JP4865958B2 - 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は有効成分であるジクロフェナクナトリウムの放出性及び経皮吸収性が高く、局所で長時間安定した鎮痛抗炎症効果の得られる貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジクロフェナクナトリウムは優れた解熱、鎮痛、抗炎症作用を有し、これを含有する製剤は全身作用を目的とする経口剤と局所作用を目的とする外用剤に大別される。経口投与時に胃腸障害等の全身性の重篤な副作用が発現し、これらの副作用を軽減化するため経皮吸収局所作用型貼付剤の開発が検討されている。ジクロフェナクナトリウム等の非ステロイド鎮痛抗炎症貼付剤の最も重要なことは貼付部直下の疾患部に薬効成分を効率よく持続的に経皮吸収させ、貼付部直下の疾患部に到達させることである。
【０００３】
ジクロフェナクナトリウムは水や油性成分に極めて溶解性が悪いため外用剤中に溶解状態で安定化させ貼付部より経皮吸収を促進させるための様々な工夫や検討がなされている。例えば、特開昭６１−２８０４２６号公報には、ジクロフェナクナトリウムの溶解性の向上と経皮吸収性の向上のため添加剤として有機酸（クエン酸）を配合することが記載されている。また、特開平４−１９３８２６号公報には、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収促進剤としてメントール、ハッカ油等の精油成分を配合することが記載されている。そして、特開平５−１７８７６３号公報には、難溶性薬物溶解剤として多価アルコール中鎖脂肪酸エステルを配合することが記載されている。さらに、特開平１１−２２２４４３号公報には、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収促進剤としてｌ−メントールとピロリドン類（ピロリドン又はその誘導体の少なくとも１種）を配合することが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらのジクロフェナクナトリウム含有外用剤の経皮吸収性は十分満足できるものではなく、さらに優れた外用剤が望まれていた。
従って本発明の目的はジクロフェナクナトリウムの良好な放出性及び経皮吸収性の両者を具備した貼付剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上述の課題を解決すべく種々検討した結果、粘着膏体基剤中に、ジクロフェナクナトリウムにピロリドン又はその誘導体、多価アルコール脂肪酸エステル及び有機酸を組み合せて配合し、かつ油性の貼付剤とすれば、基剤中にジクロフェナクナトリウムが安定に溶解され、膏体からの放出性及び経皮吸収性に優れ、かつ長時間安定した鎮痛抗炎症効果を有する貼付剤が得られることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、粘着膏体基剤中に、ジクロフェナクナトリウム、ピロリドン又はその誘導体、多価アルコール脂肪酸エステル及び有機酸を含有する油性の鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の貼付剤においては、粘着膏体基剤中に、ジクロフェナクナトリウム、ピロリドン又はその誘導体、多価アルコール脂肪酸エステル及び有機酸を含有する。ここで、ジクロフェナクナトリウムは、本発明貼付剤の有効成分であり、膏体層中に０．１〜５．０重量％、特に０．５〜４．０重量％含有させるのが好ましい。またジクロフェナクナトリウムは膏体層中に皮膚接触面積あたり５〜２０００μｇ／cm²、特に５０〜４００μｇ／cm²含有させるのが好ましい。ここで、膏体層とは、支持体以外の層、すなわち粘着性膏体基剤に前記成分及びその他の成分を含有する層である。
【０００８】
ピロリドン又はその誘導体としては、２−ピロリドン及びＮ−アルキル−２−ピロリドンが挙げられ、特に２−ピロリドン及びＮ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。これらのピロリドン又はその誘導体は、ジクロフェナクナトリウムの溶解剤として作用するものであり、膏体層中に０．５〜８．０重量％、特に１．０〜５．０重量％含有させるのが好ましい。
【０００９】
多価アルコール脂肪酸エステルとしては、２〜４価アルコールの脂肪酸エステル、例えばグリセリン脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル等が挙げられる。より具体的にはグリセリンモノＣ₆−Ｃ₁₈脂肪酸エステル、エチレングリコールモノＣ₆−Ｃ₁₈脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノＣ₆−Ｃ₁₈脂肪酸エステル、ソルビタンモノＣ₆−Ｃ₁₈脂肪酸エステル、プロピレングリコールジＣ₆−Ｃ₁₈脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールテトラＣ₆−Ｃ₁₈脂肪酸エステル等が挙げられる。このうち、グリセリン脂肪酸エステル（例えばトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル）、エチレングリコール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル（例えばテトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えばモノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール）がより好ましい。このうち、さらにプロピレングリコール脂肪酸エステルが好ましい。また市販品としてはセフソール（日光ケミカルズ社）が挙げられる。当該多価アルコール脂肪酸エステルは、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収促進剤として作用するものであり、これらは２種以上を併用してもよく、膏体層中に０．２〜１０．０重量％、特に０．５〜５．０重量％含有させるのが好ましい。
【００１０】
有機酸としては、炭素数３〜６のジ又はトリカルボン酸が挙げられ、具体的にはクエン酸、酒石酸、コハク酸が好ましい。当該有機酸は、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収促進剤として作用するものであり、これらは２種以上を併用してもよく、膏体層中に０．０５〜４．０重量％、特に０．１〜２．０重量％含有させるのが好ましい。
【００１１】
前記のように多価アルコール脂肪酸エステルと有機酸は、いずれもジクロフェナクナトリウムの経皮吸収促進剤として作用するものであり、多価アルコール脂肪酸エステルと有機酸の重量比は１：２０〜２００：１、特に１：４〜５０：１とするのが好ましい。また、これら多価アルコール脂肪酸エステルと有機酸の合計含有量は、膏体層中、０．２５〜１４重量％、特に０．６〜７重量％が好ましい。
【００１２】
これらの成分を含有させる粘着膏体基剤は、基本的に膏体基剤と粘着付与剤とを組み合せて構成される。膏体基剤としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）が好ましい。当該ＳＩＳは例えばカリフレックスＴＲ−１１０７又はＴＲ−１１１７なる商品名（シェル化学製）で市場から入手可能である。膏体基剤の膏体層中の含有量は、１０〜５０重量％、特に１０〜４０重量％が好ましい。
【００１３】
粘着付与剤としては、ロジンエステル樹脂、ポリテルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油樹脂等が挙げられるが、なかでもロジンエステル樹脂、特に低沸点留分を除去し、さらに水添したロジンエステル樹脂（例えば、エステルガムＨＧ、荒川化学製）が好ましい。なお、ポリテルペン樹脂としては、安原油脂製のＹＳ−レジン、テルペンフェノール樹脂としては安原樹脂製のＹＳポリスターがあり、石油樹脂としては日本ゼオン製のクイントン、荒川化学製のアルコン、エクソン製のエスコレッツなどを用いることができる。粘着付与剤の膏体層中の含有量は、５〜５０重量％、特に５〜３０重量％が好ましい。
【００１４】
本発明の貼付剤には、さらにｌ−メントール、ハッカ油等の精油成分、また流動パラフィンなどの軟化剤、老化防止剤、充填剤（無機化合物）その他を任意に配合できる。さらに、本発明の貼付剤には、ジクロフェナクナトリウム以外の薬効成分、例えばケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、カプサイシン、ノニル酸バニリルアミド、酢酸トコフェロール、オオバクエキス、セイヨウトチノミエキス等を配合してもよい。ここで、軟化剤は膏体層中に３０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％含有させるのが好ましい。また、精油成分は、膏体層中に０．２〜５．０重量％、特に０．５〜３．０重量％含有させるのが好ましい。
【００１５】
本発明貼付剤における膏体層は、前記のように油性であり、実質的に水を含まないものであり、従来のパップ剤とは基本的に異なるものである。
【００１６】
本発明の貼付剤は、前記の膏体層を柔軟な支持体上に展膏することにより製造することができる。ここで支持体としては膏体層が裏面に浸透しない柔軟なシート状物であれば、種類を問わず使用できる。本発明で使用可能なシート状物を具体的に例示すれば、織布、不織布などのほか、ポリオレフィンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、塩化ビニルフィルム、ウレタンアロイ並びにウレタン・塩化ビニル共重合体フィルム、エチレン・ビニルアセテートフィルム等のプラスチックフィルム、アクリル又はポリスチレンポリブタジエンとポリイソプレンとのブレンドからなる発泡体フィルム、上記フィルムに金属を蒸着したフィルム、さらには、これら各フィルムの２種以上を積層したシートなどを挙げることができる。支持体の厚さは通常約１０００μｍ以下、好ましくは３０〜７００μｍの範囲とすることが適当である。
【００１７】
かくして得られる本発明の貼付剤は、鎮痛抗炎症を必要とする部位、例えば各関節、筋肉、頸部等の炎症部位の皮膚上に貼付することにより使用される。
【００１８】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００１９】
実施例１〜４
表１に示す膏体基剤と軟化剤を加熱式混練機を用いて練合し、これに粘着付与剤を加えて、さらに練合した。次いでピロリドン、多価アルコール脂肪酸エステルとクエン酸の混合液にジクロフェナクナトリウムを溶解させ、上記の練合物に加えて均一になるまで練合したものを支持体上に塗布展延して膏体層を形成させた。しかる後、膏体層を膏面被覆物（ライナー）で被覆し、所望のサイズに切断して貼付剤を得た。
【００２０】
【表１】

【００２１】
試験例１（溶出試験）
日本薬局方溶出試験器を用いてPaddle Over Disk法に準じてジクロフェナクナトリウムの貼付剤からの経時的溶出量を測定した。被験貼付剤を５cm×５cmに切断しテフロンメッシュに貼り付けた後、時計皿に挟み込み固定した。これを液温３２℃のpH７．２のリン酸緩衝液９００mLに入れ薬面より２５mm上でパドルを回転させ、０．５、１、２、３、４、６、８時間経過後、パドルと液面の中間より１mLを採取し、この液を高速液体クロマトによりジクロフェナクナトリウムの定量を行った。
【００２２】
被験貼付剤として、上記実施例１〜４の本発明貼付剤及び下記表２に示す処方で実施例１〜４と同様にして調製した比較貼付剤を用いた。
【００２３】
【表２】

【００２４】
得られたジクロフェナクナトリウム量を、貼付剤より溶出した割合（％）に換算した。結果を図１に示す。図中のMeanは平均値を、ＳＤは標準偏差を、ｎは被験数をそれぞれ示す。
【００２５】
その結果、本発明の貼付剤は、比較例１〜６のいずれの貼付剤よりも４倍以上の高い溶出率を示すことが判明した。
【００２６】
試験例２（皮膚透過性試験）
ヘアレスラット（体重１７０ｇ）をペントバルビタール麻酔下、腹部の毛を除毛して腹部皮膚を摘出した。この摘出皮膚を縦型セル（有効透過面積：２．８３cm²、セル容量：１６mL）に装着し、この皮膚上に直径１．９cmの貼付剤を貼付した。次いで、セルを３７℃に加温しつつ、セル内のレシーバー液を電磁攪拌機で攪拌し、一定時間毎にレシーバー液０．５mLを採取し、液中のジクロフェナクナトリウム濃度を測定した。
実施例１、２及び比較例１〜６の各貼付剤からラット腹部皮膚摘出部を透過したジクロフェナクナトリウムの累積透過量を図２に示す。図２より、本発明の貼付剤の累積透過量は比較例１〜６のいずれの貼付剤よりも約３倍以上の高い累積透過量を示すことが判明した。
【００２７】
試験例１及び２から、本発明の貼付剤は、従来の技術では十分な性能が期待できなかったジクロフェナクナトリウムの放出性及び経皮吸収性を著明に促進させることが可能となり、全身性副作用の軽減化等に寄与する臨床上有用な貼付剤である。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の貼付剤は、次の効果を有する。
（１）ジクロフェナクナトリウムが効率よく、かつ持続的に膏体から放出され、経皮吸収されるので、優れた薬効薬理効果が持続的に得られる。
（２）貼付剤はそれ自体粘着が強く、安全性も高い。
（３）ジクロフェナクナトリウムは膏体中に安定して存在する。
【図面の簡単な説明】
【図１】各貼付剤からのジクロフェナクナトリウム溶出性を示す図である。
【図２】各貼付剤のジクロフェナクナトリウム皮膚透過性を示す図である。

Claims (4)

1. スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体及び粘着付与剤を含有する粘着膏体基剤中に、（ａ）ジクロフェナクナトリウム、（ｂ）２−ピロリドン又はＮ−メチル−２−ピロリドン、（ｃ）多価アルコール脂肪酸エステル及び（ｄ）クエン酸、酒石酸及びコハク酸から選ばれる有機酸、を含有する油性の鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤。
2. 膏体層中に、（ａ）ジクロフェナクナトリウムを０．１〜５．０重量％、（ｂ）２−ピロリドン又はＮ−メチル−２−ピロリドンを０．５〜８．０重量％、（ｃ）多価アルコール脂肪酸エステルを０．２〜１０．０重量％、（ｄ）クエン酸、酒石酸及びコハク酸から選ばれる有機酸を０．０５〜４．０重量％含有するものである請求項１記載の貼付剤。
3. 粘着膏体基剤が、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を膏体層中１０〜５０重量％、粘着付与剤を膏体層中５〜５０重量％含有するものである請求項１又は２記載の貼付剤。
4. （ｃ）多価アルコール脂肪酸エステルが、グリセリン脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル又はプロピレングリコール脂肪酸エステルである、請求項１から３のいずれか１項記載の貼付剤。

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