DE69218932T2

DE69218932T2 - Transdermale therapeutische Formulierung

Info

Publication number: DE69218932T2
Application number: DE69218932T
Authority: DE
Inventors: Hideaki Saitama-Ken Okabe; Takanori Misato-Shi Saitama-Ken Saito; Ichiro Saitama-Ken Tsuchida
Original assignee: Lintec Corp
Current assignee: Lintec Corp
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1992-08-11
Publication date: 1997-07-17
Anticipated expiration: 2012-08-12
Also published as: EP0582727A1; US5744162A; JPH04261119A; EP0582727B1; DE69218932D1

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue transdermale therapeutische Formulierung und ein Verfahren zu ihrer Verabreichung. Genauer gesagt betrifft sie eine transdermale therapeutische Formulierung mit ausgezeichneter perkutaner Absorption pharmakologisch wirksamer Substanzen, die zur schnellen Zuführung der gewünschten pharmakologisch aktiven Substanz zum Behandlungsort oder zu allen Körperteilen durch das Kreislaufsystem fähig ist, die zur Behandlung verschiedener Erkrankungen wirksam ist und die in günstiger Weise als transdermales therapeutisches Pflaster eingesetzt werden kann. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein neues Verfahren zur Verabreichung der transdermalen therapeutischen Formulierung.

2. Beschreibung des Stands der Technik

Während der kürzlichen erzielten Fortschritte in der medizinischen Behandlung wurden transdermale therapeutische Formulierungen entwickelt, um pharmakologisch wirksame Substanzen perkutan zu absorbieren und sie allen Körperteilen zuzuführen und so den Heilungseffekt während einer langen Zeit aufrechtzuerhalten. Tatsächlich verwendet wurden beispielsweise transdermale therapeutische Formulierungen, die Nitroglycerin oder Isosorbiddinitrat enthalten, für die Behandlung von Angina pectoris, solche, die Clonidin enthalten, für die Behandlung von Hypertonie, und solche, die Estradiol enthalten, für die Behandlung von Klimakteriumsbeschwerden.
Obwohl jedoch diese transdermalen therapeutischen Formulierungen viele Vorteile aufweisen wie Umgehung des Metabolismus der pharmakologisch aktiven Substanzen im Verdauungstrakt und in der Leber, Verminderung von Nebenreaktionen und erhöhte Retention der pharmakologischen Effekte weisen sie ein Problem dahingehend auf, daß lediglich beschränkte Arten pharmakologisch aktiver Substanzen eine genügend hohe Konzentration der Substanzen im Blut erreichen können, um den pharmakologischen Effekt auszuüben, und daß pharmakologisch aktive Substanzen, die für die Formulierungen einsetzbar sind, natürlich sehr beschränkt sind, da die Haut im wesentlichen eine Barrierefunktion gegen das Eindringen von Fremdsubstanzen aufweist.
Verschiedene Verfahren wurden getestet, um die perkutane Absorption pharmakologisch aktiver Substanzen zu verbessern. Beispielsweise wurden pharmakologisch aktive Substanzen zur Bildung von Pro-Drugs und Komplexen modifiziert. Ionische pharmakologisch aktive Substanzen wurden unter Verwendung von Iontophorese eingesetzt. Diese Methoden weisen ein Problem dahingehend auf, daß die tatsächliche Gabe detaillierte Studien der einzelnen pharmakologisch aktiven Substanz und eine lange Zeit erfordern und daß zwangsläufig große Investitionen erforderlich sind. Andererseits wurden aktiv Promotoren für perkutane Absorption entwickelt, die die perkutane Absorption pharmakologisch aktiver Substanzen durch Absenkung der Barriereeigenschaften der Haut erhöhen. Absorptionspromotoren, die bisher entwickelt wurden, weisen Probleme dahingehend auf, daß sie nicht immer die Anforderungen sowohl der Förderung der perkutanen Absorbtion als auch der Sicherheit erfüllen und daß eine lange Zeit erforderlich ist, bis die pharmakologische Aktivität gezeigt wird, da eine lange Zeitverschiebung bei der perkutanen Absorption der pharmakologisch aktiven Substanzen auftritt.
Als Applikationsform für transdermale therapeutische Formulierungen sind Pflaster, Salbe, Creme, Gel, Lotion, Flüssigkeit und Spray bekannt, und von diesen wird Pflaster, wegen der Einfachheit der Anwendung und der guten Retention der pharmakologischen Aktivität verbreitetst verwendet. Das Pflaster der transdermalen therapeutischen Formulierung weist eine Struktur auf, die einen weichen Träger und eine Klebstoffschicht umfaßt, in der die pharmakologisch aktive Substanz gelöst oder dispergiert ist. Das Pflaster weist Probleme dahingehend auf, daß die perkutane Absorption der pharmakologisch aktiven Substanz gering ist und daß die Art der anwendbaren pharmakologischen Substanzen beschränkt ist.
Es wurden verschiedene Versuche unternommen, um die oben beschriebenen Probleme zu lösen. Beispielsweise wurden Pflaster mit erhöhter perkutaner Absorption aufgrund erhöhter Konzentration der pharmakologisch aktiven Substanz in den Pflastern in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Showa 60-185713 und Showa 63-93714 offenbart. Die offenbarten Pflaster zeigen jedoch Probleme dahingehend, daß die Verbesserung der perkutanen Absorption nicht ausreicht und daß einige der pharmakologisch aktiven Substanzen manchmal Änderungen der perkutanen Absorption mit der Zeit zeigen, verursacht durch Kristallisation.
Das Dokument US-A-4 291 015 offenbart eine polymere Diffusionsmatrix, die einen Vasodilator enthält.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt dementsprechend darin, eine transdermale therapeutische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die die Probleme der üblichen transdermalen therapeutischen Formulierungen lösen kann, die eine verbesserte perkutane Absorption aufweist, für mehr Arten pharmakologischer aktiver Substanzen anwendbar ist, keine Änderung der perkutanen Absorption mit der Zeit zeigt und in günstiger Weise als transdermales therapeutisches Pflaster eingesetzt werden kann.
Von den Erfindern durchgeführte umfangreiche Untersuchungen mit dem Ziel, die oben beschriebene transdermale therapeutische Formulierung mit den günstigen Eigenschaften zu entwickeln, haben zu der Entdeckung geführt, daß die Aufgabe gelöst werden kann durch eine transdermale therapeutische Formulierung aus einer Zusammensetzung, die ein spezifisches Polymer und mit dem Polymer gemischte Bestandteile umfaßt, die eine pharmakologisch aktive Substanz, eine spezifische Menge eines Alkohols, eine spezifische Menge eines je nach Bedarf verwendeten Promotors für perkutane Absorption und eine spezifische Menge gegebenenfalls verwendetes Wasser umfaßt. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Entdeckung vervollständigt.
Dementsprechend hat die transdermale therapeutische Formulierung eine Klebekraft von mindestens 25 g/12 mm und wird hergestellt aus einer Zusammensetzung, die ein Polymer und mit dem Polymer gemischte Bestandteile umfaßt, wobei das Polymer lipophile Monomereinheiten und hydrophile Monomereinheiten in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 90:10 bis 20:80 umfaßt, und wobei die Bestandteile eine pharmakologisch aktive Substanz, 5 bis 100 Gewichtsteile eines Alkohols, 0 bis 50 Gewichtsteile eines Absorptionspromotors für perkutane Absorption und bis 50 Gewichtsteile Wasser umfaßt, jeweils bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren.
In dem Verfahren zur Verabreichung einer transdermalen therapeutischen Formulierung wird einem Patienten lokal und perkutan die transdermale therapeutische Formulierung mit einer Klebekraft von mindestens 25 g/12 mm verabreicht, die hergestellt ist aus einer Zusammensetzung, die ein Polymer und mit dem Polymer gemischte Bestandteile enthält, wobei das Polymer lipophile Monomereinheiten und hydrophile Monomereinheiten in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 90:10 bis 20:80 umfaßt, und wobei die Bestandteile eine pharmakologisch aktive Substanz, 5 bis 100 Gewichtsteile eines Alkohols, 0 bis 50 Gewichtsteile eines Promotors für perkutane Absorption und 0 bis 50 Gewichtsteile Wasser umfassen, jeweils bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In der transdermalen therapeutischen Formulierung der Erfindung wird ein lipophile Monomereinheiten und hydrophile Monomereinheiten in einem spezifischen Verhältnis umfassendes Polymer als Polybasismaterial eingesetzt.
Bevorzugte Beispiele für das lipophile Monomer, von dem die lipophilen Monomereinheiten abgeleitet sind, sind Acrylestermonomere wie Ester von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einem Alkohol von 1 bis 14 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol, Isobutanol, n-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methl-1- butanol, 3-Methyl-1-butanol, 1-Methyl-1-pentanol, 2-Methyl-1-pentanol 3-Methyl-1-pentanol, 2-Ethyl-1-butanol, 3,5,5-Trimethyl-1-hexanol, 3- Heptanol, 2-Ethylhexanol, n-Decanol, Laurylalkohol und ähnliche. Das lipophile Monomer kann einzeln oder als Kombination von zwei oder mehr Arten eingesetzt werden.
Beispiele für das hydrophile Monomer, von dem die hydrophilen Monomereinheiten abgeleitet werden, sind: (Meth)acrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, 2- Hydroxypropyl(meth)acrylat, 3-Hydroxypropyl(meth)acrylat, Diethylenglycol(meth)acrylate, Triethylenglycol(meth)acrylate, Polyethylenglycol(meth)acrylate, Dipropylenglycol(meth)acrylate, Tripropylenglycol(meth)acrylate, Polypropylenglycol(meth)acrylate, Trimethylolpropan(meth)acrylate, Tetramethylolmethan(meth)acrylate, Pentaerythritol(meth)acrylate, Glycerol(meth)acrylate, (Meth)acrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Vinylether und ähnliche. Bevorzugte Beispiele für das hydrophile Monomer sind Verbindungen mit der Formel:
wobei R Wasserstoffatom oder Methylgruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, wie 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, Diethylenglycol(meth)acrylate, Triethylenglycol(meth)acrylate und ähnliches. Das hydrophile Monomer kann einzeln oder aus Kombination von zwei oder mehr Arten verwendet werden.
Das Gewichtsverhältnis des Anteils der lipophilen Monomereinheiten und des Anteils der hydrophilen Monomereinheiten wird im Bereich 90:10 bis 20:80 ausgewählt. Wenn der Anteil an hydrophilen Monomereinheiten geringer ist als der angegebene Bereich, wird die perkutane Absorption nicht ausreichend gesteigert. Das Gewichtsverhältnis wird bevorzugt im Bereich von 80:20 bis 60:40 ausgewählt.
Bei der Herstellung des Polymeren wird im allgemeinen ein Vernetzungsmonomer in Kombination mit dem lipophilen Monomer und den hydrophilen Monomer eingesetzt. Als Vernetzungsmonomer können Verbindungen mit mindestens zwei polymerisierbaren Doppelbindungen eingesetzt werden. Beispiele für das Vernetzungsmonomer sind: Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Propylenglycoldi(meth)acrylat, Trimethylolpropantri(meth)acrylat, Polyethylenglycoldi(meth)acrylat, Polypropylenglycoldi(meth)acrylat, Tetramethylolmethantetra(meth)acrylat, Pentaerythritoltri(meth)acrylat, Glyceroldi(meth)acrylat, Dipentaerythritolhexa(meth)acrylat, Divinylbenzol und ähnliches. Das Vernetzungsmonomer wird im allgemeinen in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 1 Mol-% bezogen auf die Gesamtheit des lipophilen Monomeren und des hydrophilen Monomeren eingesetzt.
Das Herstellungsverfahren für das Polymer ist nicht besonders beschränkt, sondern es können übliche für die Herstellung von Acrylharzen verwendete Verfahren angewendet werden. Beispiele für solche üblichen Verfahren sind: Die Methode des Mischens eines Photopolymerisationsinitiators wie Benzyldimethylketal mit einer Mischung des lipophilen Monomeren, des hydrophilen Monomeren und des Vernetzungsmonomeren in einem spezifizierten Verhältnis, gefolgt von Photopolymerisation der Mischung durch Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlen; die Methode der Zugabe eines Radikalpolymerisationsinitiators wie Azo-bis-isobutyronitril, einer Mischung des lipophilen Monomeren, des hydrophilen Monomeren und des Vernetzungsmonomeren in einem spezifizierten Verhältnis, gefolgt von Polymerisation der Mischung durch Erhitzen; die Methode der Zugabe eines Vernetzungsmittels wie eines polyfunktionellen Isocyanats, eines Epoxyharzes, einer Metallchelatverbindung oder ähnlichem zu einer Lösung von nicht vernetztem Polymer aus lipophilem Monomer und hydrophilem Monomer in einem Lösungsmittel, gefolgt von Erhitzen der Mischung, und andere ähnliche Methoden.
Die Art der pharmakologisch aktiven Substanz, die mit dem Polymer gemischt wird, ist nicht besonders beschränkt, sondern es kann unter den allgemein bekannten pharmakologisch aktiven Substanzen kann eine geeignete Substanz ausgewählt und verwendet werden. Beispiele für die pharmakologisch aktive Substanz sind entzündungshemmende Steroidarzneimittel wie Prednisolon, Dexamethason, Hydrocortison, Fluocinolonacetonid, Betamethasonvalerat; Betamethasondipropionat und ähnliches; nicht-steroidale antientzündliche Medikamente wie Indomethacin, Diclofenac, Ibufenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Phenylbutazon, Methylsalicylat und ähnliche; Antihistaminika wie Diphenhydramim, Chlorpheniramin, Promethazin, Tripelenamin und ähnliche; ZNS-wirksame Mittel wie Chlorpromazin, Nitrazepam, Diazepam, Phenobarbital, Reserpin und ähnlich; Hormone wie Insulin, Testosteron, Methyltestostron, Progesteron, Estradiol und ähnliche; antihypertensive Mittel, wie Clonidin, Reserpin, Guanethidinsulfat und ähnliche; Kardiotonika wie Digitoxin, Digoxin und ähnliche; Antiarrhythmika wie Propanololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Ajmalin, Pindolol und ähnliche; Coronarvasodilatoren wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Erythritosetetranitrat, Papaverinhydrochlorid, Nifedipin und ähnliche; Lokalanästhetika wie Lidocain, Benzocain, Procainhydrochlorid und ähnliche; Hypnotika und Sedative wie Barbital, Thiopental, Penobarbital, Cyclobarbital und ähnliche; Analgetika wie Morphin, Aspirin, Codein, Acetanilid, Aminopyrin und ähnliche; Antibiotika wie Penicillin, Tetracyclin, Erythromycin, Streptomycin, Gentamicin und ähnliche; Fungicide wie Benzalkoniumchlorid, Acetophenylamin, Nitrofurazon, Pentamycin, Naphthiomat und ähnliche; Antikrebsmittel wie 5-Fluorouracil, Busulfan, Actinomycin, Bleomycin, Mitomycin und ähnliche; Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Penflutid, Reserpin und ähnliche; Parasympatholytika wie Scopolamin, Atropin und ähnliche; Antiepileptika wie Nitrazepam, Meprobamat und ähnliche; Antiparkinsonmittel wie Chlorzoxazon, Levodopa und ähnliche; Sulfamittel wie Sulfamin, Sulfamonomethoxin, Sulfamethizol und ähnliche; Vitamine; Prostaglandine, Spasmolytika; Kontrazeptiva und ähnliche. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind selbstverständlich nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die pharmakologisch aktive Substanz kann einzeln oder als Kombination von zwei oder mehr Arten eingesetzt werden.
Der Gehalt der pharmakologisch wirksamen Substanz in der Formulierung ist nicht besonders beschränkt, sondern wird geeignet in Abhängigkeit der Wirkung der pharmakologisch wirksamen Substanz ausgewählt. Der Gehalt der pharmakologisch aktiven Substanz liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 30 Gewichtsteilen bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren.
Es ist erfindungsgemäß wesentlich, daß der Alkohol mit dem Polymer gemeinsam mit der pharmakologisch wirksamen Substanz vermischt wird. Beispiele für den Alkohol sind: Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol, Propylenglycol und ähnliches. Bevorzugte Beispiele unter diesen sind Ethylalkohol und Propylenglycol. Der Alkohol kann einzeln oder als Kombination von zwei oder mehr Arten eingesetzt werden.
Der Alkohol kann auch in Kombination mit Wasser verwendet werden. Die in der Formulierung verwendete Menge an Alkohol liegt im Bereich von 5 bis 100 Gewichtsteilen, bevorzugt im Bereich von 10 bis 80 Gewichtsteilen bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren. Die in der Formulierung verwendete Menge an Wasser liegt im Bereich von 0 bis 50 Gewichtsteile bevorzugt im Bereich von 10 bis 40 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren.
Erfindungsgemäß kann ein Promotor für perkutane Absorption je nach Bedarf gemeinsam mit der pharmakologisch wirksamen Substanz, dem Alkohol, und Wasser, das ebenfalls nach Bedarf verwendet wird, gemischt werden. Die Art des Promotors für perkutane Absorption ist nicht speziell beschränkt, sondern es können öbliche Promotoren fur perkutane Absorption eingesetzt werden. Beispiele für die Promotoren für perkutane Absorption sind: polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnliche; Cycloalkane wie Azacycloheptan-2-on und ähnliche; Ester von Alkoholen und Carbonsäuren wie Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Diethylsebacat und ähnliche; Glycole; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat und ähnliche; Öle und Fette wie Olivenöl, Squalen, Lanolin und ähnliche; Fettsäuren, Pyroglutaminsäure und Harnstoffderivate, die natürliche Feuchtigkeitselemente der Haut sind; Mono- und Diethanolamide von Fettsäuren; D-Limonen; L-Limonen und ähnliche. Das bevorzugte Beispiel unter diesen Verbindungen ist D- Limonen.
Der Promotor für perkutane Absorption kann einzeln oder als Kombination von zwei oder mehr Arten eingesetzt werden. Die in der Formulierung verwendete Menge des Promotors für perkutane Absorption liegt im Bereich von 0 bis 50 Gewichtsteile, bevorzugt im Bereich von 2 bis 40 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren.
Die erfindungsgemäße transdermale therapeutische Formulierung wird aus der Zusammensetzung hergestellt, die das spezifische Polymer und mit dem Polymer gemischten Bestandteile umfaßt, die die pharmakologisch aktive Substanz, der Alkohol, der je nach Bedarf verwendete Promotor für perkutane Absorption und das je nach Bedarf verwendete Wasser sind. Die Herstellungsmethode für die Zusammensetzung ist nicht besonders beschränkt. Beispielsweise kann die Zusammensetzung hergestellt werden durch Eintauchen des Polymeren in eine Lösung, die die gewünschte pharmakologisch aktive Substanz, den Alkohol, den nach Bedarf verwendeten Promotor für perkutane Absorption und das je nach Bedarf verwendete Wasser in spezifischen Mengen enthält, und Imprägnieren des Polymeren mit der Lösung. Als weiteres Beispiel für die Herstellung der Zusammensetzung wird eine Lösung, die das nicht vernetzte Polymer, das Vernetzungsmittel, die gewünschte pharmakologisch aktive Substanz, den Alkohol, den je nach Bedarf verwendeten Promotor für perkutane Absorption und das nach Bedarf verwendete Wasser in spezifischen Mengen enthält, zur Bildung einer Folie gegossen, und anschließend wird die Folie erhitzt.
In der Zusammensetzung können verschiedene Arten pharmakologisch verträglicher Additive wie Stabilisatoren, Alterungshemmer, Antioxidantien, Duftstoffe, Füllstoffe und ähnliches zugemischt werden, solange sie das Ziel der Erfindung nicht beeinträchtigen.
Die erfindungsgemäße transdermale therapeutische Formulierung, die hergestellt wird aus der so hergestellten Zusammensetzung, zeigt hervorragende perkutane Absorption der pharmakologisch aktiven Substanz und keine Änderung der perkutanen Absorption mit der Zeit, da die pharmakologisch aktive Substanz nicht kristallisiert. Darüber hinaus weist die Formulierung hervorragende Klebefestigkeit auf, die so hoch liegt wie 25 g/12 mm, die entsprechend der Methode eines Adhäsionstests eines Adhäsivpflasters gemessen wird, die im Arzneibuch der Pharmacopoeia Japonica beschrieben ist. Die bevorzugte Klebefestigkeit der transdermalen therapeutischen Formulierung gemäß der Erfindung liegt im Bereich von 25 bis 500 g/12 mm.
Die erfindungsgemäße transdermale therapeutische Formulierung kann in günstiger Weise in Form eines transdermalen therapeutischen Pflasters und ähnlichem eingesetzt werden. Das transdermale therapeutische Pflaster kann beispielsweise hergestellt werden durch Überziehen eines geeigneten Substrats mit einer Schicht aus der oben beschriebenen Zusammensetzung in einer Dicke von etwa 10 bis 1000 µm, bevorzugt etwa 20 bis 100 µm, gefolgt von Aufbringen eines Schutzfilms, der mit einem Silikonharz oder ähnlichem behandelt wurde, auf die Oberfläche der Zusammensetzungsschicht. Beispiele für das hier verwendete Substrat sind: Folie und Film aus einem Kunstharz wie Polyester, Polyvinylchlorid, Polypropylen, Polyethylen, Polyurethan und ähnliches; synthetisches Papier; Folie und Film aus Materialien auf Cellulosebasis und Vliese, Gewebe und Strickstoffe aus verschiedenen Materialien.
Die Gabe der transdermalen therapeutischen Formulierung der Erfindung an einen Patienten kann durch Auftragen der Formulierung auf einen lokalen Teil der Haut des Patienten erfolgen.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden Beispiele leichter verständlich; diese Beispiele sind jedoch zur Illustration der Erfindung gedacht und sind nicht konstuiert, um den Umfang der Erfindung zu verkleinern.
Eigenschaften der transdermalen therapeutischen Formulierung wurden entsprechend den folgenden Methoden beurteilt.

(1) Klebekraft

Die Klebekraft wurde entsprechend der Methode des Adhäsionstests eines Adhäsivpflasters gemessen, die im Arzneibuch der Pharmacopoeia Japonica beschrieben ist.
Ein Teststück mit einer Breite von 12 mm und einer Länge von 250 mm wurde aus einem Bandpflaster ausgeschnitten, und der Schutzfilm wurde entfernt. Eine Testplatte aus einem Phenolharz mit einer Breite von etwa 25 mm, Länge von etwa 125 mm und einer Dicke von etwa 5 mm wurde zuvor durch Stehenlassen in einer thermostatisierten Kammer bei 37ºC während 30 Minuten konditioniert. Das Teststück wurde schnell auf die Testplatte geklebt, so daß ein Ende des Teststücks auf einem Ende der Testplatte befestigt wurde. Sofort nach Aufkleben des Teststücks wurde ein Gummiroller mit einem Gewicht von 850 g zweimal mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/Minute über das Teststück geführt. Nach Stehenlassen des Teststücks in einer thermostatisierten Kammer bei 37ºC während 30 Minuten wurde das freie Ende des an die Testplatte geklebten Teststücks zu einem Winkel von 180º gefaltet und in einer Länge von 25 mm vom Ende der Testplatte abgezogen. Das so hergestellt Teststück wurde in einen Zugfestigkeitstester gegeben, indem das freie Ende des Teststücks und die Testplatte jeweils durch die obere Krampe und die untere Krampe festgeklammert wurde. Das Teststück wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/Minute abgezogen. Die Last des Abziehens wurde 4 Mal in Abständen von 20 mm gemessen, und die Ergebnisse wurden gemittelt.

(2) Perkutane Absorption

Ein Teststück von 3,14 cm² wurde aus einem Bandpflaster ausgeschnitten und der Schutzfilm wurde entfernt. Haare der Bauchregion einer männlichen Wistarratte mit einem Gewicht von 180 bis 200 g wurden unter Verwendung einer Tierschere entfernt, und das Teststück wurde auf die Haut geklebt. Nach 2, 4, 6 und 8 Stunden wurde jeweils eine Blutprobe von 0,3 ml aus der Jugularvene entnommen, und die Konzentration der pharmakologisch wirksamen Substanz im Blut wurde quantitativ durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt, um die perkutane Absorption zu beurteilen.

Beispiel 1

Zu einer Mischung aus 60 Gewichtsteilen 2-Ethylhexylacrylat und 40 Gewichtsteilen Acrylsäure wurden 0,1 Mol-% Trimethylpropantriacrylat und 1 Mol-% Benzylmethylketal als Photopolymerisationsinitiator gemischt. Nach Verdrängen des in der Mischung gelösten Sauerstoffs durch Stickstoff wurde die Mischung in ein Gefäß von 1mm Tiefe gegossen und mit Ultraviolettstrahlen in einer Stickstoffatmosphäre bestrahlt, um das vernetzte Polymer herzustellen.
Das Polymer wurde durch Entfernen des im Polymeren verbliebenen Monomeren durch schrittweise Extraktion mit Methanol und Chloroform gereinigt und im Vakuum getrocknet.
Das oben hergestellt Polymer wurde in eine Lösung getaucht, die 10 Gewichtsteile Ketoprofen als pharmakologisch aktive Modellsubstanz, 60 Gewichtsteile Ethanol und 30 Gewichtsteile Wasser enthielt, und eine transdermale therapeutische Formulierung wurde hergestellt, die 40 Gewichtsteile Wasser-Ethanol-Lösung der pharmakologisch aktiven Substanz enthielt.
Eine Schicht der transdermalen therapeutischen Formulierung mit einer Dicke von 50 µm wurde auf einem Polyesterfilm mit einer Dicke von 25 µm gebildet, und ein Bandpflaster wurde hergestellt durch Auftragen auf einen Polyesterschutzfilm mit einer Dicke von 38 µm, dessen eine Oberfläche zuvor mit einem Silikonharz behandelt worden war. Die Klebekraft und die perkutane Absorption des so hergestellten Pflasters wurden beurteilt.

Beispiel 2

Mit derselben Methode wie in Beispiel 1 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß 2-Hydroxyethylacrylat anstelle von Acrylsäure in Beispiel 1 verwendet wurde.

Beispiel 3

Mit derselben Methode wie in Beispiel 1 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß N-Vinylpyrrolidon anstelle von Acrylsäure in Beispiel 1 verwendet wurde.

Beispiel 4

Mit derselben Methode wie in Beispiel 1 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß Diethylenglycolmethacrylat anstelle von Acrylsäure in Beispiel 1 verwendet wurde.

Beispiel 5

Mit derselben Methode wie in Beispiel 1 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß N,N-Dimethylacrylamid anstelle von Acrylsäure in Beispiel 1 verwendet wurde.

Beispiel 6

Mit derselben Methode wie in Beispiel 1 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß Ethylacrylat anstelle von 2-Ethylhexylacrylat in Beispiel 1 verwendet wurde und daß Diethylethylenglycolmethacrylat anstelle von Acrylsäure in Beispiel 1 verwendet wurde.

Beispiel 7

Mit derselben Methode wie in Beispiel 6 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß Butylacrylat anstelle von Ethylacrylat in Beispiel 6 verwendet wurde.

Beispiel 8

Mit derselben Methode wie in Beispiel 6 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß Laurylacrylat anstelle von Ethylacrylat in Beispiel 6 verwendet wurde.

Beispiel 9

Mit derselben Methode wie in Beispiel 6 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß 30 Gewichtsteile Ethylacrylat und 30 Gewichtsteile Laurylacrylat anstelle von 60 Gewichtsteilen Ethylacrylat in Beispiel 6 verwendet wurden.

Beispiele 10 bis 18

Mit derselben Methode wie in Beispielen 1 bis 9 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß zusätzlich 4 Gewichtsteile D-Limonen zu der jeweiligen Formulierung in jedem der Beispiele 1 bis 9 gegeben wurde.

Beispiel 19

Mit derselben Methode wie in Beispiel 1 wurde ein Bandpflaster hergestellt und die Eigenschaften des Bandpflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß 90 Gewichtsteile Ethanol allein anstelle von 60 Gewichtsteilen Ethanol und 30 Gewichtsteilen Wasser in Beispiel 1 verwendet wurden.

Vergleichsbeispiel 1

Die in Beispiel 1 hergestellte transdermale therapeutische Formulierung wurde während 3 Minuten bei 100ºC getrocknet und dann im Vakuum während eines Tages und einer Nacht getrocknet, um Wasser und Ethanol zu entfernen. So wurde eine allein Ketoprofen enthaltende Formulierung hergestellt. Ein Bandpflaster wurde unter Verwendung dieser Formulierung hergestellt, und die Eigenschaften wurden mit derselben Methode wie in Beispiel 1 beurteilt.

Vergleichsbeispiel 2

Eine 40 Gew.-% Ethylacetatlösung eines Copolymeren enthaltende Ethylacetatlösung, das hergestellt worden war unter Verwendung von 40 Gewichtsteilen 2-Ethylhexylacrylat, 55 Gewichtsteilen Butylacrylat und 5 Gewichtsteilen Acrylsäure wurde hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 4 Gewichtsteile Ketoprofen als pharmakologisch aktive Modellsubstanz pro 100 Gewichtsteile des oben hergestellten festen Copolymeren gegeben, und die Mischung wurde gerührt.
Die oben hergestellte Mischung wurde auf einen Polyesterfilm in einer Dicke von 25 µm in einer Menge zur Bildung einer Schicht mit einer Trockendicke von 50 µm aufgetragen. Nach Trocknen des aufgetragenen Films bei 90ºC während 3 Minuten und Entfernen des verbleibenden Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Bandpflaster hergestellt durch Aufkleben auf einen Polyesterschutzfilm mit einer Dicke von 38 µm, dessen eine Oberfläche zuvor mit einem Silikonharz behandelt worden war. Die Eigenschaften des so hergestellten Bandpflasters wurden beurteilt.

Vergleichsbeispiel 3

Mit derselben Methode wie in Beispiel 1 wurde ein Pflaster hergestellt und die Eigenschaften des Pflasters beurteilt mit der Ausnahme, daß 110 Gewichtsteile Ethanol allein anstelle von 60 Gewichtsteilen Ethanol und 30 Gewichtsteilen Wasser in Beispiel 1 eingesetzt wurde.
Die Ergebnisse der Beurteilung sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
Wie die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, erreichten alle transdermalen therapeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung eine höhere Konzentration im Blut als die der Vergleichsbeispiele.
Durch die Wirkung von Wasser wurde der übliche Acrylklebstoff klebefrei. Andererseits zeigt die vorliegende Erfindung, daß Zusammensetzungen mit guter Klebefähigkeit hergestellt werden können durch Erhöhung des Anteils an hydrophiler Monomereinheit, sogar wenn Wasser und Ethanol enthalten sind.
Als Zusammenfassung der durch die Erfindung erzielten Vorteile zeigt die transdermale therapeutische Formulierung ausgezeichnete perkutane Absorption, viele Arten anwendbarer pharmakologisch wirksamer Substanzen, gute Stabilität der perkutanen Absorption mit der Zeit wegen fehlender Kristallisation der pharmakologisch wirksamen Substanz, hat eine gute Klebekraft und kann so in günstiger Weise als transdermales therapeutisches Pflaster eingesetzt werden.

Claims

1. Transdermale therapeutische Formulierung, die eine Klebekraft von mindestens 25 g/12 mm hat und hergestellt wird aus einer Zusammensetzung, die ein Polymer und mit dem Polymer gemischte Bestandteile enthält, wobei das Polymer lipophile Monomereinheiten und hydrophile Monomereinheiten in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 90:10 bis 20:80 umfaßt und wobei die Bestandteile eine pharmakologisch wirksame Substanz, 5 bis 100 Gewichtsteile eines Alkohols, 0 bis 50 Gewichtsteile eines Promotors für perkutane Absorption und 0 bis 50 Gewichtsteile Wasser umfassen, jeweils bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren.

2. Transdermale therapeutische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die hydrophilen Monomereinheiten abgeleitet sind von dem Monomer mit der Formel:

wobei R Wasserstoffatom oder Methylgruppe ist.

3. Transdermale therapeutische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die lipophile Monomereinheit abgeleitet ist von einem Acrylestermonomeren.

4. Transdermale therapeutische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Gewichtsverhältnis des Anteils an lipophiler Monomereinheit und des Anteils an hydrophiler Monomereinheit im Bereich von 80:20 bis 60:40 liegt.

5. Transdermale therapeutische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Polymer darüber hinaus Vernetzungsmonomereinheiten im Bereich von 0,01 bis 1 Mol-% bezogen auf die Gesamtmenge der lipophilen Monomereinheiten und der hydrophilen Monomereinheiten umfaßt.

6. Transdermale therapeutische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Menge des Alkohols im Bereich von 10 bis 80 Gewichtsteilen liegt.

7. Transdermale therapeutische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Menge des Promotors für perkutane Absorption im Bereich von 2 bis 40 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymeren liegt.

8. Transdermale therapeutische Formulierung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht für die Verwendung als lokal und perkutan anwendbares Medikament.