DE69229506T2

DE69229506T2 - Ketorolac enthaltender warmer umschlag

Info

Publication number: DE69229506T2
Application number: DE69229506T
Authority: DE
Inventors: Terushi Hashiguchi; Munehiko Hirano; Yasuhiro Ikeura; Yasuhisa Kose; Eigi Kyoya; Akira Nakagawa; Kanji Noda; Masaru Saita; Yasunori Takada; Yasuaki Taniguchi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1991-11-11
Filing date: 1992-11-06
Publication date: 1999-10-28
Anticipated expiration: 2012-11-07
Also published as: JP2902113B2; ATE181667T1; WO1993009768A1; DE69229506D1; CA2123109A1; EP0612521B1; AU669492B2; ES2136093T3; DK0612521T3; AU2907292A; KR0140155B1; EP0612521A4; TW360544B; EP0612521A1; GR3031346T3; US5519046A

Description

Die Erfindung betrifft einen als äußeres antiinflammatorisches Analgetikum zu verwendenden warmen Umschlag, und zwar insbesondere einen Ketorolac (Gattungsname), bei dem es sich um ein nicht-steroidales antiinflammatorisches Analgetikum handelt, oder ein Salz davon als Wirkstoff enthaltenden warmen Umschlag.

[Zugrundeliegender Stand der Technik]

Die Verbindung, die als wirksamer Bestandteil oder Wirkstoff in der Erfindung verwendet wird, wird allgemein mit Ketorolac bezeichnet und hat den formellen chemischen Namen (±)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolidin-1-carbonsäure (oder 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure). Ketorolac wurde zuerst von Syntex (U. S. A.) synthetisiert und ist als Verbindung mit außerordentlicher antiinflammatorischer analgetischer Wirkung in der japanischen Patent-Gazette Nr. Sho 62-54109 (54109/1987) offenbart. Beispiele für Ketorolac oder dessen Salze enthaltende Präparate umfassen die in der japanischen Patentveröffentlichungs-Gazette Sho 61-191686 (191686/1986) offenbarten innerlich anzuwendenden Arzneimittel und Injektionen und die in der japanischen Patentveröffentlichungs-Gazette Nr. Sho 58-172314/1983 (172314/1983) beschriebenen Augentropfen zur lokalen Anwendung.
Somit sind im Stand der Technik lediglich pharmazeutische Präparate, wie Ketorolac enthaltende, innerlich anzuwendende Arzneimittel, Injektionen oder Augentropfen offenbart, wohingegen Ketorolac enthaltende Verbände nirgendwo vorgeschlagen werden. Aus diesem Grunde gibt es nirgendwo weder eine Beschreibung von Ketorolac enthaltenden warmen Umschlägen noch eine Beschreibung von deren Herstellung. Daher war es äußerst schwierig festzustellen, ob Ketorolac als wirksamer Bestandteil oder Wirkstoff eines warmen Umschlages verwendbar ist und somit ein ausgezeichneter warmer Umschlag entwickelt werden kann.
Wie oben beschrieben, hat der Ketorolac als Wirkstoff enthaltende warme Umschlag keine Beachtung gefunden und ist bisher auch nicht untersucht worden. Natürlich ist ein derartiger warmer Umschlag bisher noch nicht praktisch verwendet worden.
Die Erfinder waren daher an Ketorolac mit außerordentlicher antiinflammatorischer analgetischer Wirkung in herkömmlichen Präparaten, wie sie oben beschrieben sind, interessiert. Nach intensiven Untersuchungen, in denen versucht wurde, einen warmen Umschlag zu erhalten, in dem Ketorolac eine außerordentliche Wirksamkeit zeigt, haben die Erfinder einen unerwarteten Umstand festgestellt, nämlich daß Ketorolac im Grundmaterial eines warmen Umschlages schwer löslich ist und darin in Form von Kristallen eingeschlossen wird. Die Erfinder haben ferner gefunden, daß physikalische Probleme auftreten, beispielsweise hinsichtlich der Verträglichkeit des Ketorolacs mit dem Grundmaterial und der Stabilität des Wirkstoffs, und weil die medizinische Wirkung aufgrund der verminderten Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Grundmaterial und perkutanen Absorbierbarkeit des Wirkstoffes verringert wird. Es ist daher festgestellt worden, daß die Entwicklung des gewünschten, Ketorolac enthaltenden warmen Umschlages schwierig ist, bis nicht die Probleme bei der pharmazeutischen Herstellung, Formulierung sowie der Auslegung und Ausübung der medizinischen Wirkung des gewünschten warmen Umschlages gelöst sind.

Offenbarung der Erfindung:

Daher ist eine Aufgabe der Erfindung die Lösung der oben beschriebenen Probleme, und zwar insbesondere die Bereitstellung eines optimalen warmen Umschlages, der das antiinflammatorische analgetische Ketorolac enthält, und zwar durch intensives Suchen nach einem geeigneten Grundmaterial für den warmen Umschlag, das ein wasserlösliches hochmolekulares Polymer, ein Feuchthaltemittel und Wasser und eine geeignete Formulierung für den optimalen warmen Umschlag, einen Absorptionsbeschleuniger zur Steigerung der Freisetzung des Wirkstoffes aus dem warmen Umschlag und der perkutanen Absorption des freigesetzten Wirkstoffes und Grundinhaltsstoffe, wie einen Arzneimittelträger, ein reizlinderndes Mittel, einen pH-Regulator usw., umfaßt.
Nach umfangreichen Untersuchungen zur Lösung der oben beschriebenen Probleme haben die Erfinder gefunden, daß ein optimaler warmer Umschlag entwickelt werden kann, indem Ketorolac (einschließlich eines Salzes davon, was auch im folgenden gelten soll) als Wirkstoff in ein Grundmaterial für den warmen Umschlag eingeführt wird, das ein wasserlösliches hochmolekulares Polymer, ein Feuchthaltemittel und Wasser umfaßt, oder in das gleiche Grundmaterial, in das außerdem wie erforderlich ein Arzneimittelträger, ein reizlinderndes Mittel, ein pH-Regulator usw. eingeführt werden. Die Erfindung beruht auf diesen Feststellungen.
Es folgt eine detaillierte Beschreibung des Ketorolac enthaltenden warmen Umschlages der Erfindung.
Das als Wirkstoff in der Erfindung verwendete Ketorolac umfaßt nicht nur pharmazeutisch akzeptable Salze davon, sondern auch Ester-Derivate und optische Isomere davon. Die anorganischen Salze davon umfassen Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, Magnesium und Aluminium. Die organischen Salze von Ketorolac sind beispielsweise primäre, sekundäre und tertiäre Amine, Aminosäuren und cyclische Amine und andere Amine, wie Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Piperidin, Piperazin, Cholin und Coffein.
Der Anteil, in dem Ketorolac als Wirkstoff verwendet wird, beträgt 0,05 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% und noch bevorzugter 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt. Dieser Anteil hat großen Einfluß auf die medizinische Wirkung.
Die als Grundinhaltsstoffe verwendeten wasserlöslichen hochmolekularen Substanzen sind unter natürlichen, halbsynthetischen und synthetischen hochmolekularen Substanzen ausgewählt.
Die natürlichen hochmolekularen Substanzen umfassen Gelatine, Hyaluronsäure und Salze davon, Collagen, Xanthangummi, Akaziengummi, Guargummi, Carragenan, Alginsäure, Natriumalginat, Agar, Gummiarabikum, Tragantgummi, Karayagummi, Pektin, Stärke usw.
Die halbsynthetischen hochmolekularen Substanzen umfassen Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, lösliche Stärke, Carboxymethylstärke, Dialdehydstärke.
Die synthetischen hochmolekularen Substanzen umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylmethacrylat, Polyacrylsäure, Polynatriumacrylat, Polyacrylsäure-Copolymere (beispielsweise Carboxyvinyl-Polymer), Polyethylenoxid, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Isobutylen/ Maleinsäureanhydrid-Copolymer. Die wasserlöslichen hochmolekularen Substanzen umfassen ferner natürlich die mit einem bekannten Vernetzungsmittel oder Polymerisationsmittel (Polymerisationsinitiator) behandelten.
Diese wasserlöslichen hochmolekularen Substanzen können entweder einzeln oder in Form einer Kombination aus zwei oder mehreren davon, entsprechend der Formulierung, verwendet werden. Bei den besonders bevorzugten Kombinationen handelt es sich um Gelatine/Polyvinylalkohol, Gelatine/Polynatriumacrylat und Gelatine/Polyvinylalkohol/Polynatriumacrylat.
Der Anteil, in dem die wasserlösliche hochmolekulare Verbindung verwendet wird, beträgt 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 30 Gew.-%, und noch bevorzugter 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt. Durch die oben beschriebene Formulierung, weiche die Inhaltsstoffe in den oben beschriebenen Anteilen enthält, ergeben sich hinsichtlich der Steigerung und Dauer der Feuchtigkeitsrückhaltung, der Stabilität, der perkutanen (Haut-) Haftung, der Freisetzbarkeit des Wirkstoffes aus dem Grundmaterial, der perkutanen Absorbierbarkeit, der Verhinderung der Klebrigkeit und der Läuferbildung des Grundmaterials, der Verminderung der durch Abziehen hervorgerufenen Schmerzen und der Verringerung von Rückständen des Grundmaterials nach dem Abziehen beträchtliche Verbesserungen.
Die hier verwendeten Feuchthaltemittel umfassen Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und 1,3-Butylenglykol. Sie werden entweder einzeln oder zusammen verwendet.
Der Anteil an dem Feuchthaltemittel beträgt 3 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, und noch bevorzugter 10 bis 45 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt. Durch diesen Anteil ergeben sich Verbesserungen hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer geeigneten Feuchtigkeit des warmen Umschlages, des Anhaltens der Kühlwirkung, der Verdampfung von Wasser, der Freisetzbarkeit des Wirkstoffes aus dem Grundmaterial und der perkutanen Absorbierbarkeit des Wirkstoffes.
Der Anteil an Wasser, der für das Grundmaterial des warmen Umschlages unerläßlich ist, beträgt 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew.-%, und noch bevorzugter 25 bis 65 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt. Durch diesen Anteil ergeben sich Verbesserungen hinsichtlich der Stabilität des Grundmaterials des warmen Umschlages und des Anhaltens von dessen Kühlwirkung sowie der Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Grundmaterial und der perkutanen Absorbierbarkeit des Wirkstoffes.
Durch geeignete Einführung eines Absorptionsbeschleunigers in den warmen Umschlag der Erfindung wird die perkutane Absorption des Wirkstoffes beschleunigt oder dessen medizinische Wirkung hält lange an, wodurch der sich ergebende warme Umschlag ausgezeichnet ist.
Die Absorptionsbeschleuniger umfassen Diisopropyladipat, Polyethylenglykol, Lecithin, Dimethylsulfoxid, Isopropylmyristat, Squalan, Squalen, Pferdebalsam, Crotamiton, n- Octyl-β-D-glucosid (OG), n-Octyl-β-D-thioglucosid (OTG), Azon, 1-[2-(Decylthio)ethyl]azacyclopentan-2-on (im folgenden als "HPE-101" bezeichnet), I-Menthon, I-Menthol, Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, I-Limonen, d-Limonen, dI-Limonen und andere essentielle Öle, grenzflächenaktive Stoffe, wie Glycerol/Fettsäureester, Sorbitan/Fettsäureester, Propylenglykol/Fettsäureester, Polyoxyethylen(20EO)sorbitanmonooleat (Handelsname: Polysorbat 80), Polyoxyethylen (im folgenden mit "POE" bezeichnet)-gehärtetes Rizinusöl, POE-Sorbitanmonolaurat, POE-Nonylphenylether, POE-Laurylether, POE(40)-Stearat, POE(20)-Monostearat, Laurinsäurediethanolamid, Natriumlaurylsulfat, Lauromacrogol und Polyethylenglykolmonostearat, und es können viele andere bekannte Absorpti onsbeschleuniger verwendet werden. Diese Absorptionsbeschleuniger werden entweder einzeln oder zusammen verwendet.
Der Anteil an dem Absorptionsbeschleuniger liegt im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 7 Gew.-%, und noch bevorzugter von 0,3 bis 5 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt. Dieser Anteil dient zur Beschleunigung der perkutanen Absorption aus dem warmen Umschlag und damit dessen medizinische Wirkung länger anhält, wodurch der sich ergebende warme Umschlag ausgezeichnet ist.
Der warme Umschlag der Erfindung kann ferner, falls dies erforderlich ist, einen Arzneimittelträger, ein reizlinderndes Mittel, ein arzneimittelwirksames Adjuvanz, einen pH- Regulator usw. enthalten.
Beispiele für den Arzneimittelträger sind Füllstoffe, wie Kaolin, Zinkoxid, Titanoxid, Talkum, Bentonit und hydratisiertes Aluminiumsilikat, Antiseptika, wie Thymol, Methylparaben, Benzalkoniumchlorid und Ethylparaben, Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure, Stearinsäureester, Dinatriumedetat, Dibutylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Gallussäureester, Emulgiermittel, wie Sorbitan/Fettsäureester, Glycerol/ Fettsäureester, Polyethylenglykol/Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan/Fettsäureester und Polyoxyethylenalkylether, UV-Absorber, wie Phenylsalicylat, Glykolsalicylat, Methyl-p-aminobenzoat, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon und 2- Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure, Vernetzungsmittel und Polymerisationsmittel (oder Polymerisationsinitiatoren), wie Erdalkalimetallverbindungen, z. B. Calciumchlorid, Calciumcarbonat und Magnesiumchlorid, Aluminiumverbindungen, z. B. Kalialaun, Ammoniumalaun und Aluminiumhydroxid, Aldehyde, z. B. Formaldehyd, Glyoxal, Glutaraldehyd und Dialdehydstärke, Epoxyverbindungen und Isocyanatverbindungen, Klebrigmacher, wie Polybuten, Naturlatex, Vinylacetat-Emulsion und Polyacrylsäureester-Emulsion. Die Arzneimittelträger können entweder alleine oder zusammen verwendet werden, um einen ausgezeichneteren warmen Umschlag zu entwickeln.
Um die durch den warmen Umschlag hervorgerufene Stimulierung (Reizung) der Haut eines Anwenders zu vermindern, können die folgenden reizlindernden Mittel verwendet werden: Antihistamine, wie Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenhydramintannat, Chlor pheniramin-dI-maleat, Chlorpheniramin-d-maleat und Chlorpheniraminmaleat, antiallergische Mittel, wie Amlexanox, Ibudilast, Azelastin, Oxatomid, Natriumcromoglicat, Tazanolast, Terfenadin, Tranilast, Ketotifenfumarat und Repirinast, und steroidale Arzneimittel, wie Glycyrrhizinsäure, Glycyrrhetinsäure, α-, β- und γ-Cyclodextrine und von Cyclodextrinen stammende Verbindungen. Die Nebenwirkungen auf die Haut können durch Verwendung dieser Verbindungen in geeigneten Anteilen verhindert werden.
Die arzneimittelwirksamen Adjuvanzien können auf geeignete Weise in den warmen Umschlag eingeführt werden. Sie umfassen I-Menthol, Campher, Eukalyptusöl, Cayenne-Extrakt, Capsaicin, Vitamin E, Platonium, Scopolia-Extrakt, Philodendronrindenpulver, Acesculus-Extrakt, Belladonna-Extrakt, Nonylsäurevanillylamid, Terpentinöl und Benzylnikotinat. Wie bereits oben beschrieben, wirken I-Menthol und Eukalyptusöl auch als Absorptionsbeschleuniger.
Die hier verwendbaren pH-Regulatoren umfassen organische Säuren, wie Citronen-, Essig-, Malein-, Bernstein- und Weinsäure, und wasserlösliche organische Amine, wie Triethanolamin, Diisopropanolamin und Diethanolamin. Der pH-Wert des warmen Umschlages wird so kontrolliert, daß er im Bereich von 4 bis 8, vorzugsweise 4, 5 bis 7, und noch bevorzugter von 5 bis 6,5 liegt, um die Reizung der Haut des Anwenders zu mindern, die Freisetzbarkeit des Wirkstoffes aus dem Grundmaterial zu verbessern, die perkutane Absorbierbarkeit des Wirkstoffes und die Stabilität des Grundmaterials zu verbessern und die Haftung des Grundmaterials aufrechtzuerhalten. Die Menge, in welcher der pH-Regulator verwendet wird, wird geeigneterweise in Abhängigkeit von dem gewünschten pH-Wert ausgewählt.
Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung des Ketorolac enthaltenden warmen Umschlages der Erfindung beschrieben.
Zuerst wird der Ketorolac mit einem Absorptionsbeschleuniger so vermischt, wie es erforderlich ist, damit sich ein homogenes Gemisch (A) ergibt. Dann wird eine wasserlösliche hochmolekulare Substanz mit Wasser und einem Feuchthaltemittel unter Erhalt einer Dispersion vermischt, in die, falls dies erforderlich ist, ein Arzneimittelträger und andere Zusätze eingeführt werden, so daß sich ein geknetetes Gemisch (B) ergibt. Danach wird das Gemisch (A) zu dem Gemisch (B) gegeben und mit diesem zusammen geknetet, so daß sich ein homogen geknetetes Gemisch ergibt. Das sich ergebende geknetete Gemisch wird nach einem herkömmlichen Verfahren auf einem Träger ausgebreitet und dann mit einer abnehmbaren Bedeckung versehen.
Bei diesen Trägern, die hier verwendet werden können, handelt es sich um streckbare oder nicht streckbare gewebte Textilien, Gewirke, ungewebte Textilien, ungewebtes Papier und dergleichen. Die abnehmbaren Bedeckungen können bequem unter Kunststoffolien, wie Polyethylen-, Polypropylen- und Polyesterfolien, und abnehmbaren Papieren ausgewählt werden.
Die Reihenfolge, in der die obigen Präparationen, Wirkstoffe und anderen Inhaltsstoffe in dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren eingeführt werden, ist lediglich beispielhaft, und das Verfahren zur Herstellung des warmen Umschlags der Erfindung ist nicht auf die obige Reihenfolge beschränkt.

[Kurze Beschreibung der Zeichnungen]

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, welche die perkutanen Absorptionsgeschwindigkeiten von Ketorolac durch Menschen darstellt, und
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, welche die Geschwindigkeiten darstellt, mit der Ketorolac durch die Haut von nackten Mäusen penetriert.

[Bester Weg zur Ausführung der Erfindung]

Das folgende Referenzbeispiel und die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung des warmen Umschlages der Erfindung weiter, wobei die Beispiele die Erfindung in keiner Weise beschränken. In dem folgenden Referenzbeispiel und in den Beispielen beziehen sich die Teile auf das Gewicht.

Referenzbeispiel 1

44,7 Teile gereinigtes Wasser, 6 Teile Gelatine, 3,5 Teile Polyvinylalkohol und 5 Teile Kaolin wurden in einen Mischer eingeführt und darin bei 50ºC zum Erhalt einer homogenen Dispersion gelöst (oder geschmolzen). Dann wurde ein Dispersion, die 25 Teile Glycerol und 3 Teile Polynatriumacrylat enthielt, sowie eine Lösung von 2,5 Teilen Polyacrylsäure in 10 Teilen gereinigtem Wasser, die jeweils vorher hergestellt worden waren, in die homogene Dispersion gegeben und damit zusammen gerührt, so daß sich ein homogenes geknetetes Gemisch ergab. Dann wurden 0,3 Teile Ketoprofen mit dem Gemisch unter Erhalt eines homogenen gekneteten Gemisches vermischt.
Dieses sich ergebende geknetete Gemisch wurde auf eine vorgegebene ungewebte Textilie mit einem Ausbreiter entsprechend einem Beschichtungsgewicht von 10 g/140 cm² aufgebracht, mit einer Polypropylenfolie bedeckt und dann unter Erhalt der erwünschten Produkte auf eine vorbestimmte Größe geschnitten.

Beispiel 1

44,7 Teile gereinigtes Wasser, 6 Teile Gelatine, 3,5 Teile Polyvinylalkohol und 5 Teile Kaolin wurden in einen Mischer eingeführt und darin bei etwa 50ºC zum Erhalt einer homogenen Dispersion gelöst (oder geschmolzen). Dann wurde ein Dispersion, die 25 Teile Glycerol und 3 Teile Polynatriumacrylat enthielt, sowie eine Lösung von 2,5 Teilen Polyacrylsäure in 10 Teilen gereinigtem Wasser, die jeweils vorher hergestellt worden waren, in die homogene Dispersion gegeben und damit zusammen gerührt, so daß sich ein homogenes geknetetes Gemisch ergab. Dann wurden 0,3 Teile Ketorolac mit dem Gemisch unter Erhalt eines homogenen gekneteten Gemisches vermischt.
Dieses sich ergebende geknetete Gemisch wurde auf eine vorgegebene ungewebte Textilie bis zu einer Tiefe von 10 g/140 cm² mit einem Ausbreiter aufgebracht, mit einer Polypropylenfolie bedeckt und dann unter Erhalt der erwünschten Produkte auf eine vorbestimmte Größe geschnitten.

Beispiel 2

43,7 Teile gereinigtes Wasser, 6 Teile Gelatine, 3,5 Teile Polyvinylalkohol und 5 Teile Kaolin wurden in einen Mischer eingeführt und darin bei etwa 50ºC zum Erhalt einer homogenen Dispersion gelöst. Dann wurde ein Dispersion, die 25 Teile Glycerol und 3 Teile Polynatriumacrylat enthielt, sowie eine Lösung von 2,5 Teilen Polyacrylsäure in 10 Teilen gereinigtem Wasser, die jeweils vorher hergestellt worden waren, in die homogene Dispersion gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde gerührt, um ein homogenes geknetetes Gemisch zu erhalten. 0,3 Teile Ketorolac und 1 Teil Crotamiton wurden mit dem gekneteten Gemisch vermischt, um ein homogenes Gemisch zu erhalten.
Dieses sich ergebende geknetete Gemisch wurde auf eine vorgegebene ungewebte Textilie mit einem Ausbreiter entsprechend einem Beschichtungsgewicht von 10 g/140 cm² aufgebracht, mit einer Polypropylenfolie bedeckt und dann unter Erhalt der erwünschten gekneteten Produkte auf eine vorbestimmte Größe geschnitten.

Beispiel 3

43,7 Teile gereinigtes Wasser, 6 Teile Gelatine, 3,5 Teile Polyvinylalkohol und 5 Teile Kaolin wurden in einen Mischer eingeführt und darin bei etwa 50ºC zum Erhalt einer homogenen Dispersion gelöst. Dann wurde eine Dispersion, die 25 Teile Glycerol und 3 Teile Polynatriumacrylat enthielt, sowie eine Lösung von 2,5 Teilen Polyacrylsäure in 10 Teilen gereinigtem Wasser, die jeweils vorher hergestellt worden waren, in die homogene Dispersion gegeben und das erhaltene Gemisch gerührt, so daß sich ein homogenes geknetetes Gemisch ergab. Dann wurden 0,3 Teile Ketorolactromethamin und 1 Teil Pfefferminzöl mit dem gekneteten Gemisch zum Erhalt eines homogenen gekneteten Gemisches vermischt.
Dieses sich ergebende geknetete Gemisch wurde auf eine vorgegebene ungewebte Textilie mit einem Ausbreiter entsprechend einem Beschichtungsgewicht von 10 g/140 cm² aufgebracht, mit einer Polypropylenfolie bedeckt und dann unter Erhalt der erwünschten Produkte auf eine vorbestimmte Größe geschnitten.

Beispiel 4

44,7 Teile gereinigtes Wasser, 6 Teile Gelatine, 3,5 Teile Polyvinylalkohol und 5 Teile Kaolin wurden in einen Mischer eingeführt und darin bei etwa 50ºC zum Erhalt einer homogenen Dispersion gelöst. Dann wurde nicht nur eine Dispersion, die 25 Teile Glycerol und 3 Teile Polynatriumacrylat enthielt, sondern auch eine Lösung von 2,5 Teilen Polyacrylsäure in 10 Teilen gereinigtem Wasser enthielt, die jeweils vorher hergestellt worden waren, in die homogene Dispersion gegeben, und das sich ergebende Gemisch unter Erhalt eines homogen gekneteten Gemisches gerührt. Dann wurden 0,3 Teile Ketorolactromethamin mit dem Gemisch unter Erhalt eines homogen gekneteten Gemisches vermischt.
Das sich dadurch ergebende geknetete Gemisch wurde mit einem Ausbreiter auf eine ungewebte Textilie entsprechend einer Dicke von 10 g/140 cm² aufgebracht, mit einer Polypropylenfolie bedeckt und dann unter Erhalt der gewünschten Produkte auf eine vorbestimmte Größe geschnitten.

Beispiele 5 bis 17

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 wurden homogene Gemische erhalten, die jeweils Bestandteile in den in Tabelle 1 angegebenen Anteilen enthielten. Die sich ergebende Gemische wurden jeweils auf eine ungewebte Textilie entsprechend einer Beschichtungsdicke von 10 g/140 cm² mit einem Ausbreiter aufgebracht, mit einer Polypropylenfolie bedeckt und dann unter Erhalt der erwünschten Produkte auf eine vorbestimmte Größe geschnitten. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung)
Die folgenden Untersuchungen veranschaulichen die speziellen Wirkungen der Erfindung weiter.

Test 1 Schmerzstillende Wirkung auf Ratten

(Experimentelles Verfahren)

Verfahren nach Randall und Selitto:
Es wurden Gruppen verwendet, die jeweils aus Ratten des Wistar-Stammes mit einem Gewicht von etwa 150 g bestanden. Jeder der warmen Testumschläge (5 · 4 cm), die nach den Beispielen 1 bis 4 hergestellt worden waren, wurde auf das rechte Hinterbein der Ratte aufgebracht und dann 4 Stunden später davon entfernt. Unmittelbar danach wurde eine Hefelösung (20%, 0,1 ml) als Entzündung verursachendes Mittel hyperdermal in die Fußsohle des Hinterbeins (auf welches der warme Umschlag aufgebracht worden war) injiziert. 3 Stunden später wurde der Schmerzschwellenwert bestimmt. Die medizinische Wirkung ist in Form des Anstieges des Schwellenwertes im Vergleich zur Kontrollgruppe angegeben.

(Versuchsergebnisse)

Es wurde die äußere analgetische Wirkung jeder der warmen Testumschläge auf die Erniedrigung des Schmerzschwellenwertes 3 Stunden nach der Verabreichung der Hefe untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Im Vergleich mit der Kontrolle zeigten die warmen Testumschläge B, C bzw. D beträchtliche analgetische Wirkungen und ergaben insbesondere einen Anstieg des Schmerzschwellenwertes um 72,5%, 72,5% und 60,0%. Es wurde sogar eine beträchtliche analgetische Wirkung des warmen Testumschlags A festgestellt, durch die sich der Schmerzschwellenwert um 41,0% erhöhte.

Tabelle 2

Warmer Testumschlag Erhöhung des Schwellenwertes (%)
A (Beispiel 1) 41,0
B (Beispiel 2) 72,5
C (Beispiel 3) 72,5
D (Beispiel 4) 60,0

Test 2 Untersuchung der perkutanen Absorption bei Menschen

Jeder der warmen Testumschläge, die erhalten wurden, indem die in den Beispielen 1 bis 4 und dem Referenzbeispiel 1 hergestellten Produkte in Stücke mit einer jeweiligen Größe von 3 · 3 cm² gestanzt wurden, wurde in Form der Stücke auf den oberen Teil des Rückens von jeweils 6 gesunden Freiwilligen aufgebracht und dann 16 Stunden später zur Bestimmung der Menge des restlichen Ketorolacs durch HPLC entfernt.

Verfahren zur quantitativen Bestimmung:

Die entfernten warmen Umschläge wurden zur Extraktion des restlichen medizinischen Inhaltsstoffes mit 70 ml Methanol unter Rückfluß 2 Stunden behandelt. Nach der Beendigung der Extraktion wurde das verwendete Methanol durch Zugabe von frischem Methanol auf eine Menge von 100 ml erhöht, wodurch sich Proben für die HPLC ergaben.

HPLC-Bedingungen:

Mobile Phase: 0,2% Essigsäure/Wasser: Acetonitril (55 : 45)
Absorptionswellenlänge: 254 nm
Säule: TSK-Gel ODS-80TM
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Absorptionsmenge beim Menschen:
(1-Restmenge/Anfangsgehalt) · 100
(Die Absorptionsmenge beim Menschen wurde mit Hilfe der obigen Formel berechnet.)
Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt.

Test 3 Test zur Prüfung der Penetration durch die Haut von Nacktmäusen:

Die Nacktmäuse wurden gehäutet. Die Haut wurde in einer Vorrichtung auf solche Weise fixiert, daß die Hornhautschicht die Donorphase bildete und die Lederhaut die Rezeptorphase bildete. Die warmen Testumschläge, die jeweils einen Durchmesser von 1 cm hatten, und hergestellt wurden, indem die in den Beispielen 1 bis 4 und im Referenzbeispiel 1 hergestellten Produkte gestanzt wurden, wurden auf die Hornschicht der Haut aufgebracht.
Dann wurde eine Phosphatpuffer-Lösung mit einem pH-Wert von 7,4 als Rezeptorlösung in die Rezeptorphase eingeführt.
Nach 4, 8, 12 und 24 Stunden wurde die Rezeptorlösung gesammelt und die Menge des penetrierten Arzneimittels durch HPLC bestimmt, und die durch die Haut penetrierte Menge nach der folgenden Formel berechnet:
Durch die Haut penetrierte Menge = (Menge des durch die Haut penetrierten Arzneimittels)/Anfangsmenge an Arzneimittel) · 100

HPLC-Bedingungen:

Mobile Phase: 0,2% Essigsäure/Wasser: Acetonitril (55 : 45)
Absorptionswellenlänge: 254 nm
Säule: TSK-Gel ODS-80TM
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Die in den Beispielen 1 bis 4 der Erfindung erhaltenen Produkte penetrierten in größerer Menge durch die Haut als die in Referenzbeispiel 1 erhaltene Probe, wodurch die Wirksamkeit der Erfindung nachgewiesen ist.
Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt.

Gewerbliche Anwendbarkeit:

Der warme Umschlag der Erfindung hat die folgenden ausgezeichneten Eigenschaften:
a) ausgezeichnete Freisetzung des Arzneimittels aus dem Grundmaterial,
b) starke Haftung an die Haut zur perkutanen Verabreichung,
c) nur geringe Hautreizung,
d) ausgezeichnete Formbeständigkeit des Pflasters per se, ohne Läuferbildung, Erweichung und Klebrigkeit,
e) ausgezeichnete perkutane Absorption,
f) ausgezeichnetes kühles Gefühl aufgrund der ausgezeichneten Rückhaltung von Feuchtigkeit und der anhaltenden Kühlwirkung,
g) beträchtliche antiinflammatorische analgetische Wirkung und
h) ausgezeichnet anhaltende medizinische Wirksamkeit und ausgezeichnete Langzeitwirkung.
Da der warme Umschlag der Erfindung derartige ausgezeichnete Funktionen und Wirkungen hat, ergibt sich so ein ausgezeichneter antiinflammatorischer analgetischer warmer Umschlag für den äußeren Gebrauch. Der warme Umschlag ist ein medizinisches Präparat, das sich zur Behandlung von Rheumatoidarthritis, Arthrosis deformans, Lumbago, scapulohumeraler Periarthritis, Prellungen, Verstauchungen, Brüchen, Krebsschmerzen, Myalgie, Paratendinitis, tendinöser Tendovaginitis, humeraler Epikondylitis, posttraumatischen Schwellungen und Schmerzen und Gicht eignet.

Claims

1. Warmer Umschlag, der aufweist:

1 bis 50 Gew.-% mindestens einer wasserlöslichen hochmolekularen Substanz,

3 bis 60 Gew.-% mindestens eines Feuchthaltemittels,

10 bis 80 Gew.-% Wasser,

0,05 bis 10 Gew.-% Ketorolac oder eines Salzes davon,

mindestens einen Arzneimittelträger,

einen pH-Regulator zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5-7,

ein reizlinderndes Mittel und

mindestens ein arzneimittelwirksames Adjuvanz.

2. Warmer Umschlag nach Anspruch 1, wobei die wasserlösliche hochmolekulare Substanz aus der aus Gelatine, Polyvinylalkohol, Polynatriumacrylat und Polyacrylsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

3. Warmer Umschlag nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Feuchthaltemittel aus der aus Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol und 1,3-Butylenglykol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

4. Warmer Umschlag nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das reizlindernde Mittel Diphenhydraminhydrochlorid oder Glycyrrhetinsäure ist.

5. Warmer Umschlag nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das arzneimittelwirksame Adjuvanz I-Menthol oder Eukalyptusöl ist.

6. Warmer Umschlag nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Anteil an Ketorolac oder dessen Salz 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt, beträgt.

7. Warmer Umschlag nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Anteil der wasserlöslichen hochmolekularen Substanz 3 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt, beträgt.

8. Warmer Umschlag nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Anteil an dem Feuchthaltemittel 5 bis 50 Gew.-%, vorzugweise 10 bis 45 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt, beträgt.

9. Warmer Umschlag nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Anteil an Wasser 20 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 65 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt, beträgt.

10. Warmer Umschlag nach einem der Ansprüche 1 bis 9, der ferner mindestens einen Absorptionsbeschleuniger aufweist.

11. Warmer Umschlag nach Anspruch 10, wobei der Absorptionsbeschleuniger aus der aus Polyethylenglykol, Crotamiton, Pfefferminzöl und Limonen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

12. Warmer Umschlag nach Anspruch 10 oder 11, wobei der Anteil an dem Absorptionsbeschleuniger im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 7 Gew.-% und noch bevorzugter 0,3 bis 5 Gew.-%, bezogen auf den warmen Umschlag insgesamt, liegt.

13. Kombination eines warmen Umschlags nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einer ungewebten Textilie, wobei der warme Umschlag auf der ungewebten Textilie mit einer Beschichtungsdicke von 10 g/140 cm² ausgebreitet wird.

14. Kombination nach Anspruch 13, die außerdem eine auf der ungewebten Textilie aufgebrachte, abnehmbare Bedeckung aufweist, wobei die Bedeckung unter Kunststoffolien, wie Polyethylen-, Polypropylen- und Polyesterfolien, und abnehmbaren Papieren ausgewählt ist.