Standardtablette=Handelsprodukt Hydergin Forte ®, jedoch mit doppelter Wirkstoffmenge von 4 mg (statt 2 mg) und dementsprechend verringerter Menge an Lactose von 118 mg (statt 120 mg)
B = Erfindungsgemäße Tablette gemäß Beispiel 2=Handels produkt Hydergin Spezial®
(Die Komponenten (a), (b) und (c) sind darin in Mengen von 4 mg für (a), von 15,3 mg (=0,3 mg+15 mg) für (b) und von 13,1 mg (=9,1 mg+4 mg) für (c) vorhanden, wodurch sich ein Gewichtsverhältnis für (a) : (b) : (c) von 1 : 3,83 : 3,28 ergibt)
C = Vergleichstablette völlig analog zur erfindungsgemäßen Tablette B, jedoch ohne Überzug
(Die Komponenten (a), (b) und (c) sind darin in den gleichen Mengen wie bei der Tablette B vorhanden, so daß deren Gewichtsverhältnis ebenfalls 1 : 3,83 : 3,28 beträgt)
D = Vergleichstablette völlig analog zur erfindungsgemäßen Tablette B, jedoch praktisch ohne Solulan 25 und dement sprechend mehr Lactose
(Die Komponenten (a), (b) und (c) sind darin in Mengen von 4 mg für (a), 0,3 mg für (b) und 13,1 mg (=9,1 mg+4 mg) für (c) vorhanden, so daß sich ein Gewichtsverhältnis für (a) : (b) : (c) von 1 : 0,08 (praktisch 0) : 3,28 ergibt.

Die bei den klinischen Untersuchungen mit den obigen Arznei formen bei den beiden Versuchsreihen 1 und 2 erhaltenen AUC- Werte und Urinausscheidungswerte sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Die obigen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäße Tablette B gegenüber der Standardtablette A eine um 23% bzw. um 28% er höhte Bioverfügbarkeit (Plasmawerte bzw. Urinwerte) aufweist, was einer mittleren Erhöhung der Bioverfügbarkeit von +25,5% entspricht. Die Vergleichstablette C, die völlig analog zur erfindungsgemäßen Tablette B ist, jedoch keinen magensaftresis tenten Überzug aufweist, zeigt gegenüber der Tablette B eine um 26% bzw. 27% niedrigere Bioverfügbarkeit (Plamawerte bzw. Urinwerte), was einer mittleren Erniedrigung der Bioverfügbar keit der Tablette C gegenüber der Tablette B von -26,5% ent spricht. Demnach sollte Solulan allein (ohne zusätzliche Gegen wart eines Überzugs) eher zu einer Verschlechterung der Biover fügbarkeit beitragen. Die Vergleichstablette D, die wiederum völlig analog zur erfindungsgemäßen Tablette B ist, jedoch praktisch kein Solulan enthält, zeigt gegenüber der Tablette B eine um 17% bzw. 39% niedrigere Bioverfügbarkeit (Plasma werte bzw. Urinwerte), was einer mittleren Erniedrigung der Bioverfügbarkeit der Tablette D gegenüber der Tablette B von -27,9% entspricht. Demnach sollte ein Überzug allein (ohne zusätzliche Anwesenheit von Solulan) wiederum eher zu einer Verschlechterung der Bioverfügbarkeit führen. Aus obigem er gibt sich, daß für die erhöhte mittlere Bioverfügbarkeit bei der erfindungsgemäßen Tablette B ein überraschender überaddi tiver Effekt von im Mittel 27,2% (26,5+27,9 : 2) verant wortlich sein muß, der in erster Linie auf einer Kombination aus der Anwesenheit von Solulan und der Gegenwart eines ma gensaftresistenten Überzugs zu beruhen scheint, da beide Merkmale getrennt einen solchen Effekt nicht erbringen und sogar eine jeweils etwas schlechtere mittlere Bioverfügbar keit ergeben als sie die Standardtablette A aufweist. Dieser unerwartete Synergismus ist im übrigen auch bei jeweils ge trennter Betrachtung der Bioverfügbarkeitsdaten aus nur den AUC-Werten oder nur den Urinausscheidungswerten ersichtlich, wie den in der Tabelle III angegebenen Daten ohne weiteres zu entnehmen ist.

II

Aus der bereits erwähnten Literaturstelle MedWelt Band 33 (1982), Seiten 60/1168 bis 62/1170, gehen die Ergebnisse weiterer klinischer Untersuchungen anhand von neun Probanden hervor. Hierbei wurde das Resorptionsverhalten von Hydergin Forte® (zwei Tabletten mit jeweils 2 mg Wirkstoff, was etwa der Standardtablette A entspricht) und von Hydergin Spezial® (Tablette B) sowohl bezüglich der AUC-Werte als auch der Urinausscheidungswerte verglichen. Dabei ergab sich gegenüber der Standardtablette A mit 100% für die Tablette B eine relative Bioverfügbarkeit aus den AUC-Werten von 137,7% und aus der prozentualen Urinausscheidung von 133,5%, woraus ein Mittelwert von etwa 135% resultiert. Die Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Hydergin Spezial® beträgt demnach etwa 35%, so daß eine Tablette hiervon mit 4 mg Wirkstoff auf die Bioverfügbarkeit bezogen 5,4 mg Wirkstoff bei der Formulierung der Tablette Hydergin Forte® entspricht. Hier tritt der erfindungsgemäß erzielbare überraschende überaddi tive Effekt somit noch ausgeprägter in Erscheinung.

III

In weiteren klinischen Untersuchungen (Therapie Band 34 (1979) Seiten 625 bis 634) wurde die Steckkapsel Seglor Retard® mit der Tropflösung Seglor® verglichen, wobei sich für die Retardform sowohl im Blut als auch im Urin eine gegenüber der Lösung um 40% niedrigere Bioverfügbarkeit er gab.

Diese Steckkapsel ist aufbau- und zusammensetzungsmäßig in etwa mit der aus obiger Tabelle II hervorgehenden Vergleichs tablette D vergleichbar (bei beiden Arzneiformen fehlt je weils Solulan, während beide Polyvinylpyrrolidon enthalten und einen Überzug haben). Es können dieser Steckkapsel daher auch etwa die Bioverfügbarkeitsdaten zugeordnet werden, wie der Vergleichstablette D, so daß ihr Mittelwert für die re lative Bioverfügbarkeit aus Plasma und Urin niedriger ist als der der Standardtablette A oder höchstens an deren Werte her ankommt.

Claims

1. Orale Arzneiform aus (A) einem Kern aus (a) Dihydro ergotamin oder Dihydroergotoxin als Wirkstoffkompo nente und (b) einem mehrfach mit Ethylenoxid oder Propylenoxid veretherten Derivat von Cholesterin, Dihydrocholesterin oder Lanosterol oder einem Gemisch hiervon als Steroletherkomponente und gegebenenfalls (c) einem Polyalkylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder Copolymerisat von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder einem Gemisch hiervon als Hilfsmittelkomponente, und (d) gegebenenfalls anderen üblichen pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen, und aus (B) einem um den Kern angeordneten Überzug, dadurch gekennzeichnet, daß der die Komponenten (a) und (b) enthaltende Kern diese Komponenten in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2 bis 8 oder der die Komponenten (a), (b) und (c) enthaltende Kern diese Komponenten in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2 bis 8 : 0,1 bis 10 aufweist, und daß der Kern mit einem magensaftresistenten Überzug auf der Basis eines Polymeren aus der Reihe der Celluloseester, Celluloseether, Acrylharze, Copolymeren der Maleinsäure, und Derivate der Phthalsäure versehen ist.

2. Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Überzug aus Hydroxy propylmethylcellulosephthalat oder Celluloseacetat phthalat, gegebenenfalls jeweils im Gemisch mit Di-n-butylphthalat als Weichmacher, hergestellt ist.

3. Arzneiform nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkomponente (a) in Form einer festen Lösung in wenigstens einem Teil der Komponente (c) vorliegt.