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DE69801893T2 - Ölige Pflaster mit NA-Diclofenac zur äusseren Anwendung - Google Patents

Ölige Pflaster mit NA-Diclofenac zur äusseren Anwendung

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DE69801893T2
DE69801893T2 DE69801893T DE69801893T DE69801893T2 DE 69801893 T2 DE69801893 T2 DE 69801893T2 DE 69801893 T DE69801893 T DE 69801893T DE 69801893 T DE69801893 T DE 69801893T DE 69801893 T2 DE69801893 T2 DE 69801893T2
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acid
diclofenac sodium
fatty acid
liquid
carbon atoms
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Toshikuni Kawaji
Masahiro Yamaji
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Original Assignee
Teikoku Seiyaku Co Ltd
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft externe Ölpflaster, die Diclofenac-Natrium enthalten und die kaum eine Hautreizung zeigen, ohne Verringerung bei der Freisetzung des Arzneimittels.
    • Stand der Technik
  • Diclofenac-Natrium wird als nicht-steroides antiinflammatorisches antipyretisches Analgetikum in Form von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien für die Zwecke einer systemischen Wirkung verkauft. Wenn Diclofenac-Natrium oral verabreicht wird, treten Nebenwirkungen im Magen, wie ein unangenehmes Magengefühl, auf. Zur Verringerung solcher Nebenwirkungen wurden daher Präparate für die transdermale Absorption von Diclofenac-Natrium untersucht.
  • Da sich Diclofenac-Natrium kaum in Wasser und in Öl- Grundstoffen löst, wurden externe Präparate, die Diclofenacnatrium enthalten, hergestellt, wobei das Diclofenacnatrium in dispergiertem Zustand vorliegt. Jedoch ist die transdermale Absorption von Diclofenac-Natrium im Zustand von Dispersionspräparaten nicht gut. Dementsprechend wurden Verfahren zum Auflösen von Diclofenac-Natrium in externen Präparaten durch Additive entwickelt.
  • Es gibt beispielsweise externe Präparate, wie Ölsalben, die unter Verwendung von Propylenglykol usw. als Solubilisierungsmittel hergestellt wurden, um das Problem der Unlöslichkeit von Diclofenac-Natrium in einem Öl-Grundstoff zu lösen (japanische Patentpublikation Nr. 59-33211), Gelpräparate, die eine definierte Menge an Alkohol enthalten, wobei angenommen wird, dass Diclofenac-Natrium sich gut in einem Alkohol löst (japanische Patentpublikation Nr. 59- 76013), Emulsionspräparate, bei denen eine Fettsäure und ein Carbonsäuredialkylester verwendet werden (japanische Patentpublikation Nr. 64-13020).
  • Weiterhin werden die folgenden Präparate vorgeschlagen: Breipackungen, bei denen Ethanol/Wasser als Lösungsmittel verwendet wurde, Umschläge, bei denen ein Alkylenglykol mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel unter Erhaltung der Feuchtigkeit verwendet wurde (japanische Patentpublikation Nr. 61-60608), Pflaster, bei denen ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer und Crotamiton verwendet wurden (japanische Patentpublikatin Nr. 4-321624), Präparate für die transdermale Verabreichung, bei denen ein. Grundstoff, der aus einem Fettsäureester, Alkohol und Wasser bestand, verwendet wurde (japanische Patentpublikaton. Nr. 6-321771), transdermale Präparate, die Harnstoff oder Natriumedetat enthalten (japanische Patentpublikaton Nr. 6-48939) usw.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Bei den obigen Ölsalben wird die Löslichkeit von Diclofenac-Natrium verbessert, aber seine transdermale Absorption reicht nicht notwendigerweise aus.
  • Im Falle der obigen Gelpräparate ist es schwierig, die Menge der Verabreichung von Diclofenac-Natrium zu kontrollieren, und es ist erforderlich, mit einer Binde oder ähnlichem zu umwickeln, bedingt durch die Furcht vor Adhäsion an den Kleidern, und dies ist mühsam. Bei Präparaten, bei denen Alkohol verwendet wird, kristallisiert das Diclofenac-Natrium, bedingt durch die Flüchtigkeit des Alkohols und durch Kontakt des Alkohols mit der Haut während langer Zeit besteht die Möglichkeit, dass eine Hautreizung auftritt.
  • Bei den obigen Emulsionspräparaten ist es schwierig, die Menge der Verabreichung von Diclofenac-Natrium zu kontrollieren, und es besteht die Furcht vor Adhäsion an den Kleidern wie bei den Gelpräparaten. Bei der Verwendung eines grenzflächenaktiven Mittels für die Emulgierung besteht, abhängig von seiner Menge in dem Präparat, die Möglichkeit, dass Hautreizungen auftreten.
  • Im Falle der obigen Umschläge besteht die Furcht, bedingt durch die Verwendung von Ethanol, vor Kristallen von Diclofenac-Natrium und Hautreizung wie bei den obigen Gelpräparaten. Bei der Verwendung eines Alkylenglykols ist die transdermale Absorption von Diclofenac-Natrium nicht notwendigerweise zufriedenstellend. Bei den obigen Pflastern, die Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer und Crotamiton enthalten, wird die Löslichkeit von Diclofenac- Natrium verbessert, aber sie sind nicht notwendigerweise zufriedenstellend.
  • Bei den obigen Präparaten für die transdermale Verabreichung, die einen Fettsäureester, einen Alkohol und Wasser enthalten, besteht die Möglichkeit, dass eine Hautreizung, bedingt durch die Verwendung von Alkohol auftritt.
  • Die obigen Präparate, die Harnstoff oder Natriumedetat enthalten, sind Cremes, und daher ist es schwierig, die Menge an Arzneimittel zu kontrollieren.
  • Zur Verbesserung der transdermalen Absorption von Diclofenac-Natrium wurde versucht, Diclofenac-Natrium mit einer Fettsäure, wie Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure usw., zu vermischen, so dass die Fettsäure das Natriumion einfängt, wobei die freie Säure gebildet wurde und als Ergebnis die transdermale Absorption von Diclofenac-Natrium verbessert wird. Da jedoch in diesem Fall das Natriumsalz der Fettsäure gleichzeitig gebildet wird, besteht die Möglichkeit der Hautreizung durch ihr Salz.
  • Wie oben erwähnt, besteht bei den bekannten externen Präparaten, die Diclofenac-Natrium enthalten, ein Problem bei ihrer transdermalen Absorption, und selbst wenn dieses Problem gelöst wird, besteht noch das weitere Problem der Hautreizung.
  • Es besteht daher ein Bedarf für die Entwicklung eines externen Präparats ohne Hautreizung, bei dem das Diclofenac-Natrium wirksam perkutan absorbiert wird.
  • Die genannten Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um die obigen Probleme zu lösen und gefunden, dass externe Ölpflaster, die Diclofenac-Natrium enthalten, kaum eine Hautreizung verursacht, ohne dass eine Verringerung der Freisetzung des Arzneimittels stattfindet, wenn eine Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Normaltemperatur flüssig ist, und Isostearinsäure in einem Klebstoff kombiniert werden.
  • Genauer wird Diclofenac-Natrium in einem Gemisch (Öl- Grundstoff) aus Isostearinsäure, einer Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Normaltemperatur flüssig ist, und einem flüssigen Öl, wie Crotamiton, Diethylsebacat, Isopropylmyristat usw., vermischt, und die entstehende Lösung (Arzneimittellösung) wird mit einer Lösung aus einem Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (abgekürzt als SIS) und einem Klebrigmacherharz vermischt, und dann wird das Gemisch auf einer Silicium-behandelten Deckbahn ausgestrichen und nach dem Trocknen wird es auf einer weichen Trägerschicht aufgebracht, um transdermale Pflaster herzustellen, wobei die Pflaster eine ausgezeichnete Klebefähigkeit und Arzneimittelfreisetzung besitzen und kaum Hautreizung verursachen. So wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Die vorliegende Erfindung wird in Einzelheiten näher erläutert.
  • Die Menge an Diclofenac-Natrium, das der Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen Pflaster ist (es wird im Folgenden als Arzneimittel abgekürzt), beträgt 0,5 bis 6 Gew.-% pro Gesamtpflaster-Grundmaterial, bevorzugt 2 bis 5% und bevorzugter 2,5 bis 4,5%. Im Falle von weniger als 0,5%, bedingt durch die geringe Arzneimittelfreisetzung, kann die Wirkung des Arzneimittels nicht erwartet werden. Wenn die Menge andererseits über 6% liegt, ist es kaum möglich, das Arzneimittel in dem Präparat zu lösen. Beide Fälle sind nicht vorteilhaft.
  • Die Menge an Öl-Grundstoff beträgt 8 bis 30 Gew.-% pro Gesamtklebstoff-Grundmaterial, vorzugsweise 10 bis 25% und bevorzugter 17 bis 22%. Bei weniger als 8% reicht die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Präparat nicht aus, und die Wirkung des Arzneimittels kann nicht erwartet werden. Andererseits nimmt die Klebefähigkeitt insbesondere bei über 30% ab, und daher ist es unmöglich, das Pflaster an der Haut während mehrerer Stunden festzukleben.
  • Das Verhältnis von Fettsäure zu flüssigem Öl, wie Crotamiton, Isopropylmyristat usw., die als Öl-Grundstoff verwendet werden, beträgt bevorzugt 1 : 2 bis 2 : 1.
  • Beispiele von Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Normaltemperatur bzw. bei Raumtemperatur flüssig sind und die in den erfindungsgemäßen Pflastern verwendet werden, sind Caprinsäure, 2-Undecylensäure, 10-Undecylensäure, Undecylsäure, trans-2-Dodecensäure, 2-Hexyldecansäure, Licinolsäure, Linolensäure, Ölsäure, cis-6-Octadecensäure, Linolsäure, Petroselinsäure usw., bevorzugt sind Caprinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, und bevorzugter sind Ölsäure und Linolensäure.
  • Das Verhältnis von Isostearinsäure zu Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Normaltemperatur (bzw. Raumtemperatur) flüssig ist, beträgt 8 : 2 bis 4 : 6, bevorzugt 15 : 5 bis 9 : 11 und bevorzugter 7 : 3 bis 5 : 5. Im Falle von über 80% Menge an Isostearinsäure ist es unmöglich, das Arzneimittel zu lösen, und die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Präparat verringert sich. Dies ist daher nicht bevorzugt. Andererseits tritt bei einer Menge über 60% an flüssiger Fettsäure eine Hautreizung bei der Anwendung auf, und es ist daher ebenfalls nicht bevorzugt.
  • Die Menge an Gemisch von Isostearinsäure und Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, welche bei Raumtemperatur flüssig ist, beträgt bevorzugt 2 bis 15 Gew.-% bezogen auf das Klebstoff-Grundmaterial, bevorzugter 3 bis 10%. Im Falle von weniger als 2% wird das Arzneimittel aus dem Präparat nicht ausreichend freigesetzt, und im Falle von mehr als 15% nimmt die Klebefähigkeit des Präparats ab. Beides ist nicht bevorzugt.
  • Wenn eine Fettsäure mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen verwendet wird, nimmt die Hautpermeabilität des Arzneimittels extrem ab, und die Klebefähigkeit des Präparats nimmt ab. Es ist daher unmöglich, ein solches Präparat für mehrere Stunden festzukleben. Die Verwendung solcher Fettsäuren sollte vermieden werden. Andererseits kann, wenn eine Fettsäure mit mehr als 18 Kohlenstoffatomen verwendet wird, da diese Fettsäure bei Raumtemperatur fest ist, das Diclofenac-Natrium kaum gelöst werden, und eine Abnahme der Hautpermeabilität tritt auf. Die Fettsäure, die bei Raumtemperatur löslich ist, wird leicht oxidiert, und eine Zersetzung tritt auf, da in der Klebstoffkette viele ungesättigte Bindungen vorhanden sind. Daher sind solche Fettsäuren nicht bevorzugt.
  • Die Klebrigmacherharze, die als Klebemittel bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen Kollophonium, Terpenharz, Erdölharz, Phenolharz, Xylolharz usw. Die Menge an Klebrigmacherharz beträgt 25 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 45 Gew.-% und bevorzugter 35 bis 50 Gew.- %, Bei weniger als 25% nimmt die Klebefähigkeit ab, und dies ist nicht bevorzugt. Bei mehr als 50% wird das Klebstoffmaterial hart, und die Kohäsivkraft verringert sich. Dies ist ebenfalls nicht bevorzugt.
  • Die Menge an SIS beträgt bevorzugt 30 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 35 bis 45%. Bei weniger als 30% tritt eine Verringerung der Kohäsivkraft auf, und im Falle von mehr als 50% ist die Adhäsionskraft des Präparats verringert. Beide Fälle sind nicht bevorzugt.
  • Es ist bevorzugt, ein Antioxidans für die Stabilisierung bei der Herstellung des Präparats oder für die Konservierung zuzugeben. Beispiele von Antioxidantien sind Pentaerythrityl-tetrakis- [3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)]- propionat, Butylhydroxyanisol, Tocopherol, Dibutylhydroxytoluol usw. Die Menge an Antioxidans beträgt 0,1 bis 2 Gew.-% pro Gesamt-Klebstoff-Grundmaterial. Eine Menge von weniger als 0,1% ist nicht bevorzugt, da die ausreichende Wirkung des Antioxidans nicht erwartet werden kann. Bei mehr als 2% werden Kristalle aus Diclofenac-Natrium gebildet, und eine Verringerung in der Hautpermeabilität tritt auf, und sie ist nicht bevorzugt.
  • Gewünschtenfalls können ein Fett und ein Öl, wie ein flüssiges Paraffin, Vaseline usw., ein Weichmacher, wie flüssiger Gummi (beispielsweise Polybuten, Polyisobutylen, Polyisopren usw.), und ein Parfum, wie 1-Menthol, dl-Campher usw., in die erfindungsgemäßen Pflaster eingemischt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Pflaster werden beispielsweise gemäß den folgenden Verfahren hergestellt.
  • Diclofenac-Natrium wird unter Wärme bei 70ºC in einem Gemisch (Ölgrundmaterial) von flüssigem Öl, wie Crotamiton, Isopropylmyristat usw., Isostearinsäure und einer Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Raumtemperatur flüssig ist, wie Ölsäure usw., gelöst, wobei eine Arzneimittellösung erhalten wird. Andererseits wird unter Verwendung von Toluol usw. eine 40%ige SIS-Lösung hergestellt. Ein gesättigtes alicyclisches Kohlenwasserstoff- Erdölharz (Klebrigmacherharz: abgekürzt als Erdölharz) und ein Antioxidans werden zu der SIS-Lösung zugegeben und aufgelöst. Die hergestellte Klebstofflösung und die Arzneimittellösung werden unter Rühren vermischt. Das entstehende Gemisch wird auf einer Deckbahn gemäß einem bekannten Verfahren ausgestrichen, und nach der Eliminierung des Lösungsmittels durch Trocknen mit einer Trägerschicht laminiert und in die gewünschte Größe unter Herstellung des Präparats geschnitten. Die Menge an verstrichenem Klebstoff nach dem Trocknen beträgt 30 bis 200 g/m², vorzugsweise 50 bis 100 g/m².
  • Die erfindungsgemäßen Präparate können ebenfalls gemäß einem Heißschmelzverfahren wie folgt hergestellt werden: SIS (Klebemittel), ein Klebrigmacherharz und ein Antioxidans werden unter Erhitzen (etwa 120 bis 160ºC) gelöst, und die Arzneimittellösung wird beigemischt, und das entstehende Gemisch wird auf einer Deckbahn ausgestrichen und mit einer Trägerschicht zur Herstellung des Präparats laminiert.
  • Die Trägerschicht ist bevorzugt sehr flexibel, damit sie während langer Zeiten fixiert werden kann, typischerweise ein gewebtes bzw. gewirktes Textilmaterial oder Filz, hergestellt aus Polyesterfasern.
    • Beste Art zur Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen erläutert.
  • Aus den in den Tabellen 1 bis 3 aufgeführten Bestandteilen werden Klebstoffmittel hergestellt (Beispiele 1 bis 11).
  • Andererseits werden Klebstoffmittel gemäß den Bestandteilen, die in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt sind, hergestellt und dienen als Vergleichsbeispiele (Vergleichsbeispiele 1 bis 5). Irgendein Klebstoffmittel wird so aufgestrichen, dass es 0,4 mg Diclofenac-Natrium pro cm² enthält. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4
    • Versuch 1. In-vitro-Hautpermeabilitäts-Test Testverfahren
  • Nach der Entfernung der Haare vom Abdomen von Wistar- Ratten (männlich, 6 Wochen alt) mit einem Rasierapparat und einem Paar Klemmen, wurde die Haut von dem Abdomen herausgenommen und in einer Frantz-Diffusionszelle fixiert. Die Testprobe wurde auf die Haut aufgebracht. Eine physiologische Salzlösung wurde als Rezeptorlösung verwendet. Wasser von ungefähr 37ºC wurde in einem Mantel über der Zelle cyclisiert. Danach wurden die Proben von Zeit zu Zeit entnommen, und die Menge an Diclofenac-Natrium, die durch Haut permetiert war, wurde durch HPLC gemessen.
    • Ergebnis
  • Die Menge an Diclofenac-Natrium, die durch die Haut nach 24 Stunden auf den Testproben permetiert sind, sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 5
    • Versuch 2. Test auf Hautreizung
  • Testproben wurden auf jedem Rücken von Freiwilligen (10 bis 20 Personen) für 24 Stunden aufgebracht. Eine Stunde, 24 Stunden und 48 Stunden nach dem Abziehen wurde eine visuelle Bewertung vorgenommen, und zwar nach dem folgenden Standard und dem schlimmsten Symptom.
  • Die Irritationsindex des Arzneimittels wurde gemäß der folgenden Formel bestimmt:
    • Standard für die Bewertung Ergebnis
  • Keine Reaktion 0
  • Geringes Erythem 0,5
  • Erythem 1,0
  • Erythem und Ödem 2,0
  • Erythem, Ödem und Papel
  • Starke Papel, geringe Bulla 3,0
  • Große Bulla 4,0
  • Reizungsindex = [Gesamtergebnis eines Freiwilligen]/[Anzahl der Freiwilligen]·100
    • Ergebnis
  • Die Irritationsindices von jeder Probe sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Tabelle 6
  • Aus den obigen Versuchsergebnissen ist erkennbar, dass die erfindungsgemäßen externen Ölpflaster, die Diclofenac- Natrium enthalten, wesentlich besser sind als die Präparate der Vergleichsbeispiele hinsichtlich Hautreizung, obgleich beide Präparat in der Arzneimittelfreisetzung fast gleich sind.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Erfindungsgemäß werden Präparate hergestellt, die kaum eine Reizung der Haut zeigen ohne Abnahme der Freisetzung an Diclofenac-Natrium durch Kombination einer Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Raumtemperatur flüssig ist, zusammen mit Isostearinsäure im Vergleich mit dem Fall, bei dem nur eine flüssige Fettsäure bei Raumtemperatur verwendet wird.

Claims (7)

1. Externes Ölpflaster, enthaltend Diclofenacnatrium, dadurch gekennzeichnet, dass Diclofenacnatrium, Isostearinsäure, eine Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Raumtemperatur flüssig ist und sich von Isostearinsäure unterscheidet und ein flüssiges Öl in einem Klebstoff kombiniert sind.
2. Externes Ölpflaster, enthaltend Diclofenacnatrium, nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure Caprinsäure, Ölsäure, Linolsäure oder Linolensäure ist.
3. Externes Ölpflaster, enthaltend Diclofenacnatrium, nach Anspruch 1, wobei der Klebstoff 30 bis 50 Gew.-% Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, 25 bis 50 Gew.-% Klebrigmacherharz und 0,1 bis 2 Gew.-% Antioxidans enthält.
4. Externes Ölpflaster, enthaltend Diclofenacnatrium, nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure Ölsäure oder Linolensäure ist und der Klebstoff 35 bis 45 Gew.-% Styrol- Isopren-Styrol-Blockcopolymer, 35 bis 40 Gew.-% Klebrigmacherharz und 0,1 bis 2 Gew.-% Antioxidans enthält.
5. Externes Ölpflaster nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Isostearinsäure zu Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Raumtemperatur flüssig ist, 8 : 2 bis 4 : 6 beträgt.
6. Externes Ölpflaster nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Isostearinsäure zu Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Raumtemperatur flüssig ist, 15 : 5 bis 9 : 11 beträgt.
7. Externes Ölpflaster nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Isostearinsäure zu Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die bei Raumtemperatur flüssig ist, 7 : 3 bis 5 : 5 beträgt.
DE69801893T 1997-07-18 1998-07-14 Ölige Pflaster mit NA-Diclofenac zur äusseren Anwendung Expired - Lifetime DE69801893T2 (de)

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JP19375997A JP4181232B2 (ja) 1997-07-18 1997-07-18 ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤
PCT/JP1998/003135 WO1999003461A1 (fr) 1997-07-18 1998-07-14 Timbres huileux pour usage externe contenant du diclofenac sodium

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Publication Number Publication Date
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WO (1) WO1999003461A1 (de)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100686527B1 (ko) * 1999-07-15 2007-02-27 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피흡수제제
KR100363476B1 (ko) * 2000-06-27 2002-12-05 대신제약주식회사 디크로 페낙 또는 그의 염들을 함유한 경피투과용 경고제
TWI290464B (en) * 2000-09-01 2007-12-01 Novartis Consumer Health Sa Treatment of burns
JP2004508397A (ja) * 2000-09-18 2004-03-18 ラボラトワール　フルニエ　エス・アー ジクロフェナク含有貼付薬
US20030176379A1 (en) 2001-05-11 2003-09-18 Raoof Araz A. Antisense permeation enhancers
EP1390024A4 (de) * 2001-05-11 2010-02-17 Merrion Res Iii Ltd Isostearinsäuresalze als permeationsverbesserer
JP4865958B2 (ja) * 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
US20060088579A1 (en) * 2002-02-07 2006-04-27 Shastri Venkatram P Transdermal drug delivery systems
ES2387462T3 (es) 2002-02-19 2012-09-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Emplasto de tipo absorción percutáneo
CA2519195C (en) * 2003-03-18 2012-05-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch containing non-steroidal anti-inflammatory agent
JP4541686B2 (ja) * 2003-11-19 2010-09-08 株式会社 メドレックス 非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有するテープ剤
WO2005102306A1 (ja) * 2004-04-23 2005-11-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 消炎鎮痛貼付剤
KR100663163B1 (ko) * 2005-10-24 2007-01-02 (주)아모레퍼시픽 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피 투여 제제
GB0524958D0 (en) * 2005-12-07 2006-01-18 Pharmakodex Ltd Transdermal administration of active agents
RU2437662C2 (ru) 2006-04-07 2011-12-27 Меррион Рисерч Iii Лимитед Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая усилитель
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
CN101500982A (zh) 2006-07-25 2009-08-05 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药
JP5075378B2 (ja) * 2006-09-08 2012-11-21 久光製薬株式会社 貼付剤製品
EP4245752A2 (de) 2007-06-04 2023-09-20 Techfields Inc Prodrugs von nsaias mit sehr hoher haut- und membranpenetrationsgeschwindigkeit und deren neue medizinische verwendungen
WO2009048027A1 (ja) * 2007-10-09 2009-04-16 Arkray, Inc. 免疫関連遺伝子の多型の検出用プローブおよびその用途
CN102056615A (zh) 2008-05-07 2011-05-11 默里昂研究Ⅲ有限公司 肽的组合物及其制备方法
WO2010065936A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications
WO2010087947A2 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Kydes Pharmaceuticals, Llc Transdermal delivery of diclofenac, carbamazepine and benzydamine
WO2011120033A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
ITMI20111355A1 (it) 2011-07-20 2013-01-21 Epifarma Srl Cerotto transdermico contenente diclofenac e tiocolchicoside
WO2013024362A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Otago Innovation Limited Cardiovascular therapeutics
KR102009546B1 (ko) * 2012-06-20 2019-08-09 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제
ES2975708T3 (es) 2015-01-29 2024-07-12 Novo Nordisk As Comprimidos que comprenden agonista del GLP-1 y recubrimiento entérico
EP3563840B1 (de) 2016-12-28 2021-09-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Pflaster
JP7117748B2 (ja) * 2017-09-22 2022-08-15 帝國製薬株式会社 貼付剤
JP6761553B1 (ja) * 2020-02-12 2020-09-23 久光製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤
JP6744511B1 (ja) * 2020-02-12 2020-08-19 久光製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤
IT202000011686A1 (it) * 2020-05-20 2021-11-20 Fidia Farm Spa Cerotto medicato a lento rilascio
US11872320B2 (en) 2021-02-25 2024-01-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for treating osteoarthritis

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54138124A (en) 1978-04-19 1979-10-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel plaster and its preparation
GB2045618B (en) * 1979-04-03 1983-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Adhesive plaster
JPS55133310A (en) 1979-04-03 1980-10-17 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel paste tape and its production
JPS5933211A (ja) 1982-08-20 1984-02-23 Sato Seiyaku Kk 油性軟膏
JPS5976013A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Toko Yakuhin Kogyo Kk 外用ゲル製剤
JPS6160608A (ja) 1984-08-30 1986-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジクロフェナック湿布剤
JPH0774145B2 (ja) 1986-12-15 1995-08-09 株式会社資生堂 結晶性薬物含有乳化組成物
JPH07116026B2 (ja) * 1987-07-07 1995-12-13 株式会社資生堂 ジクロフェナックナトリウム含有乳化外用剤
JPH0736835B2 (ja) 1988-05-25 1995-04-26 久光製薬株式会社 粘着剤組成物
JPH0749042B2 (ja) 1988-05-25 1995-05-31 久光製薬株式会社 温熱貼付剤
EP0428352B1 (de) 1989-11-14 1995-08-09 Beta Pharmaceuticals Co. Entzündungshemmende Arzneimittel zur äusserlichen Anwendung
JP3100408B2 (ja) 1991-03-26 2000-10-16 株式会社資生堂 ジクロフェナックナトリウム含有皮膚外用製剤
JP3541849B2 (ja) 1991-04-19 2004-07-14 久光製薬株式会社 消炎鎮痛貼付剤
JP2971224B2 (ja) 1991-11-30 1999-11-02 久光製薬株式会社 エストラジオール経皮吸収貼付剤
JPH06321771A (ja) 1992-07-31 1994-11-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経皮投与用基剤
JPH0656660A (ja) 1992-07-31 1994-03-01 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤
JPH06219940A (ja) * 1993-01-27 1994-08-09 Shiseido Co Ltd 貼付剤
EP0698393B1 (de) * 1993-05-19 2002-07-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 3-l-MENTHOXY-PROPANE-1, 2-DIOL ALS LÖSUNGSVERMITTLER UND EXTERNE ZUBEREITUNG, DIE DIESEN ENTHÄLT
JPH0789853A (ja) * 1993-09-24 1995-04-04 Shiseido Co Ltd 貼付剤
JP3054009B2 (ja) 1993-12-14 2000-06-19 帝人株式会社 プラスター
JP3782834B2 (ja) 1994-10-26 2006-06-07 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症貼付剤
JP3693696B2 (ja) 1994-12-15 2005-09-07 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
JPH08319234A (ja) 1995-05-24 1996-12-03 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収型消炎鎮痛貼付剤
JPH09208463A (ja) 1996-02-07 1997-08-12 Tsumura & Co 経皮吸収性に優れた消炎鎮痛組成物
KR19990082208A (ko) * 1996-02-07 1999-11-25 오이시 고지 디클로페낙 나트륨의 투명 수용액 및 이를 이용한 의약 조성물
JPH10147521A (ja) 1996-09-18 1998-06-02 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 持続性疼痛緩和用貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2265893C (en) 2008-02-19
AU8129598A (en) 1999-02-10
CA2265893A1 (en) 1999-01-28
ES2167910T3 (es) 2002-05-16
DK0950408T3 (da) 2002-01-28
EP0950408A4 (de) 1999-12-01
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US6262121B1 (en) 2001-07-17
EP0950408A1 (de) 1999-10-20
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HK1020675A1 (en) 2000-05-19
JP4181232B2 (ja) 2008-11-12
EP0950408B1 (de) 2001-10-04
DE69801893D1 (de) 2001-11-08

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