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DE69009540T2 - Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster. - Google Patents

Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster.

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DE69009540T2
DE69009540T2 DE69009540T DE69009540T DE69009540T2 DE 69009540 T2 DE69009540 T2 DE 69009540T2 DE 69009540 T DE69009540 T DE 69009540T DE 69009540 T DE69009540 T DE 69009540T DE 69009540 T2 DE69009540 T2 DE 69009540T2
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meth
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acid
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Takashi Kinoshita
Masaki Sunami
Akihito Yamanaka
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Nitto Denko Corp
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel enthaltendes Pflaster, das sich aus einem biegsamen Träger und einer darauf laminierten selbstklebenden Schicht zusammensetzt.
  • Arzneimittel enthaltende Pflaster sind als eine Dosierungsform zur perkutanen Absorption bekannt.
  • Einige dieser Pflaster setzen als Grundmaterial einen aus einem Elastomer oder Acrylpolymer hergestellten Selbstkleber ein, um eine enge Haftung an der Haut sicherzustellen. Pflaster dieses Typs besitzen jedoch im allgemeinen für Arzneimittel eine niedrige Löslichkeit. Insbesondere ist es äußerst schwierig, ein Arzneimittel in Salzform gleichförmig gelöst zu halten; selbst wenn das Arzneimittel gleichförmig hergestellt wird, neigt es dazu, während der Lagerung auszukristallisieren, wodurch seine perkutane Absorption nicht begünstigt wird.
  • Mehrere Techniken sind bekannt, bei welchen der selbstklebenden Schicht, die ein Arzneimittel enthält, zum Zweck des (X) Verbesserns der Freisetzbarkeit des Arzneimittels und seiner perkutanen Absorption (zum Beispiel japanisches Patent Kokai Nr. 79820/1988 und Nr. 126119/1987), und des (Y) Verhinderns des Arzneimittelverlusts im Lauf der Zeit und auf diese Weise des Sicherstellens seiner stabilen Erhaltung über lange Zeiträume (zum Beispiel japanisches Patent Kokai Nr. 193920/1985 und Nr. 100715/1981), eine organische Säure zugesetzt wird.
  • Bei jeder dieser Techniken wird jedoch dem pH der freiliegenden Oberfläche der selbstklebenden Schicht keine Aufmerksamkeit geschenkt.
  • Die vorstehende Technik (X) besitzt das Problem, daß der Arzneimittelgehalt im Lauf der Zeit häufig abnimmt und die Technik (Y) leidet in einigen Fällen an der schlechten Freisetzbarkeit und perkutanen Absorption des betreffenden Arzneimittels. Somit sind noch keine Pflaster entwickelt worden, welche die Merkmale der Techniken (X) und (Y) vereinen.
  • Die EP-A-225 005 offenbart eine analgetische Klebezubereitung, in welcher ein analgetisches Mittel in Salzform in ein selbstklebendes Material in Gegenwart einer organischen Säure eingearbeitet ist.
  • Die EP-209 975 offenbart eine analgetische Zubereitung, in welcher Diclofenac-natrium und eine organische Säure in einen Acrylklebstoff eingearbeitet sind.
  • Die EP-A-276 561 offenbart eine topische analgetische Zubereitung, die Piroxicam als aktiven Grundbestandteil, ein alkalisches Mittel und eine wäßrige Klebstoffgrundlage umfaßt, wobei die Zusammensetzung einen pH-Bereich von 4,0 bis 9,0 besitzt.
  • Patents Abstracts of Japan, Bd. 10, Nr. 49, 26. Februar 1986, und Bd. 12, Nr. 306, 19. August 1988, offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen, die durch Vermischen eines Acrylpolymers mit basischen, physiologisch aktiven Mitteln und einer sauren Verbindung erhalten werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes, ein Arzneimittel enthaltendes Pflaster bereitzustellen.
  • Der Gegenstand wird durch ein Arzneimittel enthaltendes Pflaster, das sich aus einem biegsamen Träger und einer darauf laminierten selbstklebenden Schicht zusammensetzt, dargestellt, wobei die selbstklebenden Schicht eine freiliegende Oberfläche mit einem pH im Bereich von 7 bis 11,5 besitzt und einen der folgenden drei Bestandteile enthält:
  • (i) ein basisches, physiologisch aktives Mittel und eine saure Substanz,
  • (ii) ein Salz eines basischen, physiologisch aktiven Mittels und eine basische Substanz und
  • (iii) ein basisches, physiologisch aktives Mittel und ein Salz eines basischen, physiologisch aktiven Mittels.
  • Figur 1 zeigt Kennlinien, welche die Konzentrationsänderung für die Arzneimittel der Beispiele 1, 9, 13 und 17 und der Vergleichsbeispiele 1, 6, 10 und 14 im Plasma im Verlauf der Zeit veranschaulichen. Die Figuren 2, 3, 4 und 5 zeigen Kennlinien, welche die Freisetzungsraten für die Arzneimittel der Beispiele 1 bis 8 und Vergleichsbeispiele 1 bis 5, für die Arzneimittel der Beispiele 9 bis 12 und Vergleichsbeispiele 6 bis 9, für die Arzneimittel der Beispiele 13 bis 16 und Vergleichsbeispiele 10 bis 13 beziehungsweise für die Arzneimittel der Beispiele 17 bis 20 und Vergleichsbeispiele 14 bis 18 veranschaulichen. Figur 6 zeigt Kennlinien, welche die Konzentrationsänderung für die Arzneimittel der Beispiele 27 und 28 und zum Vergleich für ein orales Arzneimittel im Plasma im Verlauf der Zeit veranschaulichen. Figur 7 zeigt Kennlinien, welche die Freisetzungsraten für die Arzneimittel von Beispiel 21 und Vergleichsbeispiel 22 veranschaulichen. Figur 8 zeigt Kennlinien, welche die Konzentrationsänderung für die Arzneimittel der Beispiele 29, 30 und 33 und der Vergleichsbeispiele 23 und 24 im Plasma im Verlauf der Zeit veranschaulichen. Figur 9 zeigt Kennlinien, welche die Freisetzungsraten für die Arz-neimittel der Beispiele 29 bis 34 und der Vergleichsbeispiele 23 bis 27 veranschaulichen.
  • Die in dieser Erfindung verwendete selbstklebende Schicht dient zum Enthalten eines basischen Arzneimittels und/oder eines Salzes desselben und einer sauren (und/oder basischen) Substanz und zum Sicherstellen der Haftung des Pflasters an der Haut.
  • Acrylpolymere sind hinsichtlich der Haftung an der Haut und der Stabilität des darin enthaltenen Arzneimittels geeignete Materialien für die selbstklebende Schicht des Pflasters dieser Erfindung.
  • Als Beispiele des Acryl-Selbstklebers können Polymere angeführt werden, die aus wenigstens einem Alkyl(meth)acrylat mit einer Alkylgruppe mit 4 bis 13 Kohlenstoffatomen [z.B. Butyl(meth)acrylat, Pentyl(meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat, Decyl(meth)acrylat, Undecyl(meth)acrylat, Dodecyl(meth)acrylat und Tridecyl(meth)acrylat bestehen, und Copolymere, die aus wenigstens einem vorstehend angeführten Alkyl(meth)acrylat und wenigstens einem copolymerisierbaren Monomer bestehen.
  • Beispiele des copolymerisierbaren Monomers schließen die folgenden ein:
  • (a) carboxylhaltige Monomere, wie etwa (Meth)acrylsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Maleinanhydrid, und hydroxylhaltige Monomere, wie etwa Hydroxyethyl(meth)acrylat und Hydroxypropyl(meth)acrylat;
  • (b) Alkyl(meth)acrylate, die wenigstens eine Etherbindung im Molekül enthalten, wie etwa Methoxyethyl(meth)acrylat, Ethoxyethyl(meth)acrylat, Butoxyethyl(meth)acrylat, Tetrahydrofurfuryl(meth)acrylat, Methoxyethylenglykol(meth)acrylat, Methoxydiethylenglykol(meth)acrylat, Methoxypolyethylenglykol(meth)acrylat und Methoxypolypropylenglykol(meth)acrylat;
  • (c) Monomere, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden
  • (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und X einen Rest darstellt, der wenigstens ein Stickstoffatom oder Stickstoff- und Sauerstoffatome besitzt), einschließlich (Meth)acrylaten, die eine Alkylaminoalkylgruppe enthalten, wie etwa Aminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, Diethylaminoethyl(meth)acrylat und tert-Butyl(meth)acrylat, und funktionelle Acrylmonomere, wie etwa Ester von (Meth)acrylsäure mit Urethan, Harnstoff und Isocyanaten;
  • (d) durch die folgende allgemeine Formel (II) dargestellte Monomere
  • CH&sub2;=CH-X (II)
  • (worin X einen Rest darstellt, der wenigstens ein Stickstoffatom, oder Stickstoff- und Sauerstoffatome besitzt), einschließlich Vinylmonomeren, die einen gesättigten oder ungesättigten N-haltigen heterocyclischen Ring enthalten (wie etwa Vinylcaprolactam, Vinylimidazol, Vinylmethylimidazol, Vinylphenylimidazol, Vinylpyrrolidon, Vinylmethylpyrrolidon, Vinylpiperidon, Vinylpyridin, Vinylpiperadon, Vinylpyrimidin, Vinyloxazol, Acryloylmorpholin, Vinylmorpholin, Vinylthiazol, Vinylpyrazin, Vinylpiperazin und Vinylpyrrol), Acrylmonomere, die eine Amidgruppe enthalten [wie etwa (Meth)acrylamid, Dimethyl(meth)acrylamid, N-Butylacrylamid, Tetramethylbutylacrylamid und N-Methylol(meth)acrylamid], und Vinylmonomere wie etwa N-(Meth)acryloylaminosäuren;
  • (e) Vinylmonomere, wie etwa (Meth)acrylnitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinyloxazol, Styrol, α-Methylstyrol und Bis(N,N'-dimethylaminoethyl)maleat, und sulfoxyhaltige Monomere, wie etwa Styrolsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Sulfopropylacrylat, (Meth)acryloyloxynaphthalinsulfonsäure, Acrylamidomethylpropansulfonsäure und Acryloyloxybenzolsulfonsäure.
  • Die vorgenannten Alkyl(meth)acrylate und die copolymerisierbaren Monomere schließen ferner Isomere, die gerade oder verzweigte Alkylgruppen enthalten, Isomere, in welchen sich die Substituentengruppen in verschiedenen Stellungen befinden, und deren Derivate davon ein.
  • Von den vorgenannten monomeren Verbindungen sind Kombinationen eines Alkyl(meth)acrylats mit (Meth)acrylsäure sowohl hinsichtlich einer hohen Polymerisierbarkeit als auch eines starken Zusammenhalts und Haftung der sich daraus ergebenden Copolymeren bevorzugt. Vinylacetat ist hinsichtlich eines hohen Zusammenhalts der sich daraus ergebenden Copolymeren bevorzugt.
  • Das Gewichtsverhältnis eines Alkyl(meth)acrylats zu einem copolymerisierbaren Monomer sollte vorzugsweise im Bereich von 50 bis 99/50 zu 1 liegen, um ein gutes Gleichgewicht zwischen dem Zusammenhalt und der Haftung an der Haut sicherzustellen. Wenn ein wenigstens eine Etherbindung im Molekül enthaltendes Alkyl(meth)acrylat verwendet wird, um die Hautreizung auf ein Mindestmaß zurückzuführen, sollte das Gewichtsverhältnis zwischen einem Alkyl(meth)acrylat, einem wenigstens eine Etherbindung enthaltenden Alkyl(meth)acrylat und einem dritten, copolymerisierbaren Monomer vorzugsweise 40 bis 80/59 bis 10/1 bis 40 betragen. In diesem Fall ist die Verwendung von Vinylacetat als dem dritten copolymerisierbaren Monomer hinsichtlich eines starken Zusammenhalts der sich daraus ergebenden Copolymeren bevorzugt. Das "dritte copolymerisierbare Monomer" bedeutet ein anderes Monomer als die vorgenannten Monomeren.
  • Wenn ein wasserlösliches und latent basisches Monomer der Gruppe (c) und/oder (d) verwendet wird, um sowohl eine gute Haftung an der Haut als auch eine hohe Löslichkeit und Freisetzbarkeit des Arzneimittels sicherzustellen, sollte das Gewichtsverhältnis der Alkyl(meth)acrylate zu dem wasserlöslichen Monomer vorzugsweise 50 bis 96/50 zu 4, bevorzugter 60 bis 90/10 bis 30 betragen.
  • Wenn das Monomer der Gruppe (c) und/oder (d) verwendet wird, kann weiter ein polares Monomer der Gruppe (a) in einer Menge von bis zu 20 Gew.-% in dem Copolymer enthalten sein. Dies dient zum Verbessern des Zusammenhalts, der Haftung an der Haut und der hydrophilen Eigenschaft.
  • Die Verwendung von Vinylpyrrolidon als einem Monomer der Gruppe (c) und/oder (d) dient zum Verbessern des Zusammenhalts und der hydrophilen Natur und die Verwendung von Hydroxyethyl(meth)acrylat als einem polaren Monomer der Gruppe (a) dient zum Verbessern der hydrophilen Eigenschaft.
  • Beispiele von Selbstklebern anderer Art sind elastomere Polymere (wie etwa Silikonkautschuk, Polyisoprenkautschuk, Polyisobutylenkautschuk, Polybutadienkautschuk, Styrol-Butadien (oder Isopren)-Styrol-Blockcopolymere und Naturkautschuk), Vinylpolymere (wie etwa Polyvinylalkylether, Polyvinylacetat und deren teilweises Verseifungsprodukt, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon), Cellulosederivate (wie etwa Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Carboxypropylcellulose), Polysaccharide (wie etwa Pullulan, Dextrin und Agar), Polyurethanelastomere und Polyesterelastomere.
  • Wenn der verwendete Selbstkleber von niedrigem Zusammenhalt ist und ein Teil von ihm an der Haut hängen bleibt, nachdem das Pflaster abgezogen ist, ist es bevorzugt, daß die Polymerzusammensetzung einer geeigneten chemischen Vernetzung (Copolymerisation mit einem vernetzbaren Monomer oder Zusatz eines Vernetzers von außen) oder physikalischen Vernetzung (Anwendung ionisierender Strahlung, wie etwa Elektronenstrahlen- oder Ultraviolettvernetzung) in einem solch gemäßigten Ausmaß unterzogen wird, um die Haftung auf der Haut nicht nachteilig zu beeinflussen.
  • Als Träger zum Halten der vorgenannten selbstklebenden Schicht kann ein biegsames Material verwendet werden, das den Bewegungen der Hautoberfläche folgen kann, wie etwa ein Plastikfilm, nicht-gewobene Gewebe, gewobene Gewebe, Papier, eine Metallfolie und deren laminierte Produkte.
  • In dieser Erfindung verwendete basische Arzneimittel und Salze derselben sind diejenigen, welche physiologisch annehmbar sind; insbesondere diejenigen, welche wenigstens eine Amino- oder Amidgruppe (irgendeines Typs) im Molekül enthalten, sind bevorzugt. Der Ausdruck "Base" bedeutet hier eine durch die Lewis- Theorie ("Valence and the Structure of Atoms and Molecules" 1923 Gilbert N. Lewis) definierte Lewis-Base. Somit bedeutet ein basisches Arzneimittel diejenigen, welche eine Lewis-Base (oder Basen) im Molekül enthalten. "Physiologisch annehmbar" bedeutet, daß das Arzneimittel sicher an den menschlichen Körper verabfolgt werden kann. Derartige basische Arzneimittel können in zwei Gruppen unterteilt werden - systemische Wirkstoffe (diejenigen, welche systemisch wirken, wobei der betreffende aktive Bestandteil in die Blutgefäße eindringt) und lokale Wirkstoffe (diejenigen, welche lokal wirken, wobei keine Notwendigkeit besteht, daß der aktive Bestandteil in die Blutgefäße eindringt) - und Arzneimittel beider Typen sind in den Pflastern dieser Erfindung anwendbar.
  • Salze dieser basischen Arzneimittel können von jeglichem Typ sein (sowohl organisch als auch anorganisch), wie etwa Citrate, Succinate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Hydrochloride, Sulfate und Phosphate.
  • Nachstehend werden Beispiele in dieser Erfindung zu verwendender basischer Arzneimittel in Salzform veranschaulicht:
    • (1) Hypnotische und sedative Mittel:
  • Flurazepam-hydrochlorid;
    • (2) Antipyretische, analgetische und antiphlogistische Mittel:
  • Cinnolidin-hydrochlorid, Benzidamin-hydrochlorid, Perisoxisal-citrat, Refetamin-hydrochlorid, Tramadol-hydrochlorid, Dimethothiazin-mesylat, Buprenorfin-hydrochlorid oder Butorphanol-tartrat;
    • (3) Stimulierende und Antihypertonie-Mittel:
  • Methanefetamin-hydrochlorid;
    • (4) Antiemetika:
  • Meclizin-hydrochlorid, dl-Isoprenalin-hydrochlorid, Diphenidol-hydrochlorid oder Betahistin-mesylat;
    • (5) Arzneimittel für Psychoneurosen:
  • Phenothiazinverbindungen: Chlorpromazin-hydrochlorid, Chlorpromazin-hibenzate, Triflupromazin-hydrochlorid, Levomepromazin-maleat, Levomepromazin-hydrochlorid, Perazin-maleate, Perazin-phendizoat, Prochlorperazin-maleat, Trifloperazin-maleat, Thioridazin-hydrochlorid, Pulphenazin-phendizoat, Perphenazin-maleat, Pulphenazin-hydrochlorid, Fluphenazin-maleat, Fluphenazin-hydrochlorid oder Spiclomazin-hydrochlorid;
  • Verbindungen mit phenothiazinähnlichem Strukturgerüst:
  • Flupentixol-hydrochlorid;
  • Butyrophenonverbindungen: Floropipamid-hydrochlorid oder Moperon-hydrochlorid;
  • Diphenylmethanverbindungen: Hydroxydin-hydrochlorid;
  • Carpipraminverbindungen: Carpipramin-hydrochlorid, Carpipramin-maleat oder Clocapramin-hydrochlorid;
  • Tricyclische Antidepressiva: Imipramin-hydrochlorid, Desipramin-hydrochlorid, Trimipramin-maleat, Clomipramin-hydrochlorid, Amitriptylin-hydrochlorid, Nortriptylin-hydrochlorid, Dosulepin-hydrochlorid, Melitracen-hydrochlorid oder Lophepramin-hydrochlorid;
  • Tetracyclische Antidepressiva: Mianserin-hydrochlorid oder Maprotilin-hydrochlorid;
  • MAO-Hemmer: Safrazin-hydrochlorid;
  • Benzodiazepinverbindungen: Chlordiazepoxid-hydrochlorid;
  • Andere: Methylphenidat-hydrochlorid oder Pipradrol-hydrochlorid;
    • (6) Skelettmuskelrelaxantien:
  • Pridinol-mesylat,Eperison-hydrochlorid oder Tolperison- hydrochlorid;
    • (7) Antispasmodika:
  • Cholinblocker: Atropin-sulfat, Scopolamin-hydrochlorid, Dicyclomin-hydrochlorid, Pipethanat-hydrochlorid, Piperidolat-hydrochlorid, Oxyphencyclimin-hydrochlorid oder Methixen-hydrochlorid;
    • (8) Antiparkinsonismusmittel:
  • Piperiden-hydrochlorid, Piperiden-lactat, Trihexyphenidyl- hydrochlorid, Amantadin-hydrochlorid, Pyroheptin-hydrochlorid, Profenamin-hibenzat, Profenamin-hydrochlorid oder Mazathicol-hydrochlorid;
    • (9) Antihistaminika:
  • Ethanolaminverbindungen: Diphenhydramin-hydrochlorid, Diphenhydramin-salicylat oder Carbinoxamin-maleat;
  • Monoaminverbindungen: dl-Chlorphenilamin-maleat oder d- Chlorphenilamin-maleat;
  • Phenothiazinverbindungen: Alimemazin-tartrate;
  • Andere: Isotipendyl-hydrochlorid, Triprolidin-hydrochlorid, Clemizol-hydrochlorid, Cycloheptadin-hydrochlorid, Homochlorcyclizin-hydrochlorid, Diphenylpyralin-hydrochlorid, Iproheptin-hydrochlorid, Dimethinden-maleat oder Clemastin-fumarat;
    • (10) Kardiotonika:
  • dl-Isoproterenol-hydrochlorid, l-Isoproterenol-hydrochlorid, Dopamin-hydrochlorid, Dobutamin-hydrochlorid, Metaraminol-tartrat, Etilefrin-hydrochlorid, Norfenefrin-hydrochlorid;
    • (11) Arzneimittel für Arrhythmie:
  • Procainamidverbindungen: Procainamid-hydrochlorid;
  • Xylidinverbindungen: Lidocain-hydrochlorid;
  • Kinidinverbindungen: Kinidinsulfat;
  • β-Blocker: Metoprolol-tartrat, Propranolol-hydrochlorid, Alprenolol-hydrochlorid, Bufetolol-hydrochlorid, Bupranolol-hydrochlorid, Oxprenolol-hydrochlorid, Indenolol-hydrochlorid, Cartheolol-hydrochlorid, Befnolol-hydrochlorid, Aceptolol-hydrochlorid, Bukumolol-hydrochlorid, Timolol-maleat oder Alotinolol-hydrochlorid;
  • Andere: Disopyramid-phosphat, Mexiretin-hydrochlorid, Verapamil-hydrochlorid oder Aprindin-hydrochlorid;
    • (12) Hypotoniemittel:
  • Hydralazinverbindungen: Ekarazin-hydrochlorid oder Hydralazin-hydrochlorid;
  • Alkaloide: Dihydroergotoxin-mesylat;
  • Andere: Guanfacin-hydrochlorid, Clonidin-hydrochlorid, Bunazosin-hydrochlorid, Bunitrol-hydrochlorid, Prazosin- hydrochlorid, Propranolol-hydrochlorid, Ravetalol-hydrochlorid, Guanabenze-acetat, Enallapril-maleat, Guanethidin-sulfate, Betanidin-sulfate oder Penbutolol-sulfat;
    • (13) Vasokonstringenzien:
  • Phenylephrin-hydrochlorid, Methoxamin-hydrochlorid oder Dihydroergotamin-mesylat;
    • (14) Koronargefäß-Vasodilatoren:
  • Etafenon-hydrochlorid, Oxyfedrin-hydrochlorid, Dilazep- hydrochlorid, Diltiazem-hydrochlorid, Trimetadizin-hydrochlorid, Verapamyl-hydrochlorid, Carbochromen-hydrochlorid oder Prenylamin-lactat;
    • (15) Vasodilatoren für periphere Gefäße
  • Isoxsuprin-hydrochlorid, Nicametat-citrat, Nikotinalkohol- tartrat, Bamethan-sulfat oder Trazolin-hydrochlorid;
    • (16) Arzneimittel für andere Kreislauforgane:
  • Nikaldipin-hydrochlorid, Ifenprodil-tartrat, Pirithioxin- hydrochlorid, Flunaridin-hydrochlorid, Meclofenoxat-hydrochlorid, Moxisylat-hydrochlorid, Brovincamin-fumarate, Bencyclan-fumarate, Cinepazid-maleat, Thiaprid-hydrochlorid;
    • (17) Atmungsbeschleuniger:
  • Lobelinverbindungen: Lobelin-hydrochlorid;
  • Dimorpholaminverbindungen: Levallorphan-tartrat,
  • Andere: Dimeflin-hydrochlorid, Doxapram-hydrochlorid oder Naloxon-hydrochlorid;
    • (18) Antitussiva und Expektoranzien:
  • Zentral wirkende Antitussiva: Codein-phosphat, Dihydrocodein-phosphat, Dextromethorphan-hydrobromid, Carbetapentan-citrat, Benproperin-phosphat, Tipepidin-hibenzat, Isoaminil-citrat, Dimemorfan-phosphat, Oxeladin-citrat, Evradinon-hydrochlorid, Clobutinol-hydrochlorid, Clofedanol- hydrochlorid oder Fominoben-hydrochlorid;
  • Andere Antitussiva: Noscapin-hydrochlorid;
  • Expektoranzien: L-Ethylcystein-hydrochlorid, L-Methylcystein-hydrochlorid, Bromhexin-hydrochlorid oder Amproxol-hydrochlorid;
  • Sympathikus-Stimulantien: dl-Epinephrin-hydrochlorid, Ephedrin-hydrochlorid, dl-Methylephedrin-hydrochlorid, l- Methylephedrin-hydrochlorid, Isoproterenol-sulfat, dl-Isoproterenol-hydrochlorid, Orciprenalin-sulfat, Terbutalin- sulfat, Salbutanol-sulfat, Trimetoquinol-hydrochlorid, Clorprenalin-hydrochlorid, Methoxyphenamin-hydrochlorid, Hexoprenalin-sulfat, Bitolterol-mesylat, Procaterol-hydrochlorid, Tulobuterol-hydrochlorid, Pirbuterol-hydrochlorid, Fenoterol-hydrobromid, Formoterol-fumarat, Clenbuterol-hydrochlorid oder Mabuterol-hydrochlorid;
  • Antiallergische Mittel: Ketotiphen-fumarat oder Azerastin- hydrochlorid;
    • (19) Hormone:
  • Clomifen-citrat;
    • (20) Arzneimittel für eiternde Erkrankungen (zur äußeren Verwendung):
  • Mafenid-acetat;
    • (21) Analgetische, antipruritische, adstringierende und antiphlogistische Mittel;
  • Isothipendyl-hydrochlorid;
    • (22) Arzneimittel für parasitische Dermatosen:
  • Miconazol-nitrat, Econazol-nitrat, Iconazol-nitrate, Sconazol-nitrat, Oxyconazol-nitrat oder Cloconazol-hydrochlorid;
    • (23) Vitamine:
  • Vitamin-B&sub1;-Verbindungen: Dicethiamin-hydrochlorid oder Cycothiamin-hydrochlorid;
    • (24) Hämostatika:
  • Adrenochrom-guanylhydrazon-mesylat;
    • (25) Blutgerinnungshemmer:
  • Ticropydin-hydrochlorid;
    • (26) Toxizide und Arzneimittel bei Trunksucht:
  • Deferoxamin-mesylat;
    • (27) Arzneimittel bei Diabetes:
  • Methoformin-hydrochlorid oder Buformin-hydrochlorid;
    • (28) Arzneimittel bei malignen Tumore:
  • Alkylierungsmittel: Stickstofflost-N-oxid-hydrochlorid; Isoprosulfan-tosylat oder Nimstin-hydrochlorid;
  • Antimetaboliten: Ancitavin-hydrochlorid;
  • Pflanzenalkaloide: Vinblastin-sulfat, Vincristin-sulfat oder Vindesin-sulfat;
  • Kanzerozide Antibiotika: Daunorubicin-hydrochlorid oder Doxorubicin-hydrochlorid;
  • Andere: Tamoxifen-citrat oder Procarbazin-hydrochlorid;
    • (29) Narkotika:
  • Opiatalkaloide: Ethylmorphin-hydrochlorid, Morphin-hydrochlorid, Codein-phosphat oder Dihydrocodein-phosphat;
  • Coca-Alkaloide: Cocain-hydrochlorid;
  • Synthetische Narkotika: Pethidin-hydrochlorid oder Phentanyl-citrat.
  • Die vorgenannten basischen Arzneimittel und/oder deren Salze können in physiologisch wirksamen Mengen verwendet werden, welche im allgemeinen im Bereich von 20 bis 5000 ug/cm², vorzugsweise 100 bis 4000 ug/cm², je Flächeneinheit der selbstklebenden Schicht liegen. Niedrigere Mengen als 20 ug/cm² zeigen im allgemeinen keine befriedigenden physiologischen Wirkungen, während höhere Mengen als 5000 ug/cm² keine höheren Wirkungen zeigen und in einigen Fällen Hautreizung und andere Störungen hervorrufen können. Normalerweise sind diese aktiven Bestandteile in dem Selbstkleber in Mengen von 0,1 bis 50 Gew.- %, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-% enthalten.
  • Herkömmliche Selbstkleber weisen im allgemeinen für Arzneimittel eine geringe Löslichkeit auf. Insbesondere ist es äußerst schwierig, ein Arzneimittel in Salzform gleichmäßig gelöst zu halten. Selbst wenn das betreffende Arzneimittel in Salzform gleichmäßig gelöst ist, wird es in vielen Fällen kaum freigesetzt. Es ist zutreffend, daß Arzneimittel in freier Form verglichen mit denjenigen in Salzform in den meisten Fällen leicht gleichmäßig gelöst gehalten und zufriedenstellend freigesetzt werden können, das Problem aber ist, daß der Arzneimittelgehalt als Ergebnis seiner Veränderung während der Lagerung im Laufe der Zeit dazu neigt, abzusinken.
  • In dieser Erfindung werden diese Probleme durch Verwenden einer selbstklebenden Schicht mit einer freiliegenden Oberfläche mit einem pH im Bereich von 7 bis 11,5, die eine Zusammensetzung eines basischen Arzneimittels, eines Salzes desselben, einer sauren Substanz und einer vorstehend unter (i), (ii) und (iii) dargestellten basischen Substanz enthält, vermieden.
  • Solange der pH bei einem Wert von 7 bis 11,5 gehalten wird, kann der Klebeschicht nach Bedarf eine saure oder basische Substanz zugesetzt werden. Der pH der freiliegenden Oberfläche bedeutet hier den Wert, welcher durch die Verwendung einer flachen Elektrode gemessen wurde; der pH von auf die freiliegende Oberfläche aufgebrachten Wassertropfen, wenn sich annähernd das Äquilibrium einstellt (wenn der pH-Wert wenigstens 30 Sekunden unverändert bleibt). Da Wasser nicht in der selbstklebenden Schicht enthalten sein kann, dienen die zugesetzten sauren und basischen Substanzen nicht als sogenannte pH-Regler. Solange der pH der freiliegenden Oberfläche nicht 7 bis 11,5 beträgt, kann das betreffende Arzneimittel nicht genügend zur Hautoberfläche freigesetzt werden und seine zufriedenstellende perkutane Absorption kann damit nicht erreicht werden.
  • Die vorgenannte Zusammensetzung (i) enthält eine saure Substanz und die Zusammensetzungen (ii) und (iii) enthalten jeweils ein Salz eines basischen Arzneimittels, das eine saure Gruppe im Molekül enthält. Somit ist in jeder der Zusammensetzungen neben einem basischen Arzneimittel eine Säure enthalten und die Säure ist beim Verhindern des Abfallens des Arzneimittelgehalts, der durch seine Veränderung im Lauf der Zeit bewirkt wird, wirksam.
  • Alle sauren Substanzen, die hinsichtlich der Sicherheit physiologisch annehmbar sind, können zu diesem Zweck verwendet werden, aber die Verwendung organischer Säuren (insbesondere Carbonsäuren) ist bevorzugt. Typische Beispiele schließen Zitronen-, Bernstein-, Wein-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Salicyl- und Milchsäure ein.
  • Die zuzusetzenden basischen Substanzen sollten diejenigen sein, welche basischer sind als das verwendete Arzneimittel und hinsichtlich der Sicherheit physiologisch annehmbar sind. Diese schließen anorganische Basen, wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Amine, wie etwa Triethanolamin, Diethanolamin, Triisopropanolamin und Diisopropanolamin und basische Aminosäuren wie etwa Arginin ein. Derartige basische Substanzen dienen zum Bilden eines Arzneimittels in freier Form aus seinem Salz, wodurch die Freisetzung des Arzneimittel erleichtert wird.
  • Geeignete Mengen dieser sauren und basischen Substanzen sind 0,1 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol, je Mol verwendetem Arzneimittel oder seines Salzes.
  • Die vorgenannten, mit herkömmlichen Pflastern verbundenen Probleme können auf diese Weise durch die Anwesenheit einer sauren und einer basischen Substanz in der selbstklebenden Schicht überwunden werden. Obschon es nicht absolut klar ist, wird angenommen, daß irgendwelche zwischenmolekularen Kräfte in der selbstklebenden Schicht zwischen den funktionellen Gruppen der Klebstoffbestandteile wirksam sind, eine Säure oder eine Base aus einer sauren und/oder basischen Substanz abgespalten wird und ein physiologisch aktives Mittel (und eine Säure) als freie Base aus einem basischen, physiologisch aktiven Mittel und/oder einem Salz desselben gebildet wird.
  • Diese zwischenmolekularen Kräfte unterscheiden sich in ihrer Funktionsweise und Stärke (verschiedenartige Kräfte, die zum Beispiel in Lösungen nicht beobachtet werden und die schwächer als in Lösungen sind) von denjenigen, welche in Lösungen beobachtet werden. Vermutlich hilft dieser Unterschied beim Beseitigen der vorgenannten Probleme.
  • Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, besitzen die ein Arzneimittel enthaltenden Pflaster dieser Erfindung, welche ein basisches Arzneimittel und/oder ein Salz desselben enthalten, eine hohe Freisetzbarkeit des aktiven Bestandteils und eine hohe perkutane Absorption ohne einen durch seine Veränderung im Lauf der Zeit bewirkten Abfall des Arzneimittelgehalts.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter. Die in diesen Beispielen angegebenen Teile sind alle auf Gewichtsgrundlage ausgedrückt.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • In einen Vierhalskolben wurden 55 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 30 Teile Methoxyethylacrylat, 15 Teile Vinylacetat und 0,3 Teile Azobisisobutyronitril eingebracht. Das Gemisch wurde in einer Inertgasatmosphäre zum Starten der Polymerisation auf eine Temperatur von 60 bis 63ºC erhitzt. Die Reaktion wurde zehn Stunden fortgesetzt, während die Temperatur durch tropfenweise Zugabe von 125 Teilen Essigsäureethylester eingestellt wurde, und das Erhitzen wurde zum Vervollständigen der Reaktion weiter zwei Stunden bei 75 bis 80ºC fortgesetzt, was eine Lösung eines Selbstklebers ergab.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • In einen Vierhalskolben wurden 95 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 5 Teile Acrylsäure und 0,2 Teile Benzoylperoxid eingebracht. Das Gemisch wurde in einer Inertgasatmosphäre zum Starten der Polymerisation auf eine Temperatur von 62 bis 65ºC erhitzt. Die Reaktion wurde acht Stunden fortgesetzt, während die Temperatur durch tropfenweise Zugabe von 125 Teilen Essigsäureethylester eingestellt wurde, und das Erhitzen wurde zum Vervollständigen der Reaktion weiter zwei Stunden bei 75 bis 80ºC fortgesetzt, was eine Lösung eines Selbstklebers ergab.
    • Herstellungsbeispiel 3
  • In einen Vierhalskolben wurden 80 Teile Isononylacrylat, 15 Teile 1-Vinyl-2-pyrrolidon, 5 Teile 2-Hydroxyethylmethacrylat und 66,7 Teile Essigsäureethylester in einer Inertgasatmosphäre eingebracht. 0,2 Teile Azobisisobutyronitril wurden als Polymerisationsinitiator zugesetzt. Das Gemisch wurde sieben Stunden unter Rühren auf eine Temperatur von 62 bis 65ºC erhitzt, während die Temperatur durch tropfenweise Zugabe von 190,4 Teilen Essigsäureethylester eingestellt wurde, und das Erhitzen wurde zum Vervollständigen der Reaktion weiter drei Stunden bei 75 bis 80ºC fortgesetzt, was eine Lösung eines Selbstklebers ergab.
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Drei Arten Polyisobutylen - 35 Teile VISTANEX MML-80 (Produkt von Exxon Chemicals Co. Ltd.; Viskosität-mittleres Molekulargewicht: 990000), 15 Teile HIMOL 4H (Produkt von Nippon Petrochemicals Co. Ltd.; .; Viskosität-mittleres Molekulargewicht: 40000) und 50 Teile HV-300 (Produkt von Nippon Petrochemicals Co. Ltd.; .; Viskosität-mittleres Molekulargewicht: 1260) - wurden in 50 Teilen Toluol gelöst, was eine Lösung eines Selbstklebers ergab.
    • Herstellungsbeispiel 5
  • In einen Vierhalskolben wurden 95 Teile 2-Ethylhexylacrylat eingebracht und 5 Teile Acrylsäure, 42,9 Teile Essigsäureethylester und 0,3 Teile Azobisisobutyronitril wurden weiter zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Inertgasatmosphäre zum Starten der Polymerisation auf 65ºC erhitzt. Die Reaktion wurde 18 Stunden fortgesetzt, während die Temperatur durch Zugabe von 107,1 Teilen Essigsäureethylester in kleinen Anteilen bei 65 bis 67ºC gehalten wurde, und das Erhitzen wurde zum Vervollständigen der Reaktion weiter zehn Stunden bei einer höheren Temperatur fortgesetzt, was eine Lösung eines Acryl-Selbstklebers ergab.
    • Herstellungsbeispiel 6
  • VISTANEX MML-80 (25 Teile) und HIMOL-4H (75 Teile) wurden in Hexan gelöst, was eine Lösung eines Selbstklebers (Feststoffgehalt: 25 Gew.-%) ergab.
    • Beispiele 1 bis 34, Vergleichsbeispiele 1 bis 27
  • Die in Tabelle 1 bis 6 aufgeführten Pflaster wurden durch Verwenden der in den vorstehenden Herstellungsbeispielen 1 bis 6 erhaltenen Copolymerlösungen hergestellt. Nach Zusetzen jedes Bestandteils zu einer Copolymerlösung in einer vorgeschriebenen Menge wurde die sich daraus ergebende Lösung auf eine Polyesterunterlage mit einer Dicke von 75 um aufgetragen und getrocknet. Die getrocknete Beschichtung wurde auf einen nachstehend aufgeführten Träger überführt.
    • Beispiele 1-8, 29, 32-34, Vergleichsbeispiele 1-5, 23, 24, 27
  • --- Polyesterfilm (9 um dick)
    • Beispiele 9-12, 21-28, 31, Vergleichsbeispiele 6-9, 19-22
  • --- Polyethylenfilm (30 um dick)
    • Beispiele 13-16, Vergleichsbeispiele 10-13
  • --- Polyesterfilm (9 um dick) mit darauf laminiertem Ethylen- Vinylacetat-Copolymerfilm (20 um dick) (Vinylacetatgehalt: 28 Gew.-%) (auf die Seite des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers überführt)
    • Beispiele 17-20, Vergleichsbeispiele 14-18
  • --- Polyesterfilm (12 um dick)
    • Beispiel 30, Vergleichsbeispiel 25, 26
  • --- Polyesterfilm (6 um dick) mit darauf laminiertem Ethylen- Vinylacetat-Copolymerfilm (50 um dick) (Vinylacetatgehalt: 28 Gew.-%) (auf die Seite des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers überführt).
  • Die charakteristischen Merkmale der in den vorstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen, ein Arzneimittel enthaltenden Pflaster werden den Tabellen 1 bis 6 und in den Figuren 1 bis 9 dargestellt. Tabelle 1 Zusatzstoff/Gehalt (Gew.-%) Copolymerlösung* aktives Mittel (ug/cm²) Oberfläche pH Freisetzungsrate % Beispiele Vergleichsbeispiele Dopamin ibid. Triethanolamin Zitronensäure Weinsäure * in Herstellungsbeispiel erhaltene Selbstkleberlösung Tabelle 2 Zusatzstoff/Gehalt (Gew.-%) Copolymerlösung* aktives Mittel (ug/cm²) Oberfläche pH Freisetzungsrate % Beispiele Vergleichsbeispiele Bunitrol ibid. Triethanolamin Zitronensäure Fumarsäure Weinsäure * in Herstellungsbeispiel erhaltene Selbstkleberlösung Tabelle 3 Zusatzstoff/Gehalt (Gew.-%) Copolymerlösung* aktives Mittel (ug/cm²) Oberfläche pH Freisetzungsrate % Beispiele Vergleichsbeispiele Cinepazid-maleat ibid. Cinepazid Salicylsäure Maleinsäure Weinsäure Triethanolamin * in Herstellungsbeispiel erhaltene Selbstkleberlösung Tabelle 4 Zusatzstoff/Gehalt (Gew.-%) Copolymerlösung* aktives Mittel (ug/cm²) Oberfläche pH Freisetzungsrate % Beispiele Vergleichsbeispiele Clomifen-citrat ibid. Clomifen Diethanolamin Milchsäure Bernsteinsäure Weinsäure Zitronensäure Triethanolamin L-Arginin/l * in Herstellungsbeispiel erhaltene Selbstkleberlösung Tabelle 5 Zusatzstoff/Gehalt (Gew.-%) Copolymerlösung* aktives Mittel (ug/cm²) Oberfläche pH Freisetzungsrate % Beispiele Vergleichsbeispiele Ifenprodil-tartrat ibid. Ifenprodil Triethanolamin Zitronensäure * in Herstellungsbeispiel erhaltene Selbstkleberlösung Tabelle 6 Zusatzstoff/Gehalt (Gew.-%) Copolymerlösung* aktives Mittel (ug/cm²) Oberfläche pH Freisetzungsrate % Beispiele Vergleichsbeispiele Metroprolol-tartrat ibid. Metroprolol Triethanolamin L-Arginin/l Salicylsäure Bernsteinsäure Weinsäure * in Herstellungsbeispiel erhaltene Selbstkleberlösung
  • Die in Tabelle 1 bis 6 und in Figur 1 bis 9 dargestellten Daten wurden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren gemessen.
    • Oberfläche pH (Tabelle 1 bis 6)
  • Die in Beispiel 1 bis 34 und in Vergleichsbeispiel 1 bis 27 erhaltenen Pflaster wurden jeweils zu einem runden Stück mit einem Durchmesser von 12 mm geschnitten, die Unterlage wurde anschließend abgezogen, 0,1 ml destilliertes Wasser wurden der freiliegenden Oberfläche tropfenweise zugesetzt und der pH des aufgebrachten Wassers wurde gemessen, wenn sich annähernd das Äquilibrium einstellte (wenn der pH-Wert wenigstens 30 Sekunden unverändert bleibt). Die in den Tabellen gezeigten Werte sind das Mittel von vier Messungen.
    • Freisetzungsrate an die Haut (Tabelle 1 bis 4 und 6)
  • Runde Teststücke mit einem Durchmesser von 30 mm, die aus den in Beispiel 1 bis 20, 29 bis 34 und Vergleichsbeispiel 1 bis 18, 23 bis 27 erhaltenen Pflastern hergestellt wurden, wurden jeweils acht Stunden auf den enthaarten Rücken eines Kaninchens gelegt, das darin verbliebene Arzneimittel wurde durch Extraktion mit Methanol gemessen und die auf den ursprünglichen Gehalt bezogene scheinbare Freisetzungsrate wurde berechnet. Die in den Tabellen dargestellten Werte sind das Mittel von drei Messungen.
    • Freisetzungsrate an die Haut (Tabelle 5)
  • Teststücke von 35 mm x 40 mm Größe, die aus den in Beispiel 21 bis 28 und in Vergleichsbeispiel 19 bis 22 erhaltenen Pflastern hergestellt wurden, wurden jeweils 15 Stunden auf einen menschlichen Rücken gelegt. Das darin verbliebene Ifenprodil-tartrat oder Ifenprodil wurde durch Extraktion mit Methanol gemessen und die auf den ursprünglichen Gehalt bezogene scheinbare Freisetzungsrate wurde berechnet. Die in den Tabellen dargestellten Werte sind das Mittel von drei Messungen.
    • Konzentration in Rattenplasma (Figur 1) (Dopamin-hydrochlorid)
  • Das in Beispiel 1 erhaltene Pflaster wurde in ein Teststück einer solchen Größe geschnitten, daß die Dosis Dopamin-hydrochlorid 1 mg je kg Körpergewicht der Ratte betrug. Das auf diese Weise hergestellte Teststück wurde auf den enthaarten Rücken der Ratte gelegt und 24 Stunden später abgezogen. Plasmaproben wurden 2, 4, 8, 24 und 30 Stunden nach dem Aufbringen des Pflasters entnommen und die Arzneimittelkonzentration wurde in jeder Probe durch das übliche Verfahren gemessen. Die in Figur 1 dargestellten Werte sind das Mittel von drei Messungen.
  • Ein ähnlicher Test wurde mit dem in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Pflaster durchgeführt und das erhaltene Ergebnis wird ebenfalls in Figur 1 dargestellt.
    • (Bunitrolol-hydrochlorid)
  • Das in Beispiel 9 erhaltene Pflaster wurde in ein Teststück einer solchen Größe geschnitten, daß die Dosis Bunitrolol-hydrochlorid 10 mg je kg Körpergewicht der Ratte betrug, und wurde auf dieselbe Weise wie Dopamin-hydrochlorid getestet. Das erhaltene Ergebnis wird in Figur 1 dargestellt.
  • Ein ähnlicher Test wurde mit dem in Vergleichsbeispiel 6 erhaltenen Pflaster durchgeführt und das Ergebnis wird ebenfalls in Figur 1 dargestellt.
    • (Cinepazid-maleat)
  • Das in Beispiel 13 erhaltene Pflaster wurde in ein Teststück einer solchen Größe geschnitten, daß die Dosis Cinepazid-maleat 5 mg je kg Körpergewicht der Ratte betrug, und wurde auf dieselbe Weise wie Dopamin-hydrochlorid getestet. Das erhaltene Ergebnis wird in Figur 1 dargestellt.
  • Ein ähnlicher Test wurde mit dem in Vergleichsbeispiel 10 erhaltenen Pflaster durchgeführt und das Ergebnis wird ebenfalls in Figur 1 dargestellt.
    • (Clomifen-citrat)
  • Das in Beispiel 17 erhaltene Pflaster wurde in ein Teststück einer solchen Größe geschnitten, daß die Dosis Clomifen-citrat 1 mg je kg Körpergewicht der Ratte betrug, und wurde auf dieselbe Weise wie Dopamin-hydrochlorid getestet. Das erhaltene Ergebnis wird in Figur 1 dargestellt.
  • Ein ähnlicher Test wurde mit dem in Vergleichsbeispiel 14 erhaltenen Pflaster durchgeführt und das Ergebnis wird ebenfalls in Figur 1 dargestellt.
    • Konzentration in Humanplasma
  • Die in Beispiel 27 und 28 erhaltenen Pflaster wurden in Teststücke einer solchen Größe geschnitten, daß die betreffende Arzneimittelmenge 40 mg in jedem Stück betrug. Die Stücke wurden auf den oberen Teil menschlicher Rücken (vier Personen) gelegt und die Arzneimittelkonzentration im Plasma wurde 2, 8, 24, 36 und 48 Stunden später durch GC-MS gemessen. Die Nachweisgrenze dieses Verfahrens beträgt 200 pg je ml Plasma. Figur 6 zeigt eine graphische Darstellung, welche die erhaltenen Mittel der Messungen veranschaulicht.
  • Ein ähnliches Testergebnis, das erhalten wurde, wenn handelsübliche Tabletten (aktiver Bestandteil: jeweils 20 mg) oral verabreicht wurden, wird ebenfalls in Figur 6 dargestellt.
    • Konzentration in Beagleplasma
  • Die in Beispiel 29, 30 und 33 und in Vergleichsbeispiel 23 und 24 erhaltenen Pflaster wurden in Teststücke einer solchen Größe geschnitten, daß die Arzneimittelmenge 50 mg in jedem Stück betrug. Die auf diese Weise hergestellten Stücke wurden auf enthaarte Beaglerücken gelegt und die Metoprololkonzentration im Plasma wurde 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 24, 36 und 48 Stunden später durch HPLC gemessen.
  • Drei Beagle wurden für jede Testgruppe verwendet. Die erhaltenen Mittel der Messungen werden in Figur 8 dargestellt.
    • Rückstand an aktivem Mittel
  • Die in Beispiel 1 bis 21, 29 bis 34 und in Vergleichsbeispiel 1 bis 18, 22 bis 27 erhaltenen Pflaster wurden einen, zwei und drei Monate bei 50ºC gelagert und anschließend in runde Stücke mit einem Durchmesser von 30 mm geschnitten. Die Menge des in jeder Probe verbliebenen Arzneimittels wurde durch Extraktion mit Methanol oder Ethanol gemessen und der auf den ursprünglichen Gehalt bezogene Rückstand wurde berechnet. Das erhaltene Ergebnis wird in Figur 2 bis 5, 7 und 9 dargestellt. Die Werte in diesen Figuren sind Mittel aus zwei Messungen.
  • Es ist aus den Figuren 1 und 8 offensichtlich, daß die in den Beispielen erhaltenen Pflaster verglichen mit denjenigen der Vergleichsbeispiele im Plasma eine höhere Konzentration zeigen und über längere Zeiträume stabil gelagert werden. Figur 6 zeigt ferner, daß die in Beispiel 27 und 28 erhaltenen Pflaster verglichen mit handelsüblichen Tabletten eine höhere Konzentration im Plasma zeigen und über längere Zeiträume stabil gelagert werden.
  • Die Figuren 2 bis 5 und 9 zeigen, daß die in den Beispielen erhaltenen Pflaster verglichen mit denjenigen der Vergleichsbeispiele 4, 5, 8, 9, 12, 13, 17, 18, 24 und 26 (die eine hohe Wanderungsrate zur Haut zeigen) einen höheren Rückstand des betreffenden Arzneimittel aufweisen, was eine hohe Stabilität in der selbstklebenden Schicht anzeigt. Figur 7 zeigt auch, daß das in Beispiel 21 erhaltene Pflaster verglichen mit demjenigen von Vergleichsbeispiel 22 einen höheren Rückstand des betreffenden Arzneimittel aufweist, was eine erhöhte Stabilität in der selbstklebenden Schicht anzeigt.

Claims (19)

1. Arzneimittel enthaltendes Pflaster, das sich aus einem biegsamen Träger und einer darauf laminierten selbstklebenden Schicht zusammensetzt, wobei die selbstklebende Schicht eine freiliegende Oberfläche mit einem pH im Bereich von 7 bis 11,5 besitzt und eine der folgenden drei Bestandteile enthält:
(i) ein basisches, physiologisch aktives Mittel und eine saure Substanz,
(ii) ein Salz eines basischen, physiologisch aktiven Mittels und eine basische Substanz und
(iii) ein basisches, physiologisch aktives Mittel und ein Salz eines basischen, physiologisch aktiven Mittels.
2. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 1, in welchem die selbstklebende Schicht aus einem Acryl-Selbstkleber hergestellt ist.
3. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 2, in welchem der Acryl-Selbstkleber ein Copolymer eines Alkyl(meth)acrylats und von (Meth)acrylsäure ist.
4. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 2, in welchem der Acryl-Selbstkleber ein Copolymer ist, das aus 50 bis 99 Gew.-% eines Alkyl(meth)acrylats und 50 bis 1 Gew.-% eines anderen copolymerisierbaren Monomers als dem Alkyl(meth)acrylat hergestellt ist.
5. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 2, in welchem der Acryl-Selbstkleber ein Copolymer eines Alkyl(meth)acrylats, eines Alkyl(meth)acrylats, das wenigstens eine Etherbindung im Molekül enthält, und eines dritten, copolymerisierbaren Monomers ist.
6. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 5, in welchem das copolymerisierbare Monomer Vinylacetat ist.
7. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 5, in welchem der Acryl-Selbstkleber ein Copolymer ist, das aus 40 bis 80 Gew.-% eines Alkyl(meth)acrylats, 59 bis 10 Gew.-% eines Alkyl(meth)acrylats, das wenigstens eine Etherbindung im Molekül enthält, und 1 bis 40 Gew.-% eines dritten, copolymerisierbaren Monomers hergestellt ist.
8. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 2, in welchem der Acryl-Selbstkleber ein Copolymer eines Alkyl(meth)acrylats, eines wasserlöslichen, durch die folgende allgemeine Formel (I) und/oder (II) dargestellten Monomers und eines dritten, polaren, copolymerisierbaren Monomers ist:
CH&sub2;=CH-X (II)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und X einen Rest mit wenigstens einem Stickstoffatom, oder Stickstoff- und Sauerstoffatomen darstellt.
9. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 8, in welchem das wasserlösliche Monomer Vinylpyrrolidon ist.
10. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 8, in welchem das polare Monomer Hydroxyethyl(meth)acrylat ist.
11. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 8, in welchem der Acryl-Selbstkleber ein Copolymer ist, das aus 50 bis 96 Gew.-% eines Alkyl(meth)acrylats, 4 bis 50 Gew.-% des wasserlöslichen, durch die allgemeine Formel (I) und/oder (II) dargestellten Monomers und 0 bis 20 Gew.-% des dritten, polaren, copolymerisierbaren Monomers hergestellt ist.
12. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 1, in welchem das basische, physiologisch aktive Mittel und/oder Salz eines basischen, physiologisch aktiven Mittels wenigstens eine Aminogruppe im Molekül enthält.
13. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 1, in welchem das basische, physiologisch aktive Mittel und/oder Salz eines basischen, physiologisch aktiven Mittels in der selbstklebenden Schicht in einer Menge von 20 bis 5000 ug/cm² enthalten ist.
14. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 1, in welchem die saure Substanz eine organische Säure ist.
15. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 14, in welchem die organische Säure eine organische Carbonsäure ist.
16. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 15, in welchem die organische Carbonsäure wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Milchsäure besteht.
17. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 1, in welchem die saure Substanz in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol je Mol des basischen, physiologisch aktiven Mittels enthalten ist.
18. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 1, in welchem die freiliegende Oberfläche der selbstklebenden Schicht einen pH im Bereich von 7 bis 9 besitzt.
19. Arzneimittel enthaltendes Pflaster von Anspruch 1, in welchem das basische, physiologisch wirksame Mittel und/oder Salz eines basischen, physiologisch aktiven Mittels wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metoprolol, Ifenprodil, Dopamin, Bunitrolol, Cinepazid, Clomifen, Eperison, Propranolol, Enallapril, Ketotiphen, Lidocin und deren Salzen besteht.
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