DE69521686T2

DE69521686T2 - Ophtalmische zubereitung niedriger viskosität

Info

Publication number: DE69521686T2
Application number: DE69521686T
Authority: DE
Inventors: Sakari Alaranta; Kari Lehmussaari; Olli Oksala; Esko Pohjala; Timo Reunamaeki; Eija Vartiainen
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2015-03-30
Also published as: SK280492B6; HU223071B1; DK0752847T3; KR970702024A; RO115409B1; MX9603918A; JPH10503470A; EP0752847A1; AU694497B2; BG63145B1; ATE202921T1; CA2186734A1; EE9600120A; PL316584A1; HU9602691D0; CN1144477A; DE752847T1; KR100365914B1; DE69521686D1; EP0752847B1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine ophthalmische Zubereitung in Form einer topischen, wäßrigen Lösung, zur Anwendung bei Mensch und Tier sowie die Verwendung der Lösung insbesondere zur Behandlung von Glaukom und Augenüberdruck.
Die Verwendung von Polymeren allein oder in Kombination mit anderen Polymeren zur Herstellung von ophthalmischen Pharmazeutika und künstlichen Tränenzubereitungen ist hinreichend bekannt. Ziel des Einschlusses der Polymeren ist eine Viskositätserhöhung der Zubereitung unter Bereitstellung einer längeren Kontaktzeit mit der Kornea des Auges und, beispielsweise in Verbindung mit Augenpräparaten, die Bereitstellung einer Langzeitfreisetzung des Arzneimittels in das Auge.
Die US-Patentschriften 5 075 104 und 5 209 927 betreffen eine ophthalmische Gel- bzw. Flüssigzubereitung. Die ersterwähnte Zubereitung umfaßt 0,25 bis 8 Gew.-% eines Carboxyvinylpolymeren (Polymer vom Carbomertyp), letztere 0,05 bis 0,25 Gew.-%, was zu Viskositäten der Zubereitungen im Bereich von 15000 bis 300000 bzw. 10 bis 20000 führt.
In der Veröffentlichung WO 93/17664 sind hochviskose, Polymer-haltige, ophthalmische Zubereitungen offenbart, die in Kombination Carboxyvinylpolymere des Carbomertyps und cellulosische Polymere enthalten. Nach dieser Offenbarung können niedrigere Polymerkonzentrationen angewandt werden, während immer noch die gewünschte höhere Viskosität erreicht wird. Für die Polymeren- Konzentration ist ein breiter Bereich angegeben, wobei der breiteste angegebene Bereich 0,05 bis 3 Gew.-% Carbomer und 0,05 bis 5,0 Gew.-% Cellulosepolymer beträgt. Ein ähnliches Zweipolymer-System ist in der WO-Veröffentlichung WO91/19481 beschrieben, wobei das System so ist, daß es geliert, wenn es dem pH und den Temperaturbedingungen der Augenoberfläche ausgesetzt wird. In der Veröffentlichung wird zur Einstellung der Viskosität ein Einschluß von bis zu 0,9 % Salz angegeben.
Es existieren auch eine Reihe von Veröffentlichungen, die pharmazeutisch aktive, ophthalmische Zubereitungen betreffen, die verschiedene Polymere, u. a. Carboxyvinylpolymere, in verschiedenen Konzentrationen enthalten. Als Ionizitätsregulierende Mittel werden in der Regel nichtionische Polyole vorgeschlagen, so daß keine Beeinträchtigung der Gelstruktur besteht (WO 93/00887, WO 90/13284). In der Veröffentlichung Int. J. Pharm. 81 (1992) sind wäßrige, 59- bis 65%ige Zubereitungen, die Timololmaleat und 0,6% Polyacrylsäure (MW 250000) sowie das Salz der Timololbase mit 0,6% Polyacrylsäure und Mannit als Tonizitätsregler enthalten, beschrieben. Die bei niedrigen Scherraten gemessene Viskosität beträgt laut Angabe 45 mPas.
In der DE-Patentbeschreibung 28 39 752 werden ophthalmische Gelzubereitungen beschrieben, die Carboxyvinylpolymere in einer Menge von 0,05 bis 5,0 Gew.-% enthalten und Viskositäten von 1000 bis 100000 mPas aufweisen. Nach dieser Offenbarung wird eine geringe Menge von Natriumchlorid von 0,001 bis 0,5 Gew.-% zur Verhinderung des Reißens des Gels auf der Augenoberfläche zugesetzt (siehe Spalte 4, Zeilen 41 ff).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß die vorteilhafte Wirkung von ophthalmischen Zubereitungen des obigen Typs, die Viskositätsverbesserer enthalten, auf der Konzentration des in der Zubereitung vorhandenen Polymeren statt auf der Viskosität hiervon beruht. Somit besteht das Ziel der Erfindung in der Bereitstellung einer ophthalmischen Zubereitung mit einer zur konrollierten Bildung des Polymeriilms auf der Kornea des Auges ausreichend hohen Polymer-Konzentration, wobei die Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge jedoch immer noch fluide genug ist. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer gebrauchsfreundlichen Augentropfen-Formulierung mit verbesserter Patientenkompliance.
Erfindungsgemäß wurde nun gezeigt, daß es im Vergleich zur Verabreichung einer Zubereitung in Gelform durch Erhöhung der Konzentration des Polymeren über einen Wert, bei dem die Zubereitung normalerweise ein Gel statt eine Flüssigkeit ist, und durch gleichzeitige Erniedrigung der Viskosität hiervon möglich ist, eine gewünschte vorteilhafte Wirkung des Wirkstoffs im Auge unter gleichzeitiger Verminderung sämtlicher unangenehmer Gefühle im Auge des Patienten zu erhalten. Der ungerissene und gleichmäßige Polymerflim, der immer noch auf dem Auge gebildet wird, erleichtert die Bindung und die Retention von Wasser auf der Oberfläche des Auges und stellt somit einen zusätzlichen Befeuchtungseffekt bereit, während ein besserer Kontakt und somit eine kontrollierte Absorption des Wirkstoffes durch das Auges bereitgestellt wird.
Die Erfindung stellt somit eine ophthalmologische Zubereitung in einer gebrauchsfreundlichen flüssigen Form bereit, die eine zur Bereitstellung sowohl einer erhöhten als auch einer verlängerten Absorption von Wirkstoff durch das Auge ausreichende Menge an Polymer enthält. Somit erlaubt die Erfindung die Behandlung z. B. von Glaukom und Augenüberdruck unter Anwendung einer Regime von einmal täglich oder weniger häufig zur Verabreichung des ophthalmologischen Wirkstoffs und zur Senkung der Dosis weit unter die derzeit im Gebrauch befindlichen Dosierungen.
Erfindungsgemäß haben wir gezeigt, daß es die Menge an Polymer in der Zubereitung und nicht die Viskosität der Zubereitung als solche ist, die im Hinblick auf den Erhalt einer guten Absorption des Arzneistoffs durch das Auge wichtig sind. Dies geht insbesondere aus dem nachstehend beschriebenen Test hervor. In Fig. 2 wird beispielsweise gezeigt, daß unter Verwendung der gleichen Polymer- Menge in Zubereitungen, die verschiedene Viskositäten aufweisen, die Zubereitungen im wesentlichen die gleiche Absorption bereitstellen. Nach dem Stand der Technik hätte man allerdings erwartet, daß die Zubereitung mit der höheren Viskosität die höhere Absorption bereitstellt.
Der Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine ophthalmische Zubereitung in Form einer topischen wäßrigen Lösung, bestehend im wesentlichen aus
- einem ophthalmologisch wirksamen Mittel,
- einem ionensensitiven, hydrophilen Polymer in einer Menge von 0,004 bis 1,5 Gew.-%,
- zumindest einem Salz, ausgewählt aus der Gruppe anorganischer Salze und Puffern in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 2,0 Gew.-%,
- einem Benetzungsmittel in einer Menge von 0 bis 3,0 Gew.-%,
- einem Konservierungsmittel in einer Menge von 0 bis 0,02 Gew.-%,
- Wasser, und gegebenenfalls
- einem den pH-Wert einstellenden Stoff in einer Menge, die ausreicht, der Zubereitung einen pH-Wert von 4,0 bis 8,0 zu geben,
wobei das Verhältnis zwischen Salz- und Polymerkomponenten derart ist, daß die Lösung eine Viskosität von weniger als 1000 mPas

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das erfindungsgemäß verwendete ionensensitive hydrophile Polymer enthält Säuregruppen und ist typischerweise ein Carboxyvinylpolymer oder eine Hyaluronsäure. Typische Vertreter von Carboxyvinylpolymeren sind die als Carbomere bekannten Polyacrylsäurepolymere. Carbomere sind mit verschiedenen Molekulargewichten erhältlich, die typischerweise im Bereich von z. B. 450000 bis 4000000 liegen, und unter dem Warennamen Carbopol, z. B. Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 und 981 verkauft werden, wobei Carbopol 941 und 981 bevorzugt sind.
Das Polymer wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 0,8, mehr bevorzugt von 0,01 bis 0,4 und zweckmäßigerweise von 0,04 bis 0,4 Gew.-% verwendet.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit des Produkts an der Zielstelle als auch hinsichtlich der leichteren Anwendung vom Vorteil ist, die Viskosität der Zubereitung auf ein Niveau von weniger als 1000 mPas, zweckmäßigerweise von weniger als 500 mPas, gemessen bei 25ºC mit einem Brookfield-Viskosimeter vom Typ LVDV-III bei einer Schergeschwindigkeit D von 1,1 s&supmin;¹, zu vermindern. Diese Aufgabe wird durch Zugabe eines Salzes und/oder eines Puffers in der festgelegten Menge, vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gew.-%, zu der Zubereitung erfüllt. Als viskositätssenkende Salze und Puffer können u. a. folgende genannt werden: Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumphosphate (ein- und zweibasisch), Natriumborat, Natriumacetat und Natriumcitrat sowie ihre Äquivalente und Gemische hiervon. Falls keine Salze zugesetzt werden, wird eine Formulierung mit unannehmbar hoher Viskosität erhalten. - Es ist anzumerken, daß die erfindungsgemäße Zubereitung trotz der Zugabe von Salzen beim Aufbringen auf die Augenoberfläche immer noch günstige nicht newtonsche Eigenschaften aufweist.
Für einige Zwecke, beispielsweise aus Gründen des Aussehens und der Lagerung, ist die Verwendung eines Puffersalzes gegenüber der Verwendung von z. B. Natrium- oder Kaliumchlorid als viskositätssenkendes Mittel bevorzugt.
Falls der Wirkstoff basische Gruppen wie Amingruppen enthält, wird unter Verwendung von Polymeren, die Säuregruppen wie Carboxygruppen enthalten, aufgrund der Ionenaustauschreaktion oder Salzbildung zwischen dem sauren Polymer und dem basischen Wirkstoff eine zusätzliche gesundheitsförderliche Wirkung erzielt. Die erhöhten ionischen Rückhaltekräfte zwischen Polymer und Wirkstoff stellen somit eine verbesserte Abgabe des Wirkstoffes bereit. Aufgrund der Tatsache, daß der basische Arzneistoff gut von dem Polymer festgehalten wird, kann falls gewünscht die Dosis verringert und/oder die tägliche Verabreichungshäufigkeit des Arzneistoffs ohne Wirkungsverlust gesenkt werden, und folglich können die Nebenwirkungen ebenfalls vermindert werden.
Der pH der Zubereitung beträgt zweckmäßigerweise 5,0 bis 8,0, vorzugsweise 6,5 bis 8,0. Bei Verwendung einer Base als Wirkstoff kann der pH der Zubereitung durch die an saurem Polymer und bzw. basischem Wirkstoff verwendeten Mengen reguliert werden. Falls notwendig, kann der pH der Zubereitung allerdings auch durch Zugabe einer zusätzlichen Base oder einer zusätzlichen Säure, je nachdem, wie eines Alkalimetallhydroxids, insbesondere Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, oder z. B. Chlorwasserstoffsäure, eingestellt werden. Das ophthalmologisch wirksame Mittel ist zweckmäßigerweise ein Antiglaukommittel, ein Sympathomimetikum, ein Sympatholytikum, wie ein β-Blocker, ein Carbonsäureanhydrase-Inhibitor oder ein Antibiotikum, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antiallergikum etc. oder eine Kombination hiervon. Vorzugsweise wird ein Wirkstoff eingesetzt, der gegen Glaukom oder zur Behandlung eines erhöhten Augeninnendrucks wirksam ist.
Wie vorstehend angegeben, wird insbesondere die Verwendung eines Amingruppen-haltigen pharmazeutischen Wirkstoffs als innerhalb des Umfangs der Erfindung liegend angesehen. Somit können erfindungsgemäß die betrachteten Augenarzneistoffe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder Organoammonium oder Amidin, das an eine Kette oder einen Ring gebunden ist, enthalten, oder (ein) Stickstoffatom(e) kann Teil verschiedener basischer Heterocyclen, wie Imidazol, Imidazolin, Pyridin, Piperidin oder Piperazin, sein. Vorzugsweise wird ein Wirkstoff eingesetzt, der gegen Glaukom oder zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck wirksam ist. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus β-Blockern mit einer sekundären Aminfunktion, wie Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol, Pindolol, Propranolol und Timolol als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze. Eine besonders zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung ist eine solche, wobei Timolol als leicht kristallisierbares S-Timololmaleat oder -hemihydrat eingesetzt wird.
Weitere typische Beispiele für basische Arzneistoffmoleküle, die in der Augentherapie erfindungsgemäß in zweckmäßiger Weise geeignet sind, umfassen Tobramycin und Norfloxacin (antimikrobiell, antibakteriell), Cyclopentolat, Tropicamid, Atropin, Phenylephrin, Metaoxedrin (anticholinergisch, mydriatisch), Pilocarpin, Carbacol, Ecothiopat (cholinergisch), Adrenalin, Dipivefrin, Dopamin (adrenergisch), Naphazolin, Tetryzolin (Vasoconstrictor), Verapamil, Nifedipin (Vasodilator), Apraclonidin, Clonidin, Medetomidin (α&sub2;-Agonist), Sezolamid (Caronsäureanhydrase-Inhibitor), Cetirizin (Antihistamin) als solche oder in ihrer Säureadditions-, Ester- und Prodrugform.
Besonders betrachtet wird bei der Erfindung die Verwendung eines β-Blockers, wie S-Timolol, als einziger Arzneistoff oder in Kombination mit z. B. der Basenform von Pilocarpin.
Die Menge an Wirkstoff in der Endzubereitung kann variieren, wie zwischen 0,001 bis 5 Gew.-%, in der Regel allerdings zwischen 0,01 bis 0,5 Gew.-% und typischerweise zwischen 0,1 und 0,5 Gew.-%, insbesondere im Falle von S- Timolol.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung zur Steigerung der Benetzungswirkung hiervon zusätzlich ein Benetzungsmittel, vorzugsweise einen mehrwertigen Alkohol, wie Glycerin. Die Menge an Benetzungsmittel beträgt in der Regel höchstens 3,0%, wie in der Größenordnung von 0,5 bis 3.0 Gew.-%.
Konservierungsmittel sind z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Quecksilbersalze, Thiomersal, Chlorhexidin oder dergleichen als solche oder in Kombination. Die Menge an Konservierungsmittel liegt in der Regel im Bereich von 0 bis 0,02 Gew.-%.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung in Form einer wäßrigen Lösung besteht im wesentlichen aus den folgenden Komponenten (wobei % Gew.-% der Gesamtzubereitung bedeutet):
- Timolol in Form seines Maleatsalzes oder Hemihydrats in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, berechnet als freie Base,
- Polyacrylsäure in einer Menge von 0,04 bis 0,4 Gew.-%,
- Glycerin in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Gew.-%,
- Natriumphosphate in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gew.-%, ein Konservierungsmittel in einer Menge von 0 bis 0,02%,
- Wasser und gegebenenfalls
- ein pH-Wert regulierendes Mittel, um der Zubereitung einen pH-Wert von 6,5 bis 8,0 zu geben,
wobei die Viskosität der Lösung geringer ist als 800 mPas.
Erfindungsgemäß soll der Begriff "bestehend im wesentlichen aus" bedeuten, daß die Zubereitung nur oder im wesentlichen nur die im Zusammenhang hiermit aufgeführten Komponenten enthält. Die Zubereitungen können allerdings zusätzlich ophthalmologisch verträglich Hilfsstoffe und Adjuvantien eines solchen Typs und in solchen Mengen enthalten, für die sie keinen wesentlichen Einfluß auf die Eigenschaften der Zubereitung besitzen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung wird typischerweise in drei Stufen hergestellt. Im ersten Schritt wird das Polymer in sterilem Wasser dispergiert und durch Autoklavieren sterilisiert. Im zweiten Schritt werden die anderen Bestandteile, nämlich der (die) Wirkstoff(e), anorganische Salz(e), Tonizitätsregler, Konservierungsmittelstoff(e) und alle anderen Hilfsstoffe in sterilem Wasser gelöst und durch Filtration über ein Filter (Porengröße z. B. 0,2 um) sterilisiert. Im dritten und letzten Schritt werden die in den zwei Schritten hergestellten Lösungen aseptisch vereinigt und bis zur Bildung einer homogenen Lösung mit niedriger Viskosität gemischt. Der pH der Lösung kann, falls notwendig, durch Zugabe einer Base oder einer Säure eingestellt werden. Anschließend wird die Zubereitung als Mehrfach- oder Einfach-Dosierungsform abgepackt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ausführlicher, ohne sie einzuschränken.

BEISPIEL 1

Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:

Zubereitung (g)

S-Timololhemihydrat 2,56
Carbopol 941 0,95
Natriumphosphat, einbasisch 0,08
Natriumphosphat, zweibasisch 1,80
Glycerin 23,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Wasser zur Injektion auf 1000 ml
Carbopol 941 wurde in 300 ml sterilem Wasser bei Raumtemperatur dispergiert, die Lösung wurde in einem Autoklaven sterilisiert. Die autoklavierte Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt (Lösung 1). Benzalkoniumchlorid, Glycerin, Natriumphosphat, einbasisch und zweibasisch, und Timololhemihydrat wurden in 700 ml sterilem Wasser bei Raumtemperatur gelöst und durch Filtration über ein Filter mit einer Porengröße von 0,2 um sterilisiert (Lösung 2). Im letzten Schritt wurden die in den beiden vorherigen Schritten hergestellten Lösungen (Lösung 1 und 2) aseptisch vereinigt und bis zur Bildung einer homogenen, niederviskosen Lösung gemischt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung betrug 7,4, und ihre Viskosität betrug 440 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹). Anschließend wurde die Lösung in traditionelle Augentropfenflaschen abgepackt.
In Fig. 1 ist die Kurve der Viskosität gegenüber der Schergeschwindigkeit für die Zubereitung gezeigt. Es ist festzustellen, daß die Form der Kurve trotz Zugabe von Salzen immer noch eine nicht newtonsche Rheologie zeigt.

BEISPIEL 2

Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:

Zubereitung (g)

S-Timololmaleat 3,42
Carbopol 941 2,00
Natriumchlorid 3,5
Glycerin 15,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Natriumhydroxid q. s. ad pH 7,5
Wasser zur Injektion auf 1000 ml
Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt, außer daß der pH der Lösung durch Zugabe der sterilfiltrierten Natriumhydroxidlösung auf pH 7,5 eingestellt wurde. Die Viskosität der Lösung betrug 430 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹). Die Kurve von Viskosität gegen Scherrate ist in Fig. 1 gezeigt.

BEISPIEL 3

Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:

Zubereitung (g)

S-Timololhemihydrat 2,56
Carbopol 981 1,4
Natriumphosphat, einbasisch 0,62
Natriumphosphat, zweibasisch 2,85
Glycerin 23,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Wasser zur Injektion auf 1000 ml
Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH der erhaltenen Lösung betrug 6,9, und die Viskosität der Lösung betrug 70 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹). Die Kurve von Viskosität gegen Scherrate ist in Fig. 1 gezeigt.

BEISPIEL 4

Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:

Zubereitung (g)

S-Timololhemihydrat 1,02
Carbopol 941 2,28
Natriumphosphat, einbasisch 1,55
Natriumphosphat, zweibasisch 7,10
Glycerin 20,0
Natriumhydroxid q. s. ad pH 6,8
Wasser zur Injektion auf 1000 ml
Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH der Lösung wurde rrüt einer Natriumhydroxidlösung auf pH 6,8 eingestellt. Die Viskosität der Lösung betrug 590 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹).

BEISPIEL 5

Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:

Zubereitung (g)

S-Timololmaleat 6,84
Carbopol 941 3,0
Natriumphosphat, einbasisch 0,59
Natriumphosphat, zweibasisch 8,24
Glycerin 0,1
Natriumhydroxid q. s. ad pH 7,2
Wasser zur Injektion auf 1000 ml
Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH der Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 7,2 eingestellt, und die Viskosität der Lösung betrug 270 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹).

BEISPIEL 6

Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:

Zubereitung (g)

Clonidin (Base) 1,25
Carbopol 981 0,70
Natriumphosphat, einbasisch 0,04
Natriumphosphat, zweibasisch 0,6
Glycerin 23,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Wasser zur Injektion auf 1000 ml
Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH der erhaltenen Lösung betrug 7,0 und die Viskosität betrug 540 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹).

BEISPIEL 7

Die folgende Zubereitung wurde hergestellt:

Zubereitung (g)

Pilocarpin (Base) 20,0
Carbopol 981 3,0
Natriumphosphat, einbasisch 10,6
Natriumphosphat, zweibasisch 0,53
Glycerin 5,0
Benzalkoniumchlorid 0,10
Wasser zur Injektion auf 1000 ml
Die Lösung wurde nach Beispiel 1 hergestellt. Der pH der erhaltenen Lösung betrug 6,8, und die Viskosität betrug 900 mPas (D = 1,1 s&supmin;¹).
Durch Weglassen des Benzalkoniumchlorids aus den Formulierungen (Beispiele 1-3, 5-7), wurden die entsprechenden Einzeldosis-Formulierungen erhalten. Durch Zugabe von Benzalkoniumchlorid, 0,06 mg/ml, zu den Formulierungen (Beispiel 4) wurde eine entsprechende Mehrdosis-Formulierung erhalten.
Absorption von Timolol in das Kaninchenauge (Studie 1) Eine ophthalmische Formulierung (Beispiel 1), die ein typisches erindungsgemäßes Beispiel ist, wurde in ein Kaninchenauge getropft (n = 6). Die Konzentration von Timolol im wäßrigen Humor wurde nach 1/2 und 1 h unter Anwendung von HPLC gemessen. Das Referenzprodukt enthielt die gleiche Menge an Carbopol, Timolol und Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, enthielt allerdings kein(e) anorganisches(n) Salz(e). Die Viskosität des Referenzproduktes war viel höher (7300 mPas, D = 1,1 s&supmin;¹).
Die Timololkonzentrationen im wäßrigen Humor in Kaninchen sind in Fig. 2 gezeigt. Nach Fig. 2 war die Absorption von Timolol im Kaninchenauge trotz der verschiedenen Viskositäten gleich.

Claims

1. Ophthalmische Zusammensetzung in der Form einer topischen wäßrigen Lösung, bestehend im wesentlichen aus

- einem ophthalmisch wirksamen Mittel,

- einem ionensensitiven, hydrophilen Polymer in einer Menge von 0,004 bis 1,5 Gew.-%,

- zumindest einem Salz, ausgewählt aus der Gruppe anorganischer Salze und Puffern in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 2,0 Gew.-%,

- einem Netzmittel in einer Menge von 0 bis 3,0 Gew.-%

- einem Konservierungsmittel in einer Menge von 0 bis 0,02 Gew.-%,

- Wasser, und gegebenenfalls

- einem den pH-Wert regulierenden Stoff in einer Menge, die ausreicht, der Zusammensetzung einen pH-Wert von 4,0 bis 8,0 zu geben,

wobei das Verhältnis zwischen Salz- und Polymerkomponenten derart ist, dass die Lösung eine Viskosität von weniger als 1000 mPas, gemessen bei 25ºC mit einem Viskosimeter vom Typ Brookfield LVDV-III bei einer Schergeschwindigkeit von 1,1 s&supmin;¹, aufweist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymer in einer Menge von 0,01 bis 0,8, vorzugsweise von 0,01 bis 0,4 und vorteilhaft von 0,04 bis 0,4 Gew.-% vorliegt und aus der Gruppe von Carbomeren gewählt ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der das Netzmittel Glycerin ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der die Menge von Glycerin bei 0,5 bis 2,5 Gew.-% liegt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, in der das Salz aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumphosphaten, Natriumborat, Natriumacetat, Natriumcitrat, deren Äquivalenten und Mischungen gewählt ist, und vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gew.-% vorliegt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, in der die Viskosität weniger als 800 mPas beträgt.

7. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die einen pH-Wert von 5,0 bis 8,0, vorzugsweise 6,5 bis 8,0 aufweist.

8. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, in der das ophthalmisch wirksame Mittel aus der Gruppe bestehend aus Mitteln gegen Glaukom, sympathomimetischen Mitteln, sympatholytischen Mitteln wie β-Blockern, Carboanhydrase-Inhibitoren, antibiofischen Mitteln, antiinflammatorischen Mitteln, antiallergischen Mitteln und deren Kombinationen gewählt ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, in der das pharmazeutisch wirksame Mittel aus der Gruppe bestehend aus Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol, Pindolol, Propranolol und Timolol, sowie deren Mischungen mit Pilocarpin, insbesondere S-Timolol, vorzugsweise als dessen Maleat oder Hemihydrat, gewählt ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aus

- Timolol, insbesondere S-Timolol, in der Form seines Maleatsalzes oder seines Hemihydrats in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, berechnet als die freie Base,

- einer Polyacrylsäure in einer Menge von 0,04 bis 0,4 Gew.-%,

- Glycerin in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Gew.-%

- Natriumphosphaten in einer Menge von 0,01 bis 1,5 Gew.-%,

- einem Konservierungsmittel in einer Menge von 0 bis 0,02%,

- Wasser, und

- gegebenenfalls einem den pH-Wert regulierenden Stoff in einer Menge, die ausreicht, der Zusammensetzung einen pH-Wert von 6,5 bis 8 zu geben, und in der die Viskosität der Lösung weniger als 800 mPas, gemessen bei 25ºC mit einem Viskosimeter vom Typ Brookfield LVDV-III bei einer Schergeschwindigkeit von 1,1 s&supmin;¹, beträgt.

11. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe eines den pH-Wert regulierenden Stoffes, der aus der Gruppe bestehend aus organischen und anorganischen Basen und Säuren gewählt ist, insbesondere auf einen pH-Wert von 6,5 bis 8,0 eingestellt worden ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, in der der den pH-Wert regulierende Stoff Natriumhydroxid ist.