JP2569396B2

JP2569396B2 - 経皮投与型薬物用貼付剤

Info

Publication number: JP2569396B2
Application number: JP4350215A
Authority: JP
Inventors: 正鑄金; 佑榮李; 鐘源安; 相勳韓
Original assignee: 株式会社太平洋
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1992-12-04
Publication date: 1997-01-08
Anticipated expiration: 2012-01-08
Also published as: JPH06205839A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚又は粘膜を通じて
一定量の薬物（生理的活性物質）を連続的に伝達する徐
放的貼付剤に関するものである。特に、本発明は、皮膚
に適用の際、皮膚と接触している粘着層中に薬物を最大
に溶解させ、必要量の薬物を経皮的に伝達し、薬物の経
皮浸透を促進する薬物用貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】全身あるいは局部より薬効を得るため
に、経皮投与製剤である貼付剤を利用して薬物（生理的
活性物質）を皮膚を通じて吸収させることが行われてい
る。このような経皮投与法は従来の経口投与法に比べて
多くの利点を有している。例えば薬物の経口投与の方法
においては、腸より吸収された薬物はそれが望ましい位
置において薬効を呈する前に先ず肝臓において代謝を受
け、その多くの量が分解されてしまう。しかしながら、
経皮投与法においては、吸収された薬物は、体内循環の
際に最初に肝臓を通過することがないので、肝臓におい
て代謝によりその薬効が重大なほどに減少することはな
い。特に非ステロイド系抗炎症剤の場合、経口投与の際
に胃腸障害を起こし易いが、これを経皮投与することに
より胃腸障害の発生を減らすことができるという利点が
ある。

【０００３】このような利点を考えて、最近において
は、薬物を皮膚を通して伝達し、経口投与の際に表れる
初回通過効果（first-pass effect ）や胃腸障害を克服
し、より優れた効果性と安定性を増加させる経皮的薬物
伝達系（Transdermal drug delivery system）に関する
研究が増加され、ニトログリセリンやスコポラミン当の
市販品が製造された。このような伝達系は、持続的であ
り、一定の形態の薬物放出特性を有する固有の利点を提
供し、経口投与の際に生じる迅速な代謝の問題点を解消
する。更に、多くの量を経口投与する時と同一の治療学
的効果を有しながら、患者に対しては患者の意思指示順
応度（Compliance）が向上し、患者の疾病治療に対する
便宜性が大いに増加されるようになる。

【０００４】しかしながら、このような経皮的薬物伝達
系の欠点は種々の薬剤に適用することが難しいという点
である。なぜなら、身体の表面をなす皮膚は、外部の病
原体あるいは毒性物質の体内流入を抑制する障壁として
作用し、薬物の透過性が制限的にならざるを得ない。そ
れで、より多くの薬物に対する経皮伝達の有用性を拡大
し、生体の皮膚及び膜による障壁を除去するための多く
の努力が試みられてきた。

【０００５】皮膚に対してできる限り少ない面積を有す
るシステムを利用しようとする多くの研究は、前述の障
壁層に／及び障壁層を通じての薬物の拡散を促進させる
ことに集中していた。特に、皮膚障壁そのものに対する
経皮浸透力を増加することに努力が傾けられてきた。こ
れまで報告された研究によると、上述した努力の結果と
して多少の成果が上げられてはいるが、頻繁にあるいは
大量に使用する場合、使用部位の組織に対する損傷及び
刺激等が生じ、より望ましくない場合は全身性副作用が
誘発されることがある。非ステロイド系消炎鎮痛剤が消
炎性と鎮痛剤が優れているのは公知の事実である。

【０００６】しかしながら、一般的にすべての非ステロ
イド系消炎鎮痛剤は胃腸障害を包む各種の副作用を生じ
る。従って、非ステロイド系消炎鎮痛剤を種々の投与経
路により投薬するための多くの試みが続けられてきた
し、また、薬物の吸収性を高めるための経皮浸透促進剤
を含む貼付剤も数多く確立されてきた。浸透促進剤とし
ては、一般的に、サリチル酸、尿素、ジメチルスルホキ
シド、プロピレングリコール、グリセリン、アゾン（az
on）等多数の化合物が利用されている。しかしながら、
多くの場合においては、薬物の経皮吸収性を上で必要と
する量のレベルにまで引き上げることはできない。

【０００７】経皮的薬物伝達用促進剤として作用するも
のとして報告された物質としては、ジメチルスルホキシ
ド（米国特許第３，５５１，５５４号）、エタノール
（米国特許第４，６１５，６９９号、第４，６９８，０
６２号及び第４，２６２，５３９号）、シクロ尿素（米
国特許第４，６６７，１３１号）及び置換されたアザシ
クロアルカン−２−オン（米国特許第３，９８９，８１
６号、第４，３１６，８９３号及び第４，４０５，６１
６号）が挙げられる。

【０００８】米国特許第４，５５７，９３４号及び同第
４，５３７，７７６号にはエタノール、特定のグリコー
ル、ピロリドン、１−（２−ヒドロキシエチル）−アザ
−シクロペンタン−２−オン及び１〜３５％の１−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）を含有す
る非ステロイド系消炎鎮痛化合物、抗ウイルス系及びそ
の他の薬物の局所用組成物が記載されている。

【０００９】また、脂肪酸の１種であるオレイン酸を有
用な浸透促進剤として使用する方法が開発されている
〔参照：Cooper, E. R., J. Pharm. Sci. Vol.73, No.
8, 1153-1156 (1984)〕。クーパー（Cooper）はプロピ
レングリコールという溶媒の存在下においてオレイン酸
を種々の濃度で利用し活性成分であるサルチル酸の経皮
浸透を促進させる方法を開示しており、また、オレイン
酸と他の多価アルコールと共に併用する方法を開示して
いる。クーパーは、彼の方法が非極性分子の経皮的浸透
を促進するのに役立っており、脂肪酸の鎖長に依存して
異なった効果がみられることを指摘している。更にクー
パーは、界面活性剤によって極性分子の経皮的浸透力が
促進され、相当効果があることを指摘している。しかし
ながら、このような界面活性剤は、一般的に、非極性分
子の経皮的浸透を促進させないと報告されている。それ
故、クーパーの方法は、製剤中に少量の脂肪酸、多価ア
ルコール、又はアルコールを添加することにより非極性
分子の経皮的浸透が促進されることを教えている。

【００１０】一方、パーテル（Patel ）らのＪ．Ｓｏ
ｃ．ＣｏｓｍｅｔｉｃＣｈｅｍ．第３６号、第３０３
〜３１１頁（１９８５年）には、従来の経皮伝達系の調
剤において溶媒として広く用いられている多価アルコー
ルの１種であるプロピレングリコールが、その濃度が１
０％を越える場合、皮膚の過敏や感作を引き起こすとい
うことが記載されている。即ち、経皮浸透促進剤として
活用できる物質は第一に皮膚に対する副作用がないか若
しくは少なくなければならないし、経皮投与システムに
適合する物質でなければならない。

【００１１】更に、貼付剤の使用に関する米国特許第
４，４９０，２０６号には、粘着層内に均一に分散され
た生理的活性成分からなる異なる形態の経皮投与システ
ムの使用が開示されている。このようなシステムによれ
ば、生理的活性成分は皮膚に付着する感圧性粘着層内に
分散される。それから、薬物が粘着層より皮膚を通じて
拡散し、患者の所望の部位に伝達される。経皮投与シス
テムの他の多くの形態も公知であり、これらは、すべて
異なる形態の全ては、生理的活性成分が経皮的に投与さ
れる系に応じてそれ自体のメリットとデメリットとを有
している。

【００１２】米国特許第４，７３８，６７０号には、消
炎鎮痛剤をポリイソブチレン粘着層に混入し、トリグリ
セライド等の担体（Carrier ）を混入した医療用プラス
ターが開示されている。しかしながら、この米国特許の
方法は主としてプラスターの支持体について論じている
ものであり、用いられた担体が経皮浸透促進剤としての
役割を有しているかどうかという点については述べてい
ない。

【００１３】なお、薬物の吸収性を調節することによっ
て、短時間で大量の薬物を吸収することにより生じる副
作用を減少させることは可能である。また、薬物の投与
回数を減らすことにより、長時間に亘って一定の血中濃
度を維持することも可能である。しかしながら、貼付剤
を利用して薬物を投与しても、該当する薬物が皮膚を透
過し難くて、薬物の生体利用率が低下する場合が多い。
この問題を解決するために、必要量の薬物の経皮吸収を
確実にするレベルにまで貼付剤中における薬物の絶対量
を高める試みがなされている。例えば特開昭６０−１８
５，７１３号、米国特許第４，０３１，８９４号等にお
いては、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤等の基剤中に薬物
をその飽和濃度を越えるレベルで溶解させ、また、この
薬物を再結晶微粒子状態で分散させた経皮吸収製剤が開
示されている。このタイプの貼付剤が皮膚表面に適用さ
れると、基剤中に溶解した薬物は、経皮的に吸収され、
それから基剤中に微粒子状に存在する薬物が次第に溶解
し、この溶解した薬物が補充される。このために、当該
薬物の飽和溶解度以下のレベルで相当する薬物を含む従
来の製剤に比べて、皮膚と通してより多くの量の薬物を
投与することが可能であると思われている。しかしなが
ら、実際には細かい粒子状で存在する薬物は基剤中に再
溶解し難く、薬物が皮膚を通過して吸収される割合もあ
まり高くない。

【００１４】さらに他の方法として、汗を密封すること
により薬物の経皮吸収を促進させる方法も試みられてい
る。例えば、特公昭６０−５１，４７８号、特開昭６２
−１５３，２１５号等においては、貼付剤の上層のフィ
ルムとして実質的に水不透過性のフィルムを選ぶことに
より、活性成分の経皮的吸収を促進させる方法が開示さ
れている。しかしながら、このような方法は、汗と分泌
物による刺激が現れ、汗によって皮膚から貼付剤が剥が
れる等の欠点がある。また、このような欠点を解決する
ために、特公昭５３−３３，９８４号、特開昭５６−２
０，５１４号及び特開昭５６−５１，４１２号は、不織
布が吸収性ウレタンのような透湿性の優れた支持体を利
用することを提案している。しかしながら、このような
試みも窮極的には皮膚を通して必要量の薬物を投与する
ことはできない。

【００１５】皮膚刺激を減少させ、付着感を向上させる
ために、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デキストリ
ン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、アルギン酸ソーダ、ポリアクリル酸ソー
ダ、等のような水溶性基剤を利用する方法も提案されて
いる。例えば、特開昭５８−１６７，５１０号や特開昭
６４−１６，７１８号は、不織布に薬物及び浸透促進剤
を含有する水溶性基剤を塗布して製剤化したものを開示
している。しかしながら、このような製剤は、皮膚付着
力が非常に低く、単独ではこの貼付剤を皮膚に適用する
ことができず、密着布と一緒に用いなければならないほ
か、皮膚を通して薬物を投与する効果が充分でない。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
経皮投与に有用で適切な機能を発揮する経皮投与システ
ムを提供するものである。本発明の主な目的は、以下の
本発明の詳細な目的を達成することで成し遂げられる。
本発明の目的は、第１に、経皮システムに適した感圧性
粘着剤を用い、有用なる経皮浸透促進剤と皮膚刺激抑制
剤とを含有せしめることにより、（ａ）消炎鎮痛剤及び
その他の薬物を効果的に投与することができるテープの
形態であり、（ｂ）皮膚に対する刺激が非常に少なく、
（ｃ）生理的活性成分の優れた皮膚への放出及び転移の
性能の故に、関節炎等の病気に対して迅速に薬効を示
し、（ｄ）薬効が皮膚への最小の付着面積において優れ
た薬効が得られることから、皮膚への付着に起因する不
快感を低減させることができる、経皮投与型薬物用貼付
剤を提供することにある。

【００１７】第２に、皮膚を通して効果的に薬物を吸収
させるために、接着基剤内における薬物の溶解度を高
め、粘着特性及び皮膚刺激を減らす方法中の一つとし
て、薬物の溶解度パラメーターと類似なアクリル系粘着
剤及びゴム系粘着剤を選んで基剤よりの薬物の濃度を最
大にした貼付剤を提供することにある。第３に、多層の
ラミネーション法を利用して粘着基剤中の含水率を制御
して、より効果的な方法により薬物を望ましい濃度にし
て皮膚あるいは粘膜を通じて伝達する徐放化貼付剤を提
供することにある。

【００１８】

【課題を解決するための手段】以下、本発明の技術的構
成を詳細に説明すると次の通りである。貼布による薬物
の経皮吸収は、基剤中と生体部との間における薬物の濃
度差に起因して行われており、実際には、薬物は、次の
ような段階をふんで角質層を透過して吸収されている。
（１）基剤中での拡散、（２）基剤より角質表面への分
解、（３）角質層中での拡散、（４）角質層より下部表
皮組織への分解、（５）生きている表皮、真皮層での拡
散、及び、（６）真皮中での血管への移行。

【００１９】このように薬物の経皮吸収課程は、拡散課
程と分解課程に分けて考察されているが、実際には組織
との結合及び代謝反応が拡散と同時に進行する。そし
て、この拡散現象は、薬物の濃度勾配と移動速度との関
係を表すＦｉｃｋの第１法則、及び、ある位置において
の薬物濃度の時間変化に対して述べたＦｉｃｋの第２法
則により説明され、また、計算される。Ｊ／Ａ＝−ＤＣ／Ｘ ……Ｆｉｃｋの第１法則Ｃ／ｔ＝Ｄ²Ｃ／Ｘ²……Ｆｉｃｋの第２法則（ここで、Ａ：面積、Ｃ：薬物の濃度、Ｄ：拡散係数、
Ｊ：投与速度、ｔ：時間、Ｘ：位置である。）

【００２０】薬物の皮膚透過性は、多くの場合に、正常
状態において透過速度により決定される。なお、正常状
態においての薬物の透過速度Ｊ＝ＡＣｖＫＤＬ（ここ
で、Ｃｖ：基剤中薬物の濃度、Ｋ：皮膚／基剤間の薬物
分配係数、Ｌ：有効皮膚厚である）であり、透過係数
（Ｋｐ）は式Ｋｐ＝ＫＤ／Ｌ（但し、Ｋ，Ｄ，Ｌは前記
と同じ）で表される。上記において示されたように、多
くの量の薬物を皮膚に透過させるためには、基剤中の薬
物の濃度を高めることが有利であるが、現在用いられて
いる方法には限界がある。

【００２１】本発明においては、粘着基剤中での溶解度
を高め、同時に粘着特性及び皮膚刺激を減らす方法の一
つとして、先ず薬物の溶解度パラメーターと類似する粘
着剤を選定し製造して、基剤中における薬物の濃度を最
大にする。このような目的に最も適当な粘着剤として
は、アクリル系粘着剤が挙げられる。アクリル系粘着剤
の場合、重合するモノマーの配合比を調節することが容
易なので、粘着基剤中の含水能や薬物との溶解度を調節
できるという利点がある。しかしながら、このような貼
付剤を皮膚に適用すると、皮膚における水分の発散によ
り、粘着基剤において最初に調節した時よりもより多く
の水分が存在することになり、粘着基剤中での溶解度パ
ラメーターが変化して薬物の飽和溶解度が変化し、実際
の溶解度とは相当な差を示すようになり、同時に粘着剤
の皮膚への薬物伝達量及び粘着特性においても相当の低
下がみられる。

【００２２】このような問題を解決するために、本発明
においては、多層のラミネーション法を採用した。図１
及び図２において、支持体（１）としては、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等の
多層フィルムあるいはラミネートフィルム、若しくは不
織布、綿布が用いられ、必要に応じて不織布又は綿布は
水分透過力を有しないプラスチックフィルムと積層して
用いられる。粘着剤としては、図１における粘着基剤
（２）の又は図２における粘着基剤（３、４）の粘着層
を構成でき、また、第２図の粘着基剤（３）及び粘着基
剤（４）の多層を形成できるラミネート粘着剤が用いら
れる。図２の粘着基剤（３）は、下層より含水率の高い
粘着剤組成物を積層し、必要に応じて薬物を飽和量以上
に配合し、皮膚浸透促進等の添加物を共に配合する。そ
して、図２の粘着基剤（４）は上層より含水率が低く、
薬物に対する溶解度が大きい粘着剤を用い、上層である
粘着基剤（３）と同じく薬物は飽和量以上に配合して皮
膚浸透剤及びその他の添加剤と共に配合される。なお、
複数の粘着基剤（２）を粘着基剤（３）と粘着基剤
（４）の積層と同じく、多層に適切に積層することによ
って皮膚あるいは粘膜を通じ、一定量の薬物を連続的に
適宜経皮吸収させることができるものであり、この際、
粘着基剤（２）は図２の粘着基剤（３、４）と同じ機能
を遂行し得るように多層的に形成し得るものである。

【００２３】図１及び図２の離型フィルム（５）は、離
型紙及びシリコーンあるいはフルオロ系離型剤が配合さ
れた離型フィルムにより形成されている。これについて
詳述すれば、先ず、皮膚により多くの量の薬物を投与し
ようとする場合、皮膚よりの発散によって薬物の溶解度
及び粘着特性の低下を防止するために、皮膚と接着して
いる最下層には含水能の低い粘着基剤を導入して上部に
なるほど含水能の大きい粘着剤を導入する。従って、皮
膚に貼布剤が適用された際に、皮膚表面より水分が発散
するにつれて、この水分は粘着層を通じて上部層に伝達
されるようになり、下部の皮膚と接触する接着層には一
定量（少量）の水分のみが存在することになるので、全
体の薬物の飽和濃度と粘着層の物性はそのままの状態に
維持されるようになり、汗あるいは分泌物の蓄積による
皮膚副作用も低減させることができる。これによって、
皮膚を通しての薬物の投与が効果的に達成されるもので
ある。もし、支持体が不織布、綿布あるいはその他の通
気性プラスチックフィルムである場合、これをラミネー
トするか、又はそのまま用いて透湿性を調節することに
より、その効率を極大化することができる。特に、この
ような製剤は多量の薬物を調節するための製剤より好ま
しい結果を得ることができる。

【００２４】これとは異なり、適用した直後に皮膚を通
して多量の薬物を投与することによりバースト効果（bu
rst effect）を得たい場合には、粘着層として望ましい
限度の含水能を有する粘着基剤を選び、そこに薬物を飽
和させる。このような調剤を皮膚に適用すると、薬物の
濃度が高いので適用直後には皮膚を通して多量の薬物が
投与される。しかしながら、粘着層が皮膚の水分を吸収
するにつれて、薬物の溶解度が徐々に減少し、これによ
って皮膚からの薬物の伝達は減少することになる。その
後、水分の吸収が正常状態に到達すると、一定量の薬物
のみが皮膚を通して適切に伝達されるようになり、薬物
の放出が制御される。この際に、粘着基剤の積層数は通
常は１〜１０であり、好ましくは１〜５である。更に、
各層の厚さは通常は５〜１５０μｍ、好適には１０〜１
００μｍである。また、全体の粘着基剤の厚さは通常は
３０〜２００μｍ、好適には５０〜５００μｍである。

【００２５】粘着基剤としては、シリコーン重合体、天
然又は合成ゴム類、アクリル系樹脂等の粘着性樹脂が用
いられ、また、粘着賦与剤としては、ロジン系樹脂、ポ
リテレペン樹脂、石油系樹脂、テレペンフェノール樹脂
等が用いられ、そして、可塑剤、充填剤、酸化防止剤等
が任意的に添加される。特にアクリル系樹脂としては、
炭素数４〜１８のアルキル基を有する（メタ）アクリル
酸アルキルエステルの重合体及び／又は炭素数４〜１８
のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルとビニルアセテートのような異なる官能性モノマー
との共重合体である粘着性樹脂が用いられる。上記（メ
タ）アクリル酸共重合体としては、例えば、ブチルアク
リレート、イソブチルアクリレート、ヘキシルアクリレ
ート、オクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアク
リレート、オクチルアクリレート、デシルアクリレー
ト、イソデシルアクリレート、ラウリルアクリレート、
ステアリルアクリレート、メチルメタクリレート、エチ
ルメタクリレート、ブチルメタクリレート、イソブチル
メタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、
イソオクチルメタクリレート、デシルメタクリレート等
があり、そして、上記官能性モノマーとしては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
等が挙げられる。ここで水酸基を有するモノマーとして
は２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロ
キシプロピル（メタ）アクリレート等のヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートがあり、また、カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸等のα−β不飽和カルボキシル酸や、マレイン酸ブチ
ル等のマレイン酸モノアルキルエステルや、マレイン
酸、フマリン酸、クロトン酸等があり、無水マレイン酸
もマレイン酸と同じ形の（共）重合体を形成する。ま
た、アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミ
ド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド
等のアルキル（メタ）アクリルアミドや、ブトキシメチ
ルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド等の
アルキルエチルメチロール（メタ）アクリルアミドや、
ダイアセトンアクリルアミド、ビニルピロリドン、ジメ
チルアミノアクリレート等がある。

【００２６】上記以外の共重合体モノマーとして、例え
ば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化
ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブ
タジエン等があり、これらとの共重合体もよい特性を呈
する。粘着剤中には（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルが（共）重合成分として５０重量％以上含有されてい
ることが好ましい。

【００２７】含水能を減少あるいは増大させるための方
法としては、アクリル樹脂の場合には、親水性の大なる
モノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基
を有するモノマー及びアミノ基を有するモノマー等を共
重合させることにより含水能を調節でき、また、ゴム及
びシリコーン系樹脂の場合には、粘着賦与剤及び添加剤
を配合することにより含水能を調節できる。更に、異な
る方法としては高吸水性樹脂、多価アルコール類及び吸
水性無機物を利用して吸水能を調節し得る。高吸水性高
分子の例としては、ムコ多糖類としてヒアルローン酸コ
ントロイチンスルフェイト、サマチンスルフェイト等が
あり、キチン（chitin）、キチン誘導体、デンプン、カ
ルボキシセルロースのような分子中に多数の親水基を有
する高吸水性高分子とポリアクリル酸系、ポリオキシエ
チレン系、ポリビニルアルコール系、ポリアクリロニト
リル系の単独又は共重合体の半合成及び合成高吸水性樹
脂が挙げられる。吸水性無機物としては、吸水性シリ
カ、ゼオライト、吸水性セラミク等があり、また、多価
アルコールとしては、プロピレングリコール、グリセリ
ン、ソルビトール、等が利用できる。この際に、高吸水
性高分子、吸水性無機物及び多価アルコールのような吸
水性物質は、粘着基剤中に０．１〜４０重量％、好適に
は１〜２０重量％の範囲で含有させることができる。

【００２８】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイ
ソプレン、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン−
スチレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン共
重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレン共
重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン共重
合体、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジ
エン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソ
プレン共重合体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロ
ック共重合体等が利用でき、また、シリコーン樹脂系粘
着剤としては、ポリオルガノシロキサン等のシリコンゴ
ムが利用される。

【００２９】上記粘着剤の中には、必要に応じて各種の
配合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、ク
マロン−インデン系樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノ
ール系樹脂等の粘着性賦与剤や、液状ポリブテン樹脂、
石油系樹脂、テルペンフェノール系樹脂等の粘着性補助
剤や、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソ
プレン、液状ポリアクリレート、等の可塑剤や、充填
剤、酸化防止剤が添加される。

【００３０】本発明は一定の感圧性粘着層に生理的活性
成分が分散されるか、若しくは溶解されている経皮投与
システム形態の薬学的製剤を提供する。感圧性粘着層
は、一定の経皮浸透促進剤が含有されていることにより
特徴づけられ、そして、この経皮浸透促進剤が感圧性粘
着層の本来の粘着力を減じることがないことにより特徴
づけられている。より改善された粘着特性を得るため
に、更に他の添加物を配合することもできる。

【００３１】薬物の皮膚吸収力を増進させるために、経
皮浸透促進剤として用いる物質としては、ドデシルスル
ホキシド、モノ又はジメチルアセテート、Ｎ−ヒドロキ
シエチルラクチド、高級脂肪酸エステル、サリチル酸、
ソルビトール、尿素、グリセリン、スクアレン、スクア
ラン、アセチル化ラノリン、セチルラウレート、オリー
ブ油、ヒマシ油、ラウリン酸、オレイン酸、ラウリルア
ルコール、オレイルアルコール、エトキシステアリルア
ルコール、流動パラフィン、ワセリン、カンファ、グリ
セリン脂肪酸エステル、脂肪酸モノ（又はジ）エタノー
ルアミド、エチレングリコールモノエチレンエーテル、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レンアルキルエステル、ポリオキシプロピレンアルキル
エーテル、プロピレングリコールモノ（ジ）アルキルエ
ステル、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオ
キシエチレンラウリルエーテル、ピロリドン誘導体等が
ある。

【００３２】すなわち、本発明者らは、ポリオキシエチ
レン誘導体やピロリドン誘導体等の経皮浸透促進剤を使
用することによって、薬物の経皮浸透率を著しく増加さ
せることができることを明らかにした。また、浸透促進
剤を用いることによって経皮浸透効率を高めることは、
ケトプロフェンのような非ステロイド系消炎鎮痛剤に関
して特に効果を発揮することを明らかにした。本発明の
１つの側面は、担体全量を基準にして１〜３９重量％の
割合で経皮浸透促進剤として脂肪酸エステル（例えば、
メチルラウレート、イソプロピルミリステート）、ポリ
オキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール脂肪酸誘導体、ピロリドン誘導体等
からなる群から選ばれた１種以上の化合物を含む担体及
び生理的活性成分を含有する経皮投与薬剤組成物が提供
されることである。

【００３３】経皮浸透促進剤として有用な化合物になる
ためには、種々の要求条件を備えなければならないが、
その中で重要な要求項目は次の通りである。第１に、皮
膚に用いるに際して一切の刺激や感作を生じない、皮膚
学的に許容される化合物でなければならない。第２に、
このような化合物は経皮投与システム内の担体や活性成
分とよく混和されなければならない。もし、混和しなけ
れば、相分離が起こるかあるいは活性成分の生理的活性
を破壊又は阻止する反応が生じる。第３に、この化合物
は、そのもの自体として薬理的活性がないか又は予測可
能でなければならず、また、生理的活性成分である薬物
の経皮浸透を促進する上で相当な影響を及ぼすものでな
ければならず、そして、好ましくは米国ＦＤＡ（Food a
nd DrugAdministration）により承認されているもので
ある。

【００３４】本発明者らは、上記の目的に見合う経皮浸
透促進剤として１つ以上の有用な化合物を見出すために
多数の化合物を調べた。このような化合物中の代表的な
ものはプロピレングリコールモノラウレートである。本
発明者らにより調査された他の化合物はポリオキシエチ
レンラウリルエーテルである。本発明者らは、更に皮膚
一次刺激緩和剤として、ビサボロール（bisabolol ）、
カモミレオイル、アラントイン、ジパンテノール中でα
−ビサボロールが最も有用な物質であることを見出し
た。

【００３５】本発明による薬物用貼付剤組成物において
用いられる生理活性成分の安定かつ有効な量は、経皮投
与方式により有効化合物の治療的に有用な血中濃度及び
（又は）局所濃度を提供する量を意味する。これらの浸
透促進剤の配合量は０．１〜４０重量％、好適には１〜
２０重量％である。更に、薬物浸透促進剤及び他の添加
物の酸化防止剤としてトコフェロール、トコフェロール
アセテート、ＢＨＡ、ＢＨＴ等を使用することができ、
そして、防腐剤としては、エチルパラベン、メチルパラ
ベン、ブチルパラベン等の使用が可能である。

【００３６】このようなテープ剤やパッチ剤の基剤（粘
着剤）は、その粘着剤が常温下で皮膚表面に長時間付着
されて粘着力を維持し得るものであれば特別に限定され
ない。例えば、ゴム系やシリコーン樹脂等の粘着剤が用
いられ、通常はアクリル系及びゴム系樹脂が用いられ
る。

【００３７】この際、基剤中に配合される薬物は、経皮
投与において皮膚を透過し、基剤中の含水率の変化に伴
い、溶解度が変化するものであればいずれも可能であ
り、特別に限られるものではない。非ステロイド系薬物
としては、サリチル酸メチル、サリチル酸、イブプロフ
ェン、ケトプロフェン、フロロビプロフェン、インドメ
タシン、ジクロフェナクナトリウム、フロフェナム酸、
ナフロキセン、メフェナム酸、フェノプロフェン、フェ
ンクロフェナク、ピロキシカム、及びこれらの前駆薬物
中より選ばれた薬物学的に有効な化合物がその安全かつ
有効な量の範囲内で用いられる。

【００３８】その他の薬物としては、解熱消炎鎮痛剤、
ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧及び不整脈
治療剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、ホルモン
剤、抗喘息及び抗鼻アルレギー剤、抗ヒスタミン剤、抗
凝血剤、脳循環又は代謝改善剤、抗憂うつ剤、抗不安
剤、血糖降下剤、抗リウマチ及び抗関節炎剤等が挙げら
れる。

【００３９】テープ剤、パッチ剤の支持体としては、一
般的に貼布に利用される支持体が利用される。このよう
な支持体素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロ
ース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル
−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、可塑化ポリビニル−塩化ビニル、ポリウレ
タン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウ
ム等がある。このようなものは、例えば単層のシート
（フィルム）又は２重以上の積層体（ラミネート）とし
て用いられる。アルミニウム以外の素材としては綿布又
は不織布の利用がよい。

【００４０】更に、テープあるいはパッチに薬物及び浸
透促進剤等を適用した際にしばしば生じる粘着特性の低
下や皮膚刺激を軽減するために、皮膚刺激緩和剤や無機
・有機充填剤を添加することができ、この際に、皮膚刺
激緩和剤としてはビサボロール、カモミレオイル、アラ
ントイン、グリセロール、ジパンテノール等を０．０１
〜１０重量％、好適には０．１〜５重量％の範囲で存在
させてもよい。また、粘着特性改善のための有機物及び
無機物としては、セルロース、ポリエチレン、ナイロン
６、ナイロン１２、ポリプロピレン、ポリエチレンテレ
フタレート等の有機高分子微粒子や、亜鉛華、酸化カル
シウム、シリカ、カオリン、タルク、チタニウム等の無
機物を０．１〜３０重量％、好適には０．５〜１０重量
％の範囲で含有せしめることができる。

【００４１】粘着剤中に含有された生理的活性成分の濃
度は、生理的活性成分の重量と粘着剤との和が１〜４０
重量％、好ましくは５〜３５重量％、更に好ましくは７
〜３０重量％である。

【００４２】本発明によれば、上記の記載から明らかな
ように、粘着層中の生理的活性成分の飽和濃度は粘着剤
の組成によって左右されるが、生理的活性成分を種々の
組成物よりなる各々の粘着層中でほぼ飽和濃度のレベル
で含有せしめることが望ましい。

【００４３】

【実施例】以下、実施例、試験例及び比較例に基づい
て、本発明を具体的に説明する。しかしながら、これら
の実施例は単に例示であり、本発明の範囲を限定するも
のではない。

【００４４】実施例１以下の成分を以下に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤形態にて用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
製剤組成物を製造した。ケトプロフェン１０プロピレングリコールモノラウレート１０トコフェロールアセテート１亜鉛華５アクリル樹脂Ａ¹⁾ ７４全体１００（注１）アクリル樹脂Ａ：ブチルアクリレートとオクチ
ルアクリレート及びビニルアセテートの共重合体樹脂の
流体（固体分：４８．０％）このようにして得られた混合物をシリコンにより処理し
たＰＥＴ剥離ライナーに被覆させ、常温で２０分以上放
置した後、９０℃にて１０分以上乾燥し、乾燥時の厚さ
が８０μｍの生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙
させ、テープ形態の最終貼付剤を製造した。

【００４５】実施例２以下の各成分を以下の割合（重量％）で均一に混合し、
貼付剤形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用薬剤組
成物を製造した。インドメタシン１０グリセロールモノオレエート１０トコフェロールアセテート１亜鉛華５アクリル樹脂Ｂ²⁾ ７５全体１００（注２）アクリル樹脂Ｂ：ビニルアセテート−レジンマ
ルチポリマーの流体（固体分：３１．０％）このようにして得られた混合物をシリコンで処理した離
型紙に被覆させ、乾燥した後、生成物質を伸縮性のある
不織布に合紙させ、テープ形態の最終貼付剤を製造し
た。

【００４６】実施例３以下の各成分を以下の割合（重量％）で均一に混合し、
貼付剤の形態にて使用するための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤組成物を製造した。ジクロフェナクナトリウム１０ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｅ．Ｏ．＝３）³⁾ １０トコフェロールアセテート１ビサボロール２亜鉛華５アクリル樹脂Ａ７２全体１００（注３）Ｅ．Ｏ．＝３：ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル中のエチレンオキサイドのモル数が３であること
を意味する。このようにして得られた混合物をシリコンで処理したＰ
ＥＴ剥離ライナーに被覆させ、乾燥した後、生成した特
質を伸縮性のある不織布に合紙させ、テープ形態の最終
貼付剤を製造した。

【００４７】実施例４〔粘着剤１〕２−エチルヘキシルアクリレート９７．４
部、メタクリル酸２．５部、ポリエチレングリコールジ
メタアクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル（ＢＰ
Ｏ）１．０部及び酢酸エチル１００部を還流冷却機、攪
拌機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下に６０℃
で徐々に攪拌しながら重合反応を行った。重合度を調節
するために反応途中にエチルアセテート１００部を徐々
に加えて９時間反応させた。この時の重合率は９９．９
％であった。得られた重合体溶液に酢酸エチルの適量を
加え、固形分の濃度を約４０重量％に調節した。

【００４８】〔粘着剤２〕２−エチルヘキシルアクリレ
ート７０部、アクリル酸１０部、過酸化ベンゾイル（Ｂ
ＰＯ）１．０部及びビニルアセテート２０部を上記粘着
剤１と同様の条件下で、エチルアセテートを加えて共重
合させた。この際の重合率は９９．９％以上であった。
また、アルミニウムアセテート（２００ｒｐｍ）を加え
て自己硬化型にした。得られた重合体溶液に酢酸エチル
の適量を加えて固形分の濃度を約４０重量％に調節し
た。

【００４９】〔粘着基剤（３）の製造〕上記の“粘着剤
１”にケトプロフェンを固形分基準で２０重量％となる
ように加え、そこに飽和溶解度を越える濃度で溶解さ
せ、これをシリコーン処理した離型紙に乾燥時の厚さが
５０μｍとなるように被覆した。

【００５０】〔粘着基剤（４）の製造〕上記の“粘着剤
（２）”に２０重量％の量の薬剤が添加され、そこに飽
和溶解度を越える濃度で溶解させた。得られた混合物を
シリコーン処理した離型紙上に乾燥時の厚さが３０μｍ
となるように被覆した。“粘着基剤（４）”が先ずポリ
エチレンフィルムに転写され、更に“粘着基剤（３）”
がラミネートされ、２層の粘着基剤（３，４）からなる
貼付剤が製造された。この際、乾燥は、常温で１５分間
放置して自然乾燥した後、９０℃で１０分間乾燥する条
件で行われた。

【００５１】実施例５〔粘着基剤（４）の製造〕実施例４で得られた“粘着剤
１”にケトプロフェンを固形分基準で２０重量％となる
ように加え、そこに飽和溶解度を越える濃度で溶解し、
これにヒアルロン酸粉末を５重量％の割合で均一に分散
させた後、乾燥時の厚さが４０μｍになるように、シリ
コーン離型紙に塗布して乾燥させた。このようにして得
られた“粘着基剤（４）”をポリエステルフィルム上に
転写させ、これに上記実施例４の“粘着基剤（３）”を
ラミネートさせて２層の粘着基剤からなる貼付剤を製造
した。

【００５２】実施例６〔粘着基剤（３）の製造〕上記実施例４で得られた“粘
着剤１”にケトプロフェンを固形分基準で２０重量％と
なるように加え、そこに飽和溶解度を越える濃度で溶解
し、これに経皮浸透促進剤としてポリオキシエチレンラ
ウリルエーテル（Ｅ．Ｏ．＝３）１０重量％を加えた
後、酸化防止剤として酢酸トコフェロール０．５重量％
を加えて溶解させた。次に、経皮浸透促進剤に起因する
粘着特性低下を改善するために３重量％の割合でコロイ
ダルシリカを配合した。このようにして製造した粘着基
剤を乾燥時の厚さが６０μｍとなるように離型紙に塗布
した後乾燥した。

【００５３】〔粘着基剤（４）の製造〕上記実施例４で
得られた“粘着剤２”にケトプロフェンを固形分基準で
２０重量％となるように加え、そこに飽和溶解度を越え
る濃度で溶解し、これに経皮浸透促進剤としてポリオキ
シエチレンラウリルエーテル（Ｅ．Ｏ．＝３）１０重量
％を加えた後、酸化防止剤として酢酸トコフェロール
０．５重量％を加えた。得られた溶液を乾燥時の厚さが
４０μｍとなるように離型紙に塗布した。次に、上記
“粘着基剤（３）”をポリエステルフィルムに転写さ
せ、更にその上にここで得られた“粘着基剤（４）”を
ラミネートさせて２層の粘着基剤からなる貼付剤を製造
した。

【００５４】実施例７実施例４で得られた“粘着剤２”にケトプロフェンを固
形分基準で２０重量％となるように加え、そこに飽和溶
解度を越える濃度で溶解し、これに経皮吸収促進剤とし
てプロピレングリコールモノオレエート１０重量％を加
えた後、酸化防止剤としてトコフェロール０．５重量％
加えて溶解させた。それから、含水能調節剤としてセル
ロース粉末（粒径５〜１．５μｍ）３重量％を均一に分
散させた後、これを厚さ７０μｍとなるように離型紙に
塗布して乾燥した。

【００５５】実施例８下記の各成分を下記に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤の形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤組成物を製造した。ケトプロフェン１０プロピレングリコールモノラウレート５トコフェロールアセテート２亜鉛華１０ゴム系樹脂Ｃ1⁴⁾ ７３全体１００（注４）ゴム系樹脂Ｃ1 の組成は次の通りである。スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体１００テルペン樹脂７５ポリブテン２０流動パラフィン２０ＢＨＡ２このようにして得られた混合物を剥離紙に被覆させて乾
燥した後、生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙さ
せ、テープ状の最終貼付剤を製造した。

【００５６】実施例９下記の各成分を下記に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤の形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤組成物を製造した。ピロキシカム１０グリセリンモノオレエート５トコフェロールアセテート２亜鉛華１０ゴム系樹脂Ｃ1 ７３全体１００このようにして得られた混合物を剥離紙に被覆させ、乾
燥した後、生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙さ
せ、テープ形態の最終貼付剤を製造した。

【００５７】実施例１０下記の各成分を下記に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤の形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤を製造した。ケトプロフェン１５ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート５Ｌ−メントール３ＤＬ−カンファ２トコフェロールアセテート２亜鉛華１０ゴム系樹脂Ｃ2⁵⁾ ７３全体１００（注５）ゴム系樹脂Ｃ2 の組成は次の通りである。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１００水素化ロジン８０ポリブテン２０ラノリン２０ＢＨＡ２このようにして得られた混合物を剥離紙に被覆させ、乾
燥した後、生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙さ
せ、テープ形態の最終貼付剤を製造した。

【００５８】上記実施例１、２及び、３で得られた貼付
剤について、以下の通り、経皮浸透試験及び皮膚一次刺
激試験を行った。結果を併せて示す。

【００５９】経皮浸透試験体重約３５０ｇの雄性ギニアピグの腹部の毛を電気バリ
カン（hair clipper）で刈り取った後、そのある部位を
切り取り、冷凍庫（−２０℃以下）で保管し、必要な時
に溶かして用いた。フランツタイプの拡散セルの中間に
角質層側が上向きになるように切り取った皮膚を設けた
後、その底部分の空間に０．０５Ｍ燐酸塩緩衝溶液（ｐ
Ｈ７．４）を入れ、拡散セルの温度を３７℃に保った。
リセプター溶液（緩衝溶液）を一定の速度（６００ｒｐ
ｍ）で攪拌しながら、実施例１で得られた貼付剤を皮膚
に付着させた。一定の時間の経過後、リセプター部分の
溶液を採取し、この採取した量だけの新しい緩衝溶液を
補充した。採取した試量について、高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ケトプロフェンの濃度
を測定した。〔高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析条
件〕カラム：Ｃ₁₈μｂｏｎｄａｐａｋ〔マサチュセツ州０
１７５７、ミルトン所在、ウォターズクロマトグラフィ
ー（Waters Chromatography ）社製品〕移動相：５５：４５ｖ／ｖメタノール：０．０２Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ４．０）流速：１ｍｌ／分検出器：紫外線２５４ｎｍ波長

【００６０】実施例１で製造した貼布剤を始めとして、
表１に示す種々の処方による各貼付剤について、上記と
同様にして、ケトプロフェンの皮膚浸透試験を行った。
結果を表２に示す。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】〔結果〕ケトプロフェンの経皮浸透を増加
させるためにケトプロフェンの粘着層中での含量を増加
して飽和濃度以上に製造した時よりも、経皮浸透促進剤
を用いて製造した場合の方が、ケトプロフェンの経皮浸
透を増進させた。一般の技術で粘着層中に経皮浸透促進
剤を含有させた場合、粘着特性が大幅に低下し、経皮浸
透促進効果が半減するのに比べて、本発明の浸透促進剤
は粘着特性の大きな変化なしに優れた浸透促進を発揮し
た。

【００６４】皮膚一次刺激試験実施例１の場合と同じ方法で製造した貼付剤を２．５ｃ
ｍ²の大きさに切断し、剥離ライナーを剥がした後、健
康な成人試験者の前膊部位腕に付着させた。付着後２４
時間経過してから貼付剤を剥ぎ取り、その後３０分経過
した後に次のような判定基準に従って一次刺激の程度を
観察した。判定数字刺激程度０刺激なし１少しの刺激あり２かなりの刺激あり（赤発）３甚だしい刺激あり（赤発、浮腫）４極く甚だしい刺激あり（赤発、浮腫）観察された刺激の程度を基に、下記式により反応度を求
めた。反応度（％）＝〔（反応者数×判定数字）の和／（試験
者数×４）〕×１００皮膚一次刺激試験に用いた貼付剤の処方は表３の通りで
あり、試験結果は表４に示す通りであった。

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】

【００６７】上記のデータから明らかなように、ビサボ
ロールを添加したあらゆる場合において、皮膚一次刺激
の軽減効果は観察されなかったが、ビサボロールは、１
〜２％の濃度では有効な皮膚刺激緩和剤として使用され
る。加えて、全般的な貼付剤の刺激の程度は１０％以内
であり、これらの貼付剤は皮膚刺激に対して安全性を有
することが判明した。

【００６８】比較例１実施例４で調製した粘着基剤（３）のみをその厚さが８
０μｍとなるように離型紙に塗布し、これをポリエチレ
ンフィルムとラミネートして単層の貼付剤を製造した。

【００６９】比較例２実施例４で調製した“粘着剤１”にケトプロフェンを固
形分基準で２０重量％となるように加え、そこに飽和溶
解度を越える濃度で溶解させ、これに経皮吸収促進剤と
してプロピレングリコールモノオレエート１０重量％を
加えた後、酸化防止剤としてトコフェロール０．５重量
％を加えて溶解させ、皮膚刺激緩和剤としてビサボロー
ル２重量％を加えて溶解させた。これを厚さ７０μｍと
なるよう離型紙に塗布して乾燥させた。

【００７０】実施例４、５、６、７と比較例１、２によ
る経皮浸透試験上記の経皮浸透試験と同一の方法で試験した。結果を表
５に示す。

【００７１】

【表５】

【００７２】実施例４、５、６と比較例１、２による一
次刺激試験上記の皮膚一次刺激試験と同一の方法で試験を行った。
結果を表６に示す。

【００７３】

【表６】

【００７４】

【発明の効果】本発明の経皮投与型薬物用貼付剤は、皮
膚に対する刺激が非常に少なく、生理的活性成分の優れ
た皮膚への放出及び転移の性能の故に関節炎等の病気に
対して迅速に薬効を示し、また、薬効が皮膚への最小の
付着面積において優れた薬効が得られることから、皮膚
への付着に起因する不快感を低減させることができる。
また、この経皮投与型薬物用貼付剤によれば、接着基剤
内における薬物の溶解度を高め、皮膚を通して効果的に
薬物を吸収させることができ、更に、多層のラミネーシ
ョン法を利用して粘着基剤中の含水率を制御することに
より、薬物を望ましい濃度にして皮膚あるいは粘膜を通
じて投与する徐放化貼付剤とすることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、単層放出調節型経皮投与用パッチの
断面説明図である。

【図２】図２は、本発明の多層経皮投与用パッチの断
面説明図である。

【図３】図３は、本発明の経皮投与用システムがギニ
アピグ（guinea pig）の皮膚に適用された際における、
薬物の経皮浸透量の変化を時間に対して示したグラフ図
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者韓相勳大韓民国京畿道長安市芭長洞570−36 (56)参考文献特開昭55−35633（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−51412（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−75918（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−79918（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−252412（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−225314（ＪＰ，Ａ) 特開昭64−40420（ＪＰ，Ａ) 特開平１−250317（ＪＰ，Ａ) 特開平４−13617（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体と、この支持体の片面表面上に粘
着剤を塗布して形成されている感圧性粘着層と、この粘
着層の上に積層されている離型フィルムとからなる経皮
投与型薬物用貼付剤において、上記粘着剤が脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エ
ーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル及びピロ
リドン誘導体からなる群から選択された１種以上の経皮
浸透促進剤０．１〜４０重量％と、シリコーン重合体、
天然若しくは合成ゴム類及びアクリル系樹脂からなる群
から選ばれた１種以上の粘着樹脂と、粘着層中の含水率
が変化するに伴ってそれ自体の溶解度が変化する薬物若
しくは前駆薬物０．１〜５０％とで構成されていると共
に、上記粘着層が、皮膚に接着する最下層の含水能が低
くて上部の層ほど含水能が高くなる多層の積層物として
形成されていることを特徴とする経皮投与型薬物用貼付
剤。
【請求項２】アクリル系樹脂が炭素数４〜１８のアル
キル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
重合体又は炭素数４〜１８のアルキル基を有する（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとビニルアセテートの
ような他の官能性モノマーとの共重合体であることを特
徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項３】（メタ）アクリル酸アルキルエステル重
合体が５０重量％以上含有されることを特徴とする請求
項２記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項４】合成ゴム系樹脂が、スチレン−ブタジエ
ン−スチレン、スチレン−イソプレン−スチレン、スチ
レン−エチレン／プロピレン−スチレン、スチレン−エ
チレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体を主な基
材とし、粘着補助剤、粘着賦与剤、無機充填剤、軟化剤
及び、抗酸化剤からなる群から選ばれた１種以上の添加
剤を含有することを特徴とする請求項１記載の経皮投与
型薬物用貼付剤。
【請求項５】粘着剤の含水率が、共重合反応における
モノマー中の親水性基を有するモノマーの配合率を調節
することにより制御されていることを特徴とする請求項
１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項６】粘着剤が、高吸水性高分子、吸水性無機
物又は多価アルコールからなる群から選択された１種以
上の化合物０．０１〜４０重量％の割合で含有すること
を特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の経皮投与
型薬物用貼付剤。
【請求項７】粘着性賦与剤が、ロジン系樹脂、ポリテ
レペン系樹脂、石油系樹脂又はオレフィン系樹脂である
ことを特徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付
剤。
【請求項８】皮膚刺激緩和剤が、ビサボロール、カモ
ミレオイル、アラントイン、グリセリン及びパンテオー
ルからなる群から選択された１種以上の化合物からな
り、かつ０．０１〜１０重量％の割合で存在することを
特徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項９】薬物が、解熱鎮痛剤、ステロイド系抗炎
症剤、血管拡張剤、高血圧及び不整脈治療剤、血圧降下
剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、
抗喘息及び抗鼻アルレギー剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血
剤、鎮痙剤、脳循環又は代謝改善剤、抗憂うつ剤、抗不
安剤、血糖降下剤、抗潰瘍剤、及び、これらの前駆薬物
からなる群から選ばれたものであることを特徴とする請
求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項１０】非ステロイド系消炎鎮痛剤が、薬物と
して１〜４０重量％の割合で含有されていることを特徴
とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項１１】非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプ
ロフェン、ジクロペナクナトリウム、インドメタシン、
フルオロビプロフェン、又はピロキシカムであることを
特徴とする請求項１０記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項１２】脂肪酸エステルが、メチルラウレート
又はイソプロピルミリステートであることを特徴とする
請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項１３】ポリオキシエチレン誘導体が、オレイ
ル又はラウリル基にリンクした２〜２０モルのポリオキ
シエチレン基を含むポリオキシエチレンエーテルあるい
はポリオキシエチレンエステルであることを特徴とする
請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項１４】グリセリン脂肪酸エーテルは脂肪酸
が、ラウリン酸又はオレイン酸であることを特徴とする
請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項１５】プロピレングリコール脂肪酸エステル
の脂肪酸が、ラウリン酸又はオレイン酸であることを特
徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。
【請求項１６】粘着剤が、粘着特性を改善するための
有機高分子及び無機物質として、セルロース、ポリエチ
レン、ナイロン６、ナイロン１２、ポリエチレンテレフ
タレート、亜鉛華、酸化カルシウム、シリカ、カオリ
ン、タルク及びチタニウムジオキシドからなる群から選
ばれた１種以上を０．１〜３０重量％の割合で含有する
ことを特徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付
剤。