DE69430070T2

DE69430070T2 - Topische pharmazeutische zusammensetzungen die (s)-2-(4-isobutylphenyl) propionsaeure enthalten

Info

Publication number: DE69430070T2
Application number: DE69430070T
Authority: DE
Inventors: Daniele Bonadeo; Annibale Gazzaniga; Alberto Riccardi; Federico Stroppolo
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1993-12-16
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2014-12-08
Also published as: DE69430070D1; ATE213938T1; DK0734257T3; US5767161A; ITMI932634A1; WO1995016445A1; ES2171525T3; IT1265001B1; EP0734257B1; EP0734257A1; ITMI932634A0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verwendung und betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verwendung, die (S)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure enthält.
Die Verbindung 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die hier mit ihrer internationalen, nicht geschützten Bezeichnung "Ibuprofen" benannt wird, ist ein bekannter entzündungshemmender Wirkstoff auf nicht-steroider Basis (Merck-Index XI Auflage, Nr. 4812, Seite 476), der wegen seiner analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit therapeutisch verwendet wird.
Kürzlich wurde in der Literatur beschrieben, daß Ibuprofen eine starke fungizide Wirkung besitzt (Sanyal et al., Letters in Applied Microbiology, 1993, 17, 109-111).
Obwohl es seit einiger Zeit bekannt ist, daß das aktive Enantiomer die (S)-Konfiguration besitzt (im folgenden als (S)-Ibuprofen bezeichnet), wurde über Jahre Ibuprofen in racemischer Form therapeutisch verwendet.
Mehrere topische pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ibuprofen enthalten, sind aus der Literatur bekannt. Als Beispiele können genannt werden: die analgetischen Zusammensetzungen in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, welche in der europäischen Patentanmeldung 499399 (American Home Products Corporation) beschrieben sind und hohe Konzentrationen an Ibuprofen in fester kristalliner Form enthalten, die in der britischen Patentanmeldung 2236250 (The Mentholatum Company Limited) auf der Basis von Ibuprofen-Lösungen in Benzylalkohol beschrieben sind, das hydroalkoholische Gel mit einem pH-Wert von 3,5 bis 6,0, beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 439344 (McNeil-PPC Inc.), und das Gel, welches in der japanischen Patentanmeldung 60/185712 (Kyushin Pharm. K.K.) beschrieben ist.
Einige dieser Zusammensetzungen sind zur Verwendung von Alkohol oder Propylenglycol oder von dessen Mischungen als Lösungssysteme bestimmt, aber sehen immer eine oder mehrere weitere Komponenten vor, die zur Erzielung eines verstärkten Durchdringens von Ibuprofen durch die Haut wichtig sind, wie z.B. Triethanolamin [Chemical Abstract, Band 117, Nr. 239720 (1992)] und Benzylalkohol (die oben zitierte britische Patentanmeldung 2236250).
Es ist offensichtlich, daß die (S)-Ibuprofen-Zubereitung in topischer Verabreichungsform sehr gut zur Behandlung von Gesundheitsstörungen wie Rückenschmerzen, Rheuma- und Muskelschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen und Neuralgie oder zur Behandlung von lokalen Pilzkrankheiten therapeutisch verwendet werden können.
Die (S)-Ibuprofen-Zubereitung in topischen Verabreichungsformen bringt jedoch aufgrund der unterschiedlichen Eigenschaften des Enantiomers im Vergleich zu der racemischen Mischung beträchtliche Probleme.
In der internationalen Patentanmeldung WO 92/20334 (The Boots Company PLC) werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen, rektalen oder topischen Verabreichung beschrieben, die das Natriumsalz von (S)-Ibuprofen als aktiven Wirkstoff enthalten. In dieser Patentanmeldung wird berichtet, daß der Ersatz des Natriumsalzes von (S)-Ibuprofen durch die freie Säure, das heißt also durch (S)- Ibuprofen, bei sonst gleicher Zusammensetzung keine annehmbaren Ergebnisse ergibt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß (S)-Ibuprofen zu einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche Ethanol und Propylenglycol in einem Verhältnis von 0,6 : 1 bis 4 : 1 verarbeitet werden kann, wobei man vom pharmazeutischen Standpunkt sehr geeignete topische Zusammensetzungen erhält und darüber hinaus ein erhöhtes Durchdringen des aktiven Bestandteils durch die Haut im Vergleich zu bekannten topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine äquivalente oder höhere Menge an Ibuprofen enthalten, erreicht.
Somit ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Schaffung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Verwendung, die 2,5 bis 10 Gew.-% (S)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält und durch die Anwesenheit von 20 bis 30 Gew.- % Ethanol und 5 bis 50 Gew.-% Propylenglycol gekennzeichnet ist, so daß das Gewichtsverhältnis von Ethanol : Propylenglycol zwischen 0,6 : 1 und 4 : 1 liegt.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird die restliche Menge bis zu 100 Gew.-% durch Arzneimittelträger bzw. Hilfsstoffe wie lipophile Substanzen, Tenside, Gelierungsstoffe, Lösungsmittel, Formgebungsstoffe, Konservierungsmittel, Farbgebungsstoffe, Trübungsmittel, Duftstoffe, Pufferstoffe, Komplexbildner und Antioxidationsmittel gebildet, welche gewöhnlich zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in topischer Verabreichungsform verwendet werden.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung führt zu hohen Werten des Eindringens bzw. Durchdringens von (S)-Ibuprofen in bzw. durch die Haut und ist insbesondere für eine (S)-Ibuprofen-Zubereitung in topischen pharmazeutischen Verabreichungsformen wie Creme, Gele, Schäume und Stifte geeignet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können daher bei der Therapie von Gesundheitsstörungen wie Rückenschmerzen, Rheuma- und Muskelschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen und Neuralgie oder für die Behandlung von lokalen Pilzkrankheiten verwendet werden.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen (S)-Ibuprofen in einer Menge von 5 Gew.-%.
Das Gewichtsverhältnis Ethanol : Propylenglycol ist vorzugsweise von 0,6 : bis 2 : 1.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ermöglicht die Zubereitung von (S)-Ibuprofen in geeigneten topischen pharmazeutischen Verabreichungsformen.
Darüberhinaus besteht bei der Verwendung einer Mischung von Ethanol und Propylenglycol der große Vorteil, daß eine große Anpassungsfähigkeit bei der Herstellung der fertigen pharmazeutischen Verabreichungsform gegeben ist, die zum Beispiel eine Creme, ein Gel, ein Schaum oder ein Stift sein kann, was von der Verwendung weiterer Träger- bzw. Hilfsmittel abhängt.
Wenn z.B. die fertige pharmazeutische Verabreichungsform eine Creme oder ein Schaum ist, kann sie zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Mischung aus Ethylen und Propylenglycol enthalten: ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, eine Fett-Phase, die sich aus einer oder mehreren lipophilen Substanzen wie Wachsen, Fettsäureestern, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Fettsäuren, Triglyceriden von Fettsäuren und einem oder mehreren anionischen, kationischen, amphoteren oder nicht-ionischen Tensid(en) wie Natriumlaurylsulfat, Cetyltrimethylammoniumbromid, hydriertem ethoxyliertem Rizinusöl, Ethylenoxid-Propylenoxid-Mischpolymer, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat und Alkylamidobetain zusammensetzt.
Wenn die fertige pharmazeutische Verabreichungsform ein Gel ist, könnte dieses zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Ethanol-Propylenglycol-Mischung eine geeignete Menge einer oder mehrerer Gelierungsmittel wie z.B. Carboxypolymethylen, Magnesium- und Aluminiumsilikate und Celluloseether und wahlweise ein Lösungsmittel enthalten, welches Wasser sein kann, wenn ein hydro-alkoholisches Gel hergestellt wird, oder zum Beispiel Ethanol selbst oder Polyethylenglycol sein kann, wenn ein wasserfreies Gel herzustellen ist.
Wenn die fertige pharmazeutische Verabreichungsform ein Stift ist, könnte sie neben der erfindungsgemäßen Mischung aus Ethanol und Propylenglycol eine geeignete Menge von einer oder mehreren Substanzen wie Dibenzylidensorbitacetal, Natriumstearat und feste, halbsynthetische Glyceride, die geeignet sind, der Zubereitung eine feste Konsistenz zu geben, enthalten.
Die erfindunggemäßen topischen pharmazeutischen Verabreichungsformen können wahlweise weitere Träger- bzw. Hilfsmittel wie Konservierungsmittel, z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Imidazolidinylharnstoff oder Natriumdehydroacetat, Färbemittel, Trübungsmittel, Duftstoffe, Puffersubstanzen, Komplexbildner und Antioxidationsmittel.
Beispiele von erfindungsgemäßen topischen pharmazeutischen Verabreichungsformen sind die folgenden:

A) Eine Creme, zusammengesetzt aus (Gew.-%):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%
Ethanol 20-30%
Propylenglycol 5-50%
Fettsubstanz 4-15%
Tenside 3,5-10%
Konservierungsmittel 0,01-0,3%
Wasser 0-60%
(insgesamt 100%)

B) Ein Schaum, zusammengesetzt aus (Gew.-%):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%
Ethanol 20-30%
Propylenglycol 5-50%
Tenside 10-40%
Konservierungsmittel 0,01-0,3%
Wasser 20-60%
(insgesamt 100%)

C) Ein Gel, zusammengesetzt aus (Gew.-%):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%
Ethanol 20-30%
Propylenglycol 5-50%
Weiteres Lösungsmittel 5-40%
Geliermittel 1-6%
Konservierungsmittel 0,01-0,3%
(insgesamt 100%)

D) Ein Stift, zusammengesetzt aus (Gew.-%):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%
Ethanol 20-30%
Propylenglycol 5-50%
Formgebungsmittel 2-50%
Konservierungsmittel 0,01-0,3%
(insgesamt 100%).
In praktischer Hinsicht ist die Herstellung der erfindungsgemäßen topischen pharmazeutischen Verabreichungsform ausgesprochen einfach, weil sie aus einem Vermischen der die Wirksubstanz und Ethanol und Propylenglycol enthaltenden Grundzusammensetzung mit einem geeigneten üblichen Träger bzw. Hilfsmittel, wie sie in der pharmazeutischen Technologie verwendet werden, besteht, um die gewünschte fertig pharmazeutische Verabreichungsform zu erhalten. Zur Herstellung von z.B. einer erfindungsgemäßen Creme wird die Grundzusammensetzung mit einer die Tenside und gegebenenfalls weitere wasserlösliche Hilfsmittel enthaltenden wäßrigen Lösung vermischt. Die erhaltene Lösung wird dann mit der Fettphase in einer Homogenisiervorrichtung vermischt.
Die Herstellung eines erfindungsgemäßen Schaumes wird durchgeführt, indem eine wäßrige Lösung einer Mischung von geeigneten Tensiden hergestellt und dann diese zu der Grundzusammensetzung hinzugegeben wird. Die Verteilung der erhaltenen Lösung in einem Behälter, der zur Sprühanwendung geeignet ist, ermöglicht es, die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form eines Schaumes zum Zeitpunkt der Verwendung zu verabreichen.
Die Herstellung eines erfindungsgemäßen Stiftes wird in ähnlicher Weise vorgenommen, wie es bezüglich der Cremeherstellung beschrieben ist, jedoch wird ein geeigneter Träger verwendet, der eine feste und nicht eine halbfeste Verabreichungsform ergibt.
Bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Gels wird eine alkoholische Lösung, die den aktiven Bestandteil enthält, mit Polypropylen und der Mischung der restlichen Träger- bzw. Hilfsstoffe in einer Homogenisiervorrichtung vermischt.
Die fertigen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verabreichungsformen zeichnen sich durch eine bemerkenswerte Stabilität aus, wie es durch die Stabilitätsversuche, die ein Jahr lang bei Zimmertemperatur und bei 30ºC durchgeführt wurden, gezeigt worden ist.
Bei diesen Stabilitätsversuchen wurde keine nennenswerte Verminderung der Menge an aktivem Bestandteil festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergeben nicht nur (S)-Ibuprofen-Zusammensetzungen in topischer pharmazeutischer Verabreichungsform, sondern bringen auch den Vorteil, daß sie ein besseres Durchdringen des aktiven Bestandteils in der Haut sichern.
Das Durchdringen durch die Haut von (S)-Ibuprofen nach einer Behandlung mit äquivalenten Mengen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit 5 Gew.-% (S)-Ibuprofen und einer im Handel erhältlichen pharmazeutischen Verabreichungsform mit 10 Gew.-% Ibuprofen sowie mit einer Zusammensetzung nach der bereits genannten europäischen Patentanmeldung 439344, welche 10 Gew.-% Ibuprofen enthielt, wurde in vitro bestimmt. Die dabei erhaltenen Daten zeigen klar, daß bei gleicher verabreichter Menge an (S)-Ibuprofen die (S)-Ibuprofen-Menge, die nach der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch die Haut gedrungen ist, beträchtlich höher (bis zu 30- bis 40mal) ist als die absorbierte Menge nach der Behandlung mit bekannten topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen (Beispiel 9).
Dieses Ergebnis ist besonders überraschend, da es bedeutet, daß bei Verwendung von erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen möglich wird, die Hälfte der üblichen therapeutischen Ibuprofen-Dosis oder sogar weniger als die Hälfte zu verabreichen, um die gleiche therapeutische Wirkung der bekannten topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Ibuprofen zu erzielen. Das erhöhte Eindringen bzw. Durchdringen der Haut seitens der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in vitro kann nur in einem minimalen Ausmaß auf der größeren Permeabilität und daher auch Aktivität von (S)-Ibuprofen im Vergleich zu Ibuprofen beruhen.
Die Fachliteratur bezüglich der topischen Verabreichung von (S)-Ibuprofen hat unseres Wissens nirgends darauf hingewiesen, daß die größere Aktivität von (S)-Ibuprofen in der Praxis ein Ausmaß annimmt, das eine Halbierung der Dosis der Wirksubstanz oder sogar eine noch beträchtlichere Dosisverminderung bis zu einem Faktor von 30 bis 40 möglich sein kann.
Daraus kann geschlossen werden, daß die größere Ein- bzw. Durchdringung der Haut seitens der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hauptsächlich auf die Anwesenheit von Ethanol und Propylenglycol in einem erfindungsgemäßen Verhältnis von 0,6 : 1 bis 4 : 1 beruht.
Die Anwesenheit von Ethanol und Propylenglycol in diesen Verhältnissen ermöglicht die (S)-Ibuprofen-Verabreichungsform sowie die Optimierung der Hautpermeation des Wirkstoffes. Ferner wird es möglich, die Verwendung von Substanzen, welche die Permeation verbessern, wie z.B. Triethanolamin, zu vermeiden.
Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die folgenden Beispiele.

Beispiel 1

Herstellung einer Creme mit 5% (S)-Ibuprofen

Es wurde eine Creme mit der folgenden Zusammensetzung (Gew.-%) hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 20%
Propylenglycol 10%
Polyglycolester von Fettsäuren "(Xalifin 15") 10%
Cetylalkohol 6%
Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymer ("Lutrol F 127") 7%
Wasser 42%,
und zwar nach dem folgenden Verfahren.
"Lutrol F 127" (Warenzeichen der BASF) wurde in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung auf 65ºC erhitzt (Lösung A). Man löste (S)-Ibuprofen in einer Mischung von Ethanol und Propylenglycol (Lösung B). Unter Rühren wurde die Lösung B zu der Lösung A zugefügt und die Temperatur auf 65ºC gehalten.
Daneben schmolz man "Xalifin 15" (Warenzeichen von Vevy) und Cetylalkohol bei 70ºC und gab die Schmelze unter Rühren zu der Lösung. Nach dem Kühlen wurde die Creme jeweils in 15-g-Behälter gegeben.

Beispiel 2

Herstellung eines Schaums mit 5% (S)-Ibuprofen

Ein Schaum mit der folgenden Zusammensetzung (Gew.-%) wurde hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 20%
Propylenglycol 10%
30%-ige wäßrige Lösung von Alkylamidobetain ("Tegobetaina L/7") 8%
50%-ige wäßrige Lösung von Natriumlaurylsulfat ("Texapon N40") 20%
Wasser 37%,
und zwar nach dem folgenden Verfahren.
(S)-Ibuprofen wurde in einer Mischung von Ethanol und Propylenglycol bei Zimmertemperatur (Lösung A) gelöst. Danach löste man "Tegobetaina L/7" (Warenzeichen von Tego) und "Texapon N40" (Warenzeichen von Henkel) bei Zimmertemperatur in Wasser (Lösung B). Die Lösung B wurde langsam in Lösung A gegossen und die Mischung langsam gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde.
Die Lösung wurde in Behälter zur Sprühanwendung gegeben.

Beispiel 3

Herstellung eines Stiftes mit 5% (S)-Ibuprofen

Ein Stift mit der folgenden Zusammensetzung (Gew.-%) wurde hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 30%
Propylenglycol 46%
Polyethylenglycol 200 (PEG 200) 15%
Dibenzylidenmonosorbitacetal ("Disorbene LC") 3,25%
Hydroxypropylcellulose ("Klucel LF") 0,75%,
und zwar nach dem folgenden Verfahren.
"Disorbene LC" (Warenzeichen von Roquette) wurde in einer Mischung von Propylenglycol und PEG 200 gelöst und auf 100ºC erhitzt (Lösung A). (S)-Ibuprofen und "Klucel LF" (Warenzeichen von Aqualon) löste man in Ethanol, und die erhaltene Lösung wurde auf 60ºC erhitzt (Lösung B). Die Lösung B wurde langsam in die Lösung A unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 100ºC gegossen.
Die geschmolzene Masse formte man zu Stiften und ließ sie spontan abkühlen.

Beispiel 4

Herstellung von wasserfreiem Gel mit 5 Gew.-% (S)-Ibuprofen

Es wurde ein wasserfreies Gel mit der folgenden Zusammensetzung (Gew.-%) hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 30%
Propylenglycol 30%
Carboxypolymethylen ("Carbopol 1342") 2,5%
Polyethylenglycol 300 (PEG 300) 32,5%,
und zwar nach dem folgenden Verfahren.
In einem Kessel wurde "Carbopol 1342" (Warenzeichen von Goodrich) in PEG 300 und Propylenglycol bei Raumtemperatur mit einer Turbine und maximalem Vakuum dispergiert. (S)-Ibuprofen wurde in Ethanol gelöst. Die Ethanollösung gab man zu der Dispersion, und die Mischung wurde unter maximalem Vakuum homogenisiert.
Das erhaltene Gel gab man jeweils in 15-g-Behälter.

Beispiel 5

Herstellung eines Stiftes mit 5% (S)-Ibuprofen

Es wurde ein Stift mit folgender Zusammensetzung (Gew.-%) hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 30%
Propylenglycol 46%
Polyethylenglycol 200 (PEG 200) 20%
Dibenzylidenmonosorbitacetal ("Disorbene LC") 3,25%
Hydroxypropylcellulose ("Klucel LF") 0,5%.
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3 beschrieben.

Beispiel 6

Herstellung eines Schaumes mit 5% (S)-Ibuprofen

Es wurde ein Schaum mit der folgenden Zusammensetzung (Gew.-%) hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 20%
Propylenglycol 7,5%
30%-ige wäßrige Lösung von Alkylamidobetain ("Tegobetaina L/7") 30%
Hydriertes und polyethoxyliertes Rizinusöl ("Cremofor") 10%
Wasser 27,5%.
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 2 beschrieben.

Beispiel 7

Herstellung einer Creme mit 5% (S)-Ibuprofen

Es wurde eine Creme mit der folgenden Zusammensetzung (Gew.-%) hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 20%
Propylenglycol 10%
Polyglycolester von Fettsäuren ("Xalifin 15") 10%
Cetylalkohol 8%
Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymer ("Lutrol F 127") 5%
Wasser 42%.
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 8

Herstellung einer Creme mit 5% (S)-Ibuprofen

Es wurde eine Creme mit der folgenden Zusammensetzung (Gew.-%) hergestellt:
(S)-Ibuprofen 5%
Ethanol 20%
Propylenglycol 10%
Polyglycolester von Fettsäuren ("Xalifin 15") 15%
Cetylalkohol 4,5%
Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymer ("Lutrol F 127") 3,5%
Wasser 42%.
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 9

In-vitro-Bestimmung des Durchdringens der Haut

Erfindungsgemäße topische Zusammensetzungen und einige bekannte topische Zusammensetzungen zum Vergleich wurden bezüglich der Durchdringung der Haut unter Verwendung des folgenden Verfahrens untersucht.
Menschliche Haut aus dem Brust-Bauch-Bereich, die im Rahmen der plastischen Chirurgie erhalten wurde, wurde mit einer Lanzette von subkutanem Fett befreit und in Scheiben geschnitten und bei -70ºC eingefroren.
Zur Durchführung des Versuchs taute man die Haut während etwa 1 Stunde in einer Pufferlösung (pH 6,8) auf und legte sie auf eine Franz-Zelle mit den folgenden Eigenschaften:
Oberfläche: 0,64 cm²
Rezeptorkammer: 4,5 ml
Thermostatische Temperatur: 35ºC
Die zu untersuchende Verbindung wurde auf die Haut aufgebracht, die sich in der Spendekammer in Kontakt mit der Hornschicht befand.
Es wurden regelmäßig Proben der Pufferlösung aus der Akzeptorkammer entnommen und analysiert, um den Ibuprofen- Gehalt unter Verwendung eines Hochdruck-Flüssig-Chromatographen (HPLC) zu bestimmen.
Als Beispiel werden die Werte der Hautdurchlässigkeit der in Beispiel 6 beschriebenen Zusammensetzung im Vergleich mit den Werten eines Handelsproduktes (Brufen®-Creme mit 10 Gew.-% Ibuprofen, in den Handel gebracht von Boots Ltd) und einer Gelzusammensetzung mit 10% Ibuprofen, wie in der europäischen Patentanmeldung 439344 (Probe 4 auf Seite 9) hergestellt, die als Ref. A bezeichnet wird, angegeben.

Tabelle 1

Werte des Durchdringens durch die Haut ("transdermal crossings") von (S)-Ibuprofen oder Ibuprofen für die Zusammensetzung von Beispiel 6, Brufen® und Ref. A, angegeben als Permeationsmenge (ug) innerhalb von 6 Stunden und innerhalb von 24 Stunden.
Diesen Werten kann klar entnommen werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die 5 Gew.-% (S)-Ibuprofen enthält, eine Durchdringungsrate aufweist, die mit derjenigen von der Vergleichszusammensetzung Ref. A mit 10 Gew.-% Ibuprofen vergleichbar ist, während die Vergleichszusammensetzung Brufen® eine wesentlich geringere Durchdringungsrate aufweist.
Darüberhinaus ist festzustellen, daß die (S)-Ibuprofen- Werte im Falle der Zusammensetzung von Beispiel 6 bzw. die Ibuprofenwerte im Fall von Brufen® und der Zusammensetzung Ref. A auf das Gesamt-Ibuprofen bezogen sind und daß im Falle des Racemats der Gehalt des (5)-Enantiomeren 50% entspricht. Somit beträgt in der Praxis die Durchdringungsrate mit der erfindungsgmäßen Zusammensetzung etwa das Doppelte der entsprechenden Werte der Vergleichszusammensetzung Ref. A und liegt etwa 30- bis 40mal höher als die Werte der Vergleichsverbindung Brufen®.

Claims

1. Topische pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,5-10 Gew.-% (S)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger, gekennzeichnet durch die Anwesenheit von 20-30 Gew.-% Ethanol und 5-50 Gew.-% Propylenglykol, so daß das Gewichtsverhältnis Ethanol: Propylenglykol zwischen 0,6 : 1 und 4 : 1 liegt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend 5 Gew.-% (S)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis Ethanol : Propylenglykol zwischen 0,6 : 1 und 2 : 1 liegt.

4. Topische pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Creme, eines Schaumes, eines Gels oder eines Stiftes nach Anspruch 1.

5. Creme nach Anspruch 4 aus den folgenden Bestandteilen (Gewichtsprozente):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%

Ethanol 20-30%

Propylenglykol 5-50%

Fettsubstanz 4-15%

Tenside 3,5-10%

Konservierungsmittel 0,01-0,3%

Wasser 0-60%

insgesamt 100%.

6. Schaum nach Anspruch 4, zusammengesetzt aus (Gewichtsprozente):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%

Ethanol 20-30%

Propylenglykol 5-50%

Tenside 10-40%

Konservierungsmittel 0,01-0,3%

Wasser 20-60%

insgesamt 100%.

7. Gel nach Anspruch 4, aus folgenden Bestandteilen (Gewichtsprozente):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%

Ethanol 20-30%

Propylenglykol 5-50%

weiteres Lösungsmittel 5-40%

Geliermittel 1-6%

Konservierungsmittel 0,01-0,3%

insgesamt 100%.

8. Stift nach Anspruch 4, aus folgenden Bestandteilen (Gewichtsprozente):

(S)-Ibuprofen 2,5-10%

Ethanol 20-30%

Propylenglykol 5-50%

Strukturierungsmittel 2-50%

Konservierungsmittel 0,01-0,3%

insgesamt 100%.