DE3875931T2

DE3875931T2 - Verbesserung des eindringens in die haut durch verwendung von mischungen der freien base mit dem sauren additionssalz von wirkstoffen.

Info

Publication number: DE3875931T2
Application number: DE8888121046T
Authority: DE
Inventors: Yunik Chang; Dinesh C Patel
Original assignee: Theratech Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1988-12-15
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2008-12-16
Also published as: JPH02104516A; KR890009374A; EP0321870B1; ES2052682T3; ATE82137T1; GR3006499T3; CA1332713C; EP0321870A1; KR970007898B1; JP2856407B2; DE3875931D1; US4888354A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die die Penetration von pharmazeutisch aktiven Mitteln durch die Haut steigern. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf freie Basen- bzw. Säureadditionssalzkombinationen aktiver Mittel, die mit Vehikeln kombiniert sind, die die percutane und transepidermale Abgabe der pharmazeutisch aktiven Mittel erleichtern.
Der Widerstand der Haut gegen die Penetration pharmazeutisch aktiver Mittel ist gut dokumentiert. Im Vergleich zu Mucosageweben ist das Stratum corneum sehr kompakt und stark keratinisiert. Das Stratum corneum ist, obwohl es relativ dünn ist, kompakt und völlig impermeabel. Diese Impermeabilität der Haut ist für das Wohlbefinden des lebenden Organismus lebensnotwendig, um als Barriere gegen die Einwanderung von pathogenen und toxischen Materialien und das Austreten physiologischer Flüssigkeiten zu dienen.
Die Impermeabilität pharmazeutischer Mittel durch die Haut begründet sich in der Natur der sehr dünnen Stratum corneum-Schicht, die nur 10 bis 15 Zellen, d. h. ungefähr 10 um, dick ist. Diese Schicht wird natürlicherweise durch Zellen gebildet, die aus der Basalschicht zur Hautoberfläche wandern. Die Zellen bewegen sich langsam von der Basalschicht an die Oberfläche, wo sie abgestoßen werden. Wenn sie zur Oberfläche wandern, werden sie zunehmend stärker dehydriert und keratinisiert.
Wegen der Vorteile der dermalen Applikation von pharmazeutisch aktiven Mitteln ist nach verschiedenen penetrationssteigernden Mitteln gesucht worden. Als penetrationssteigerndes Mittel werden im allgemeinen eine oder mehrere Verbindungen betrachtet, die die Haut als Barriere verändern, so daß der Fluß eines erwünschten Pharmazeutikums durch die Haut dringt.
Das US-Patent 4 537 776, Cooper, erteilt am 27. August 1985, enthält eine ausgezeichnete Zusammenfassung des Standes der Technik und Hintergrundinformationen mit einer Schilderung der Verwendung bestimmter binärer Systeme für die Penetrationssteigerung.
Die europäische Patentanmeldung 43 738, veröffentlicht am 13. Januar 1982, lehrt die Verwendung ausgewählter Diole als Lösungsmittel in Verbindung mit einer breiten Kategorie von Verbindungen, die die Zellhüllen stören, zur Abgabe von lipophilen, pharmakologisch aktiven Verbindungen.
Ein binäres System zur Steigerung der Metoclopramidpenetration ist in der britischen Patentanmeldung GB 2 153 223 A, veröffentlicht am 21. August 1985, offenbart und besteht aus einem monovalenten Alkoholester einer C8-32 aliphatischen Monocarbonsäure (ungesättigt und/oder verzweigt, wenn C18-32) oder einem C6-24 aliphatischen Monoalkohol (ungesättigt und/oder verzweigt, wenn C14-24) und einer N-cyclischen Verbindung, beispielsweise 2-Pyrrolidon und N-Methylpyrrolidon.
Die gleichzeitig mit dieser Anmeldung anhängige Anmeldung Nr. 87 116 733.4, eingereicht am 12. November 1987, ist auf eine binäre Zusammensetzung gerichtet, die aus einem pharmazeutisch aktiven Mittel besteht, welches in einer penetrationssteigernden Kombination einer oder mehrerer gebräuchlicher Zellhüllen störender Verbindungen, die im oben genannten Stand der Technik gelehrt werden, und einem C2- oder C3-Alkohol gelöst ist oder damit gemischt ist. Bei Verwenden dieser binären Mischung wurde festgestellt, daß eine signifikante Penetration sowohl hydrophiler als auch lipophiler Permeationsmittel erhalten werden konnte und oft mit einer verringerten Hautirritation verbunden war.
Weitere Steigerungsvehikel, die nicht notwendigerweise mit binären Systemen verbunden sind, umfassen DMSO oder wäßrige Lösungen von DMSO, wie beispielsweise im US-Patent 3 551 554 (Herschler), US-Patent 3 711 602 (Herschler), US-Patent 3 711 606 (Herschler) gelehrt wird, und Azone (n-substituierte Alkylazacycloalkyl-2-one), wie um US-Patent 4 557 943 (Cooper) erwähnt.
Aus dem oben genannten Stand der Technik ist offensichtlich, daß die Steigerung der Penetration aktiver Mittel durch die Haut durch Auswahl von zwei primären Kategorien von Bestandteilen bewirkt worden ist, d. h., Zellhüllen störenden Verbindungen und Lösungsmittel als Vehikel. Während die aktiven Mittel in lipophil und hydrophil eingeteilt werden, ist den Mitteln zur Manipulation der aktiven Mittel selbst, um eine gesteigerte Penetration durch die Hautbarriere zu erhalten, wenig Aufmerksamkeit gezollt worden. Die meisten Offenbarungen aus dem Stand der Technik beziehen sich auf Mittel zur Steigerung der Penetration der aktiven Bestandteile, die in Form einer nicht-ionisierten freien Base oder gesättigter Säure vorhanden sind. Neuere Beispiele zeigen, daß einige binäre Steigerungssysteme die aktiven Bestandteile in ihrer Salzform in die Lage versetzen, das Stratum corneum mit Raten zu penetrieren, die gleich oder geringer sind, als wenn sie in freier Basenform vorliegen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen und Verfahren zur Verbesserung der Penetration von pharmazeutisch aktiven Mitteln, die sowohl in Form einer freien Base als auch eines Säureadditionssalzes des pharmazeutisch aktiven Mittels in einem Trägervehikel, das auch ein Penetrationssteigerer sein kann, gelöst oder damit gemischt vorliegen können.
Bei Anwenden einer Mischung aus freier Base und Säureadditionssalz der aktiven Bestandteile ist festgestellt worden, daß die Penetrationssteigerung des aktiven Bestandteils im Vergleich zur Verwendung entweder der freien Base oder des Säureadditionssalzes allein bei gleichen Konzentrationsspiegeln stark verbessert ist. In den meisten Fällen ist die Penetrationsrate größer als die Summe von freier Base oder Säureadditionssalz, wenn diese getrennt angewendet werden.
Die Erfindung ist nicht auf irgendeine spezifische Kategorie oder Kategorien pharmazeutisch aktiver Mittel beschränkt, sondern umfaßt alle therapeutisch aktiven Verbindungen, die sowohl als freie Base als auch in Säureadditionssalzform vorliegen können, und ihre Verwendung als Mischungen, die durch ihren Einbau in ein Trägervehikel reaktiv sind, wie im folgenden beschrieben wird.
Weiterhin ist die Erfindung nicht auf irgendein bestimmtes Trägervehikel beschränkt. Bevorzugt werden Penetrationssteigerungs-Vehikel verwendet werden.
Die folgenden Definitionen stimmen bei ihrer Verwendung und mit Bezug auf die vorliegende Erfindung, mit den in dem US-Patent 4 537 776 enthaltenen Definitionen überein.
Mit "topischer Verabreichung" oder "topischer Anwendung" ist das direkte Auftragen oder Verteilen auf epidermalem Gewebe, insbesondere äußerer Haut oder Schleimhaut (membrane), einschließlich der Haut oder Schleimhaut der Mundhöhle oder Vagina, gemeint.
Mit "sicher und wirksam" ist eine Menge der gemischten freie Basen-Säureadditionssalz-Permeationsmittelzusammensetzung gemeint, die die gewünschte systemische Wirkung und Leistung, oder lokale Aktivität, oder beides bei einem annehmbaren Verhältnis von Nutzen zu Risiko, das jede medizinische Behandlung begleitet, hat. Die Menge des verwendeten Permeationsmittels oder aktiven Bestandteils wird im Bereich der gesicherten medizinischen Erkenntnisse in Abhängigkeit vom besonderen behandelten Zustand, der Schwere der Erkrankung, der Dauer der Behandlung, der speziellen Permeationsmittelmischung, die verwendet wird, seiner Konzentration, dem Zustand des Patienten, begleitenden Therapien, die verabreicht werden, und weiteren Faktoren im Bereich der Kenntnis und Erfahrung des Patienten oder des begleitenden Arztes oder anderen Behandelnden variieren.
Mit "toxikologisch oder pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, daß die pharmazeutisch aktiven Mittel (oder Permeationsmittel) so wie die anderen kompatiblen Wirkstoffe, Medikationen oder inerte Bestandteile, die der Ausdruck beschreibt, für die Verwendung in Kontakt mit dem Gewebe von Menschen und Tieren geeignet sind, ohne eine unzumutbare Toxizität aufzuweisen, Irritationen und allergische Antworten hervorzurufen, vereinbar mit einem annehmbaren Verhältnis von Nutzen zu Risiko.
Mit dem Ausdruck "umfassend" ist gemeint, daß verschiedene andere kompatible Wirkstoffe und Medikamente, sowie inerte Bestandteile, Okklusionsmittel und kosmetische Vehikel, gleichzeitig in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren verwendet werden können, solange die gewünschte Mischung aus freier Basen- und Säureadditionssalzform des pharmazeutisch aktiven Permeationsmittels verwendet wird.
Mit "erkranktem Situs" ist ein lokalisierter Bereich mit pathologischem Befund, Unwohlsein, Infektion, Entzündung oder Läsion und der unmittelbar umgebende Bereich gemeint.
Mit "Applikationssitus" ist eine zur topischen Applikation mit oder ohne Hilfe einer mechanisch gestützten Vorrichtung zum Freisetzen, eines Lappens oder eines Verbandes gemeint, z. B. hinter dem Ohr, auf dem Arm, auf dem Rücken, der Brust, dem Bauch, dem Bein oder dem Fußrücken gemeint.
Mit "penetrationssteigernd" ist gemeint, daß die kombinierten freie Basen-Säureadditionssalzmischungen aus aktiven Permeationsmitteln, die getrennt oder in Verbindung mit einem penetrationssteigernden Träger oder Vehikel verwendet werden, im Vergleich mit der Verwendung der gleichen Menge des aktiven Permeationsmittels entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, unter vergleichbaren Bedingungen eine merkliche transepidermale oder percutane Abgabe des aktiven Permeationsmittels zur Verfügung stellen.
Mit "Penetrationssteigerer" und "Penetrationssteigerungsverhikel" sind eine oder mehrere Verbindungen gemeint, die die Haut oder Schleimhaut als Barriere verändern oder anderweitig den Fluß eines gewünschten Permeationsmittels über die Barriere steigern.
Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle Prozentangaben und Verhältnisse auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.
Die Ausdrücke "Permeationsmittel", "aktiv", "pharmazeutisch aktiv", "pharmakologisch aktiv", "pharmazeutisches Mittel", "pharmakologisches Mittel", "pharmazeutisch oder pharmakologisch aktives Mittel", "chemisches Mittel", "therapeutisches Mittel", "aktiver Wirkstoff" oder Worte von ähnlicher Natur sind hier austauschbar verwendet.
Mit dem Ausdruck "freie Base" ist ein Permeationsmittel gemeint, das geladen oder ungeladen ist und protonierbare funktionelle Gruppen (functionalities) enthält.
Mit dem Ausdruck "Säureadditionssalz" ist ein Permeationsmittel aus freier Base gemeint, das mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umgesetzt worden ist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erfordern als Minimum eine Mischung eines Permeationsmittels sowohl in freier Basen- als auch Säureadditionssalzform, bevorzugt in Mischung mit oder enthalten in einem Trägervehikel. Die Basen-Säureadditionssalz-Permeationsmittelmischung muß in der Lage sein, systemische Wirkungen hervorzurufen oder eine lokale Aktivität zu erzeugen, wenn sie mit einem Trägervehikel verbunden wird. Das Trägervehikel besitzt bevorzugt ebenfalls Penetrationssteigerungseigenschaften.
Die Zusammensetzung kann wahlweise weitere Bestandteile enthalten, die ihren kosmetischen Reiz oder die Annehmbarkeit steigern, d. h., Verdickungsmittel, Pigmente, Aromen und Parfüms. Die verwendeten Trägervehikel haben bevorzugt keine hautirritierenden Eigenschaften. Eine freie Basen-Säureadditionssalz- Permeationsmittelmischung, kombiniert mit einem Trägervehikel, kann jedoch einige Irritationen hervorrufen. Daher können, wenn gewünscht, andere Bestandteile, die zur Verringerung von Hautirritationen führen, nach Wunsch in die Zusammensetzungen eingebaut werden.
Weil es die Kombination von freien Basen- und Säureadditionssalzen ist, die zu einer verbesserten Rate der Permeationsmittelpenetration durch das Stratum corneum oder mucöse Membranen führt, können das verwendete spezielle Trägervehikel und insbesondere das Penetrationssteigerungsvehikel aus einer langen Liste von im Stand der Technik bekannten Vehikeln ausgewählt werden, von denen einige oben erwähnt worden sind. Es wurde nicht für notwendig gehalten, im einzelnen zu nennen, oder aufzuzählen, was im Stand der Technik ohne weiteres verfügbar ist. Daher wird diese Beschreibung, anstatt spezifische Mittel aufzuführen, Kategorien aufführen, beispielsweise Zellhüllen-störende Verbindungen und Lösungsmittel.
Zellhüllen-störende Verbindungen sind im Stand der Technik als in topischen pharmazeutischen Zubereitungen nützlich bekannt. Man nimmt an, daß diese Verbindung bei der Hautpenetration helfen, in dem sie die Lipidstrukturen der Stratum corneum Zellhüllen zerstören.
Eine umfassende Liste dieser Verbindungen ist in der europäischen Patentanmeldung 43 738, veröffentlicht am 13. Juni 1982, beschrieben. Es sind einige Zusätze zu den Strukturformeln vorgenommen worden, um gewisse Glycerinester einzuschließen. Für die Zwecke dieser Offenbarung ist es ausreichend, festzustellen, daß die Zellhüllen-störenden Verbindungen im allgemeinen durch die folgende Formel umfaßt werden:
R-X
wobei R ein geradkettiges Alkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, ein nicht-terminales Alkenyl mit 7 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigtes Alkyl mit von 13 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, und X:
-OH, -COOCH&sub3;, -COOC&sub2;H&sub5;, -OCOCH&sub3;, -SOCH&sub3;, -P(CH&sub3;)&sub2;O, -COOC&sub2;H&sub4;OC&sub2;H&sub4;OH, -COOCH(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH, -COOCH&sub2;CHOHCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH(OR'')CH&sub2;OR'', - (OCH&sub2;CH&sub2;)mOH, -COOR' oder -CONR'&sub2; ist,
wobei R' -H, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, -C&sub3;H&sub7; oder -C&sub2;H&sub4;OH ist;
R'' ist -H oder ein nicht-terminales Alkenyl von ungefähr 7 bis 22 Kohlenstoffatomen;
und m ist 2 bis 6;
mit der Maßgabe, daß, wenn R'' ein Alkenyl ist und X -OH oder -COOH ist, mindestens eine Doppelbindung in der cis-Konfiguration vorliegt.
Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser; Diole, beispielsweise Propylenglykol und Glycerin; Monoalkohole, beispielsweise Ethanol, Propanol und höhere Alkohole; DMSO, Dimethylformamid; 2-Pyrrolidon; N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und andere n-substituierte Alkylazacycloalkyl-2-one (Azone).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten typischerweise von 0 bis 99,999%, bevorzugt von 50 bis 99,99% und besonders bevorzugt von 75 bis 99,99%, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung,von dem Trägervehikel. Die genauen Prozentsätze können vom Durchschnittsfachmann ohne weiteres bestimmt werden.
Es ist erforderlich, daß, wenn ein Trägervehikel verwendet wird, eine wirksame Menge der aktiven freie Basen-Salzpermeationsmittelmischung in das Trägervehikel eingebaut wird, mit oder ohne mit anderen Bestandteilen kombiniert zu sein.
Die Erfindung umfaßt die Verwendung eines breiten Bereiches pharmazeutisch aktiver Permeationsmittel, die sowohl in freien Basen- als auch in Säureadditionssalzformen vorliegen können. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können für die Abgabe aktiver Permeationsmittel an den "Ziel"bereichen verwendet werden, wie sie im US-Patent 4 537 776 erwähnt werden, d. h., (1) an der Oberfläche der Haut; (2) im Stratum corneum selbst; (3) in der lebenden Epidermis und oberen Dermis, gerade unterhalb des Stratum corneum; (4) in verschiedenen Drüsen und Strukturen in und unterhalb der Dermis (z. B. subcutanes Fettgewebe, dermales Gefäßsystem); und/oder (5) dem allgemeinen System (d. h., Systemwirkungen).
Angesichts dessen ist die Erfindung nicht auf einen bestimmten Typus oder eine Klasse aktiver Permeationsmittel beschränkt, vorausgesetzt, sie erfüllen die oben genannten Kriterien, daß sie als freie Basen- und Säureadditionssalze vorliegen. Auf der Grundlage der hier enthaltenen Parameter ist es im Bereich durchschnittlichen fachmännischen Könnens, festzustellen, welche Permeationsmittel in diesen Formen verwendet werden können. Es mag erforderlich sein, einige Routineexperimente oder Untersuchungen durchzuführen, um die optimalen Bedingungen festzustellen, beispielsweise die genauen Konzentrationen von Permeationsmittel und das Verhältnis von freier Base zu Säureadditionssalz. Außerdem können einige Permeationsmittel mit einer bestimmten Klasse von Träger, einschließlich permeationssteigernder Vehikel, am besten arbeiten. Das Untersuchen aller möglichen Kombinationen und Verhältnisse von freier Base-Säureadditionssalzmischungen von Permeationsmitteln ist nicht in Angriff genommen worden, da sie von jedem Fachmann auf der Grundlage der hierin gegebenen Lehre empirisch bestimmt werden können.
Auf der Grundlage der Formulierung repräsentativer Proben verschiedener aktiver freie Basen-Säureadditionssalz- Permeationsmittelmischungen ist es jedoch offensichtlich, daß die Verwendung von Permeationsmitteln in solchen Mischungsformen die Steigerung der Penetration eines breiten Spektrums pharmazeutisch aktiver Permeationsmittel bewirken wird. Solche Mittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, viele der in dem US-Patent 4 537 776 erwähnten, beispielsweise antimikrobielle Mittel, antibakterielle Mittel, Antibiotika, antimyobakterielle Mittel, Antimalariamittel, Antimebika, Anthelmintika, gegen Pilze gerichtete Mittel, Antivirusmittel, neoplastische Mittel, Mittel, die die Immunantwort beeinflussen, Blut-Calciumregulatoren, Peptid- und Proteinhormone, für die Glucoseregulation nützliche Mittel, Antithrombotika und Haemostatika, antihyperlipämische Mittel, Herzmittel, thyromimetische und antithyroide Wirkstoffe, Adrenergika, Antihypertonika, Cholinergika, Anticholinergika, Antispasmodika, Antigeschwürmittel, Relaxantien für Skelett- und glatte Muskeln, Histamin-H&sub2;-Rezeptor- Agonisten und -Antagonisten, allgemeine Inhibitoren einer allergisierenden Antwort, Antihistaminika, Lokalanaesthetika, Analgetika, Antitussiva, sedativ-hypnotische Mittel, Antikonvulsantien, Antipsychotika, gegen Angst wirkende Mittel, Antidepressiva, Anorektika, knochenaktive Mittel, Antiarthritika, diagnostische Mittel und Sonnenschutzmittel. Diese Mittel können je nach Bedarf für systemische Wirkungen, lokale Aktivität oder beides verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch aktive Permeationsmittel sind im Stand der Technik gut bekannt und können in den im US-Patent 4 537 776, sowie auch anderen genannten Quellen, aufgeführt gefunden werden. Beispielsweise sind aktive Mittel in zugelassenen, kommerziell erhältlichen Formulierungen, die empfohlenen Dosierungen, abträgliche Reaktionen, Nebenwirkungen und ähnliches in den jährlichen Publikationen des "Physician's Desk Reference", publiziert von der Medical Economics Company, einer Abteilung von Litton Industries, Inc., aufgeführt.
Die pharmazeutisch aktiven Permeationsmittel können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren mit jedem sicheren und wirksamen Spiegel oder in jeder sicheren und wirksamen Menge verwendet werden. Die Dosierungen sind offensichtlich eine Funktion der verschiedenen Variablen, beispielsweise, wie aktiv das Mittel ist; wie es formuliert ist; wie löslich es in einem Penetrationssteigerungsvehikel ist, wenn ein solches verwendet wird; wie oft es angewendet werden muß; ob die Verwendung topisch (aufgetragen auf den "erkrankten Situs") oder systemisch (aufgebracht auf den "Applikationssitus") sein soll; ob zwei oder mehr aktive Permeationsmittel kombiniert werden sollen; und der besondere Patient, der behandelt wird. In jedem Fall wird die Dosierung die niedrigste sein, die das gewünschte Ergebnis erzielt, und der Verabreichungszeitraum wird so kurz wie möglich sein, um dieses Ergebnis zu erreichen.
Im allgemeinen sind Applikationshilfen, wie sie im US-Patent 4 537 776 gelehrt werden, für die vorliegende Erfindung geeignet. Die Dosierungen oder Anteile der aktiven Permeationsmittel sind nur durch die Frage beschränkt, was sicher und wirksam ist. Wenn wirksam und verträglich, können sie von ungefähr 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung variieren, wobei Anteile von 1 bis 25% bevorzugt sind. Anteile von 0,05 bis 10% sind besonders bevorzugt. Es kann jedoch für einige aktive Permeationsmittel erforderlich sein, mehr oder weniger als oben angegeben zu verwenden, um das angestrebte Ergebnis zu erreichen. Die Erfindung ist daher nicht auf eine bestimmte Menge eines aktiven Bestandteils gerichtet, solange sie sicher und wirksam sind.
Ein Kompendium aktiver Permeationsmittel ist im US-Patent 4 537 776 enthalten und in der europäischen Patentanmeldung 43 738 veröffentlicht. Zu Erläuterungszwecken folgt jedoch eine kurze Liste aktiver Mittel.
Typische Antihypertonika, die verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Minoxidil, Propranolol, Clonidin, Prazosin, Hydralazin, Nifedipin, Diltriazem und Nicardipin.
Ein Beispiel für ein diuretisches Permeationsmittel ist Amilorid.
Ein weiter Bereich opioider Analgetika und Antagonisten kann verwendet werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Morphin, Codein, Methadon, Levorphanol, Meperidin und Naloxon.
Beispielhafte Cholinergika umfassen Pilocarpin, Arecolin und Muscarin.
Anticholinesterasemittel umfassen Physostigmin und Neostigmin.
Antimuscarinmittel umfassen Atropin und Scopolamin.
Sympathomimetische Mittel, die verwendet werden können, sind Epinephrin, Dopamin und Ephedrin. Adrenerg blockierende Mittel innerhalb dieser Klasse umfassen Phenoxybenzamin, Phentolamin, Tolazolin, Propranolol, Pindolol und Timolol.
Zu den Ganglien-stimulierenden Mitteln gehören Nikotin und Lobelin, und ein Ganglien-blockierendes Mittel ist Mecamylamin.
Typisch für neuromuskulär blockierende Mittel sind Tubocurarin und Succinylcholin und für lokale Anaesthetika sind Lidocain und Procain.
Für die Behandlung von mentalen und emotionalen Zuständen verwendete Permeationsmittel umfassen Hypnotika und Sedativa, beispielsweise Flurazepam und Chlordiazepoxid; antipsychotische Mittel, beispielsweise Chlorpromazin, Fluphenazin und Trifluoperazin und Antidepressiva, beispielsweise Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin und Desimipramin.
Zur Behandlung der Parkinson'schen Erkrankung verwendete Wirkstoffe umfassen Amantadin, Bromocriptin und Benztropin, Methyldopa und Dopamin.
Antiemetische Permeationsmittel umfassen Metoclopramid, Chlorpromazin und Prochlorperazin.
Zentralnervös wirkende Stimulantien umfassen Mittel, wie beispielsweise Methylphenidat, Doxapram und Theophyllin.
Zu den Antihistaminika gehören Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Hydroxyzin, Cimetidin und Ranitidin.
Antiarrhythmika, die verwendet werden können, umfassen Procainamid, Lidocain und Verapamil.
Ein Anthelmintikum ist Arecolin.
Antitussiva sind Dextromethorphan und Codein.
Die oben genannten aktiven Permeationsmittel sind in ihrer freien Basenform aufgeführt. Sie können jedoch alle zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze von anorganischen und organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und verwandte Säuren. Vorstehende Listen sind nicht erschöpfend und es gibt weitere pharmazeutisch aktive freie Basen-Permeationsmittel, die nicht im einzelnen offenbart sind, die ebenfalls im Bereich der Erfindung liegen. Weiterhin kann es andere pharmazeutisch annehmbare Säuren geben, die zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden können.
Was überraschend ist, ist, daß durch Kombination dieser Permeationsmittel zu einer freien Basen- und Säureadditionssalzform zu einer Mischung der Fluß oder die Rate der Penetration über die Haut- oder Schleimhautbarrieren signifikant verbessert ist. In den meisten Fällen ist die Verbesserung synergistisch, d. h., mehr als additiv. Das Verhältnis von freier Base zu Salz kann von Permeationsmittel zu Permeationsmittel variieren. Ein stöchiometrisches oder 1 : 1-molares Verhältnis ist wahrscheinlich optimal. Das Verhältnis kann jedoch innerhalb weiter Bereiche mit verschiedenen Graden der Verbesserung variieren. Gewichte von 1 : 20 bis 20 : 1 von freier Base zu Säureadditionssalz werden als Beispiele für die äußeren Grenzen der Verhältnisse angesehen. Jedoch sind Verhältnisse von 1 : 10 bis 10 : 1 wahrscheinlich eher angebracht, wobei Verhältnisse von 1 : 5 bis 5 : 1 bevorzugt sind.
In der einfachsten und grundsätzlichsten Ausführungsform kann eine Mischung aus einem freien Basen- und Säureadditionssalz-Permeationsmittel mit oder ohne einen Träger formuliert werden und auf die Haut oder mucöse Membran, die behandelt werden soll, aufgetragen werden.
Für die Herstellung von Formulierungen für die tatsächliche Verwendung kann es jedoch wünschenswert sein, weitere Bestandteile zuzusetzen, beispielsweise Excipientien, Farbstoff, Parfüms, Aromen, Trübungsmittel, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Geliermittel, oberflächenaktive Mittel und Stabilisatoren. Beispielsweise kann es zur Bildung von Gels oder Cremes wünschenswert sein, signifikante Mengen von Wasser, d. h. in einigen Fällen für Gels bis zu 50%, zuzufügen. Solche Materialien sollten, wenn sie zugesetzt werden, nicht unnötig mit der Penetrationssteigerung dieser Zusammensetzungen interferieren. Solche Formulierungsveränderungen zum Verbessern der kosmetischen Annehmbarkeit liegen im Bereich des fachmännischen Könnens.
In den meisten Fällen ist die Einbeziehung oder Verwendung eines Trägervehikels, und insbesondere eines Penetrationssteigerungsvehikels, von Nutzen. Die Menge dieses Vehikels hängt vollständig vom verwendeten Vehikel und den beteiligten Permeationsmitteln ab. Weitere Bestandteile sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Was wichtig ist, ist, daß ausreichend Permeationsmittel, sowohl in freier Basen- als auch Säureadditionssalzform, verwendet werden, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen, und daß angemessene Mengen von Vehikeln oder anderen Hilfsmitteln verwendet werden, um zum Erreichen dieses Ergebnisses beizutragen.
In jeder Form medizinischer Praxis gibt es viele Variablen, die die besondere Behandlungsstrategie beeinflussen. In dieser Hinsicht werden letztendlich Diagnose und Behandlung der Erfahrung des Praktikers und des Patienten überlassen. Wie zuvor festgestellt, ist es in der klinischen Praxis ein Ziel, daß die Dosis jedes aktiven Permeationsmittels so niedrig wie möglich ist, um das angestrebte Ergebnis zu erreichen, und daß die Verabreichung des Permeationsmittels so kurz wie möglich sein sollte. Dies ist einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung. Durch die gesteigerte Penetration, die durch die Kombination der freiem Basen- und Säureadditionssalzformen des gleichen Permeationsmittels appliziert wird, können geringere Gesamtmengen verwendet werden, um den gleichen Fluß oder die gleiche Rate der Penetration zu erreichen. Offensichtlich ist es unerläßlich, daß die verwendete Menge des aktiven Bestandteils eine sichere und wirksame Menge ist, gleich, ob sie auf den erkrankten Situs oder einen Applikationssitus appliziert wird. Durch Verwendung der kombinierten freien Basen- und Säureadditionssalzformen kann eine größere Wirksamkeit mit einem größeren Ausmaß an Sicherheit verwirklicht werden. Wenn eine lokale Behandlung erwünscht ist, werden die Zusammensetzungen auf den erkrankten Situs aufgetragen. Wenn eine systemische Behandlung erwünscht ist, werden die Zusammensetzungen am Applikationssitus appliziert, bevorzugt aus einer Vorrichtung zur verzögerten Freisetzung, beispielsweise einem Lappen, einer Bandage, einem Gewebe oder einem Film. Wenn sowohl lokale als auch systemische Behandlungen indiziert sind, können die Zusammensetzungen sowohl auf den erkrankten Situs als auch den Applikationssitus oder beide appliziert werden. Die Auswahl des aktiven Permeationsmittels oder der Kombination von Permeationsmitteln werden notwendigerweise dem Können des Praktikers überlassen, vorausgesetzt, die hier ausgeführten Parameter werden beachtet.
Die Dosierung, Applikationsrate, Applikationsort und andere Behandlungsparameter müssen im allgemeinen von einem erfahrenen Praktiker in Abhängigkeit von der Permeationsmittelzusammensetzung und dem zu behandelnden Zustand bestimmt werden. Was eine sichere und wirksame Menge jedes Bestandteils ist, hängt offensichtlich von den verwendeten aktiven Bestandteilen, dem Applikationsort, dem Ausmaß der Steigerung, die durch Verwendung einer kombinierten freien Basen- und Säureadditionssalzform erhalten wird, und der Wirksamkeit eines Penetrationssteigerers, der verwendet werden kann, und anderen hier ausgeführten Parametern ab.
Ein erfahrener Praktiker wird in der Lage sein, die Applikationsparameter jeder spezifischen Formulierung auf der Grundlage der Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten zu bestimmen.
Die folgenden Beispiele zeigen die Verbesserung der Penetrationssteigerung, die durch Verwendung aktiver Permeationsmittel als einer Mischung von freier Basen- und Säureadditionssalzformen erhalten wird. Bei der Durchführung dieser Tests wurde menschliche Haut, bestehend aus wärmegetrennter, abdominaler Epidermis, in einer Standard-Franz-Diffusionsvorrichtung in horizontaler Stellung zwischen einer unteren, mit einer Kappe versehenen Diffusionszelle und einer offenen oberen Zelle angeordnet. Der unteren Diffusionszelle wurde eine normale Kochsalzlösung, die in Kontakt mit der subcutanen Seite der Haut stand, zugefügt. Die Testzusammensetzung, bestehend aus einer Lösung, die eine kombinierte freie Basen-Säureadditionssalz-Mischung des zu testenden Wirkstoffes enthielt und, wie in jedem Beispiel angegeben, formuliert war, wurde der Diffusionszelle, die in Kontakt mit der oberen oder epidermalen Seite der Haut stand, zugesetzt.
Die Zellanordnung wurde in einem Raum mit konstanter Temperatur bei ungefähr 32ºC gehalten. In vorbestimmten Intervallen wurde das Diffusat aus der Zelle auf der subcutanen Seite der Haut entfernt und die Wirkstoffmenge in den Diffusat unter Verwendung von analytischen Standardverfahren bestimmt. Jeder Test wurde unter Verwendung einer separaten Hautprobe durchgeführt. Die Ergebnisse werden als Fluß (ug/cm²/Tag) ausgedrückt.

Beispiel I

Dieses Beispiel zeigt den verbesserten Fluß unter Verwendung verschiedener Klassen aktiver Permeationsmittel, Propranolol, Chlorpheniramin und Metoclopramid, enthalten in einem Vehikel, das aus 75% Methyllaurat und 25% Isopropanol besteht. Es wurden Lösungen hergestellt, die freie Base, Säureadditionssalz und Kombinationen von freier Base und Säureadditionssalz enthielten. Die Basen- und Säureadditionssalzlösungen wurden durch Zufügen gleicher Mengen der freien Base und des Salzes zu getrennten Vehikellösungen hergestellt und dann wurden gleiche Portionen von jeder freien Basen- und Säureadditionssalzlösung entnommen und kombiniert. Da die kombinierte Lösung durch Kombination gleicher Volumina von freier Basen- und Säureadditionssalzlösung hergestellt worden war, sollte der vorhergesagte Fluß des aktiven Bestandteils durch die Haut dem Durchschnitt des Flusses, der für die getrennt getestete freie Base und das Säureadditionssalz erhalten worden war, entsprechen.
Die verwendeten Konzentrationen und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I wie folgt gezeigt: Tabelle I Test Nr. Aktiver Bestandteil Salz Fluß Freie Base Kombination von Base und Salz Tatsächlich Vorhergesagt* Propranolol Chlorpheniramin Metoclopramid
(1) Salzsäure
(2) Maleinsäuresalz
*Vorhergesagter Fluß = Salzfluß + Basenfluß
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß durch Kombination von sowohl freien Basen- als auch Säureadditionssalzformen dieser Permeationsmittel der Fluß im Verhältnis zu der Rate, die beobachtet wird, wenn die freie Basen- oder Säureadditionssalzform getrennt verwendet werden, stark erhöht ist.

Beispiel II

Es wurde dem Verfahren von Beispiel 1 gefolgt, wobei Propranolol und dessen Salzsäureadditionssalz als Permeationsmittelkombination verwendet wurden, mit der Ausnahme, daß das Trägervehikel 75% Glycerindioleat und 25% Isopropanol war. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wie folgt gezeigt: Tabelle II Test-Nr. Aktiver Bestandteil HCl-Salz Freie Base Fluß Kombination von Base und HCl-Salz Tatsächlich Vorhergesagt Propranolol
*Vorhergesagter Fluß = Salzfluß + Basenfluß
Wiederum zeigen die Ergebnisse eindeutig den besseren Fluß, der unter Verwendung einer kombinierten freie Basen-Säureadditionssalzmischung im Vergleich zu jedem Bestandteil bei einzelner Verwendung erhalten werden kann.

Beispiel III

Um zu zeigen, daß saure Permeationsmittel und ihre Salzformen in kombinierter Form nicht zur Bereitstellung einer gesteigerten Penetration führen, wurde ein Vehikel, bestehend aus 70% Glycerindioleat und 30% Isopropanol, wie im Beispiel I hergestellt, und in zwei Teile aufgeteilt. Zu einem Teil wurde ausreichend Salicylsäure zugefügt, um eine Konzentration von 100 mg/ml zu ergeben. Eine gesättigte Lösung von Natriumsalicylat, die ebenfalls 100 mg/ml enthielt, wurde hergestellt. Gleiche Teile jeder Lösung wurden wie in Beispiel I kombiniert. Die Hautflußraten der Säure, des Salzes und der kombinierten Lösungen sind in Tabelle III wie folgt gezeigt: Tabelle III Test-Nr. Aktiver Bestandteil Na-Salz Freie Säure Fluß Kombination von Säure und Na-Salz Tatsächlich Vorhergesagt Salilcylsäure
*Vorhergesagter Fluß = Salzfluß + Säurefluß
Die Ergebnisse zeigen genauso eindeutig, daß die Verbindung von sauren Permeationsmitteln und deren Salzen nicht zu derselben Flußsteigerung, wie sie in Beispiel I und II erhalten worden ist, führt.

=Beispiel IV

Die folgenden Formulierungen sind beispielhaft für andere Kombinationen von freien Basen und ihren Säureadditionssalzen mit einem geeigneten Trägervehikel, die im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung liegen. Sie dienen nur der Erläuterung; es ist nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung durch sie zu definieren oder einzuschränken. Zusammensetzungen können herkömmlich durch Zufügen der gewünschten Mengen freier Base und Säureadditionssalz zu dem Trägervehikel formuliert werden. Tabelle IV Permeationsmittel Salzform Freie Base Trägervehikel Flurazepam Nikotin Morphin Levorphanol Minoxidil Nifedipin Arecolin Atropin Pindolol Timolol Lidocain kFluphenazin Methylphenidat Bromocriptin Mecamylamin Cimetidin Verapamil Imipramin Trimipramin Amantadin
OA = Ölsäure, EtOH = Ethanol, iPrOH = Isopropanol,
GMO = Glycerinmonooleat, GDO = Glycerindioleat,
ML = Methyllaurat, PG = Propylenglykol, PrOH = Propanol
DMSO = Dimethylsulfoxid
Obwohl die oben gegebenen Beispiele zahlreiche Ausführungsformen der Erfindung erläutern, wird der Umfang der Erfindung nur durch die Durchführbarkeit mit den Mischungen aus freien Basen-Permeationsmitteln und deren Säureadditionssalzen beschränkt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf diese Mischungen und die unerwartete Eigenschaft einer gesteigerten Penetration durch die Haut, die diesen Mischungen zu eigen ist. Sie ist daher nur durch die angefügten Ansprüche und deren funktionelle Äquivalente beschränkt.

Claims

1. Penetrationssteigernde pharmazeutische Zubereitung zur äußeren Anwendung, enthaltend ein aktives Permeationsmittel, das sowohl in freier Basen- als auch Säureadditionssalzform vorliegt, umfassend

(a) eine sichere und wirksame Menge des Permeationsmittels, das sowohl in freier Basen- als auch Säureadditionssalzform vorliegt, wobei das Gewichtsverhältnis der freien Basen- zu der Säureadditionssalzform zwischen 1 : 20 und 20 : 1 liegt, und

(b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

2. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 1, worin das kombinierte freie Base-Säureadditionssalz-Permeationsmittel 0,001 bis 50 Gew.-% der Zubereitung umfaßt.

3. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Säureadditionssalz durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure, gewählt aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure , Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und verwandten, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, gebildet wird.

4. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Gewichtsverhältnis der freien Basen- zu der Säureadditionssalzform des Permeationsmittels zwischen 1 : 10 und 10 : 1 liegt.

5. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Penetrationssteigerungsvehikel enthält.

6. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 5, worin das Penetrationssteigerungsvehikel in Mengen im Bereich von 50 bis 99,99 Gew.-% vorliegt.

7. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das aktive pharmazeutische Permeationsmittel aus der Gruppe, bestehend aus antimikrobiellen Mitteln, Bakteriziden, Antibiotika, antimyobakteriellen Mitteln, Antimalariamitteln, Antimebika, Anthelmintika, Fungiziden, Antivirusmitteln, Antitumormitteln, Mitteln, die die Immunreaktion beeinträchtigen, Blut-Calcium-Regulatoren, Peptid- und Proteinhormonen, Mitteln, die zur Glukoseregulierung geeignet sind, Antithrombotika und blutstillenden Mitteln, antihyperlipämischen Mitteln, Herzmitteln, thyromimetischen und antithyroidischen Arzneimitteln, Adrenergika, Antihypertonika, Cholinergika, Anticholinergika, Antispasmodika, Antigeschwürmitteln, Skelett- und glatter Muskel-Relaxantien, Histamin H&sub2;-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten, allgemeinen Inhibitoren für allergische Reaktionen, Antihistaminen, Lokalanaesthetika, Analgetika, Hustenmitteln , Sedativum-hypnotischen Mitteln, Krampfmitteln, Antipsychotika, angsthemmenden Mitteln, Antidepressiva, Anorektika, knochenaktiven Mitteln, Antiarthritika, diagnostischen Mitteln, Sonnenschutzmitteln und verträglichen Mischungen daraus, gewählt wird.

8. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Propanolol und ein Säureadditionssalz von Propanolol umfaßt.

9. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 8, worin das Säureadditionssalz von Propanolol Propanololhydrochlorid ist.

10. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Chlorpheniramin und ein Säureadditionssalz von Chlorpheniramin umfaßt.

11. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 10, worin das Säureadditionssalz von Chlorpheniramin Chlorpheniraminmaleat ist.

12. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Metoclopramid und ein Säureadditionssalz von Metoclopramid umfaßt.

13. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 12, worin das Säureadditionssalz von Metoclopramid Metoclopramidhydrochlorid ist.

14. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Nikotin und ein Säureadditionssalz von Nikotin umfaßt.

15. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 14, worin das Säureadditionssalz von Nikotin Nikotintartrat ist.

16. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Morphin und ein Säureadditionssalz von Morphin umfaßt.

17. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 16, worin das Additionssalz von Morphin Morphinsulfat ist.

18. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Minoxidil und ein Säureadditionssalz von Minoxidil umfaßt.

19. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 18, worin das Säureadditionssalz von Minoxidil Minoxidilhydrochlorid ist.

20. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Mecamylamin und ein Säureadditionssalz von Mecamylamin umfaßt.

21. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 20, worin das Säureadditionssalz von Mecamylamin Mecamylaminhydrochlorid ist.

22. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Permeationsmittel eine freie Basenform von Dextromethorphan und ein Säureadditionssalz von Dextromethorphan umfaßt.

23. Penetrationssteigernde Zubereitung nach Anspruch 22, worin das Säureadditionssalz von Dextromethorphan Dextromethorphanhydrobromid ist.