DE60126321T2

DE60126321T2 - Gelsystem zur ocularen verabreichung von arzneimitteln

Info

Publication number: DE60126321T2
Application number: DE60126321T
Authority: DE
Inventors: Erning Penfield XIA; V. Richard Pittsford SMERBECK
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2000-12-06
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2021-12-04
Also published as: WO2002045683A3; DE60126321D1; AU2002233978B2; KR100840438B1; US6703039B2; EP1339386A2; CN100350976C; CN1479631A; WO2002045683A2; HK1059728A1; KR20030060977A; ES2278799T3; JP2004514731A; CA2430995C; EP1339386B1; US20020114778A1; MXPA03005044A; AU3397802A; BR0116186A; CA2430995A1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf ophtalmische Zusammensetzungen gerichtet, insbesondere solche, die als gepufferte wässrige Lösungen bereit gestellt werden. Diese Zusammensetzungen sind als Augentropfen mit befeuchtender und Gleitmittelwirkung und als Träger für ophtalmologische Medikamente nützlich.
Hintergrund
Ophtalmische Zusammensetzungen, die zur Behandlung der Symptome des „trockenen Auges" verwendet werden, umfassen Linderungsmittel (oder Befeuchtungsmittel) zum Schmieren der Schleimmembranoberflächen und zur Linderung von Trockenheit und Irritation. Der Begriff „Linderungsmittel", wie er hierin verwendet wird, ist dahingehend vorgesehen, ein Mittel, üblicher Weise ein wasserlösliches Polymer, zu bedeuten, das topisch auf das Auge aufgetragen wird, um die Schleimmembranoberflächen zu schützen und zu schmieren und Trockenheit und Irritation zu lindern. Im Rahmen dieser Bedeutung werden üblicher Weise auch die Begriffe „Befeuchtungsmittel" und „Benetzungsmittel" verwendet. Zudem ist zu verstehen, dass einige Inhaltsstoffe verschiedene funktionelle Attribute besitzen. Zum Beispiel sind Zellulosederivate übliche Linderungsmittel, können aber auch als „Mittel zur Erhöhung der Viskosität" verwendet werden. In ähnlicher Weise ist Glycerin als ein Linderungsmittel bekannt, es wird aber auch als ein „die Tonizität anpassendes Mittel" verwendet. Beispiele der am weitest verbreitet verwendeten Linderungsmittel umfassen: Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Zellulosederivate und Polyethylenglykol.
Spezifische Beispiele von bekannten ophtalmischen Zusammensetzungen, die verschiedene Linderungsmittel umfassen, werden unten bereit gestellt.
Das U.S. Patent Nr. 5,591,426 von Dabrowski et al. offenbart eine ophtalmische Lösung, die als eine künstliche Träne nützlich ist. Dieses Dokument umfasst ein spezifisches Beispiel einer mit Borat gepufferten, konservierten (z.B. Benzalkoniumchlorid), wässrigen Lösung, die die folgenden drei Linderungsmittel umfasst: 1) Glycerin, 2) Polyvinylpyrrolidon und 3) ein Zellulosederivat, z.B. Hydroxypropylmethylzellulose.
Das U.S. Patent Nr. 5,106,615 von Dikstein offenbart isotonische Augentropfen als Linderungsmittel, die Glycerin, Polyethylenglykol oder Propylenglykol zusammen mit einem anionischen Polymer wie Carbomer 941 umfassen.
Das U.S. Patent Nr. 2,703,777 von Feinstein et al. beschreibt im Allgemeinen ein konserviertes, gepuffertes, isotonisches ophtalmisches Gel, dass: 1) ein Linderungsmittel, vorzugsweise Glycerin (Sorbitol und Propylenglykol werden auch aufgelistet), 2) Methylcellulose und 3) Propylenglykol umfasst.
Das U.S. Patent Nr. 4,029,817 von Blanco et al. offenbart eine Kontaktlinsen konservierende Lösung, die Propylenglykol in Kombination mit Polysorbat 80 und/oder Polyvinylpyrrolidon umfasst. In ähnlicher Weise offenbart das U.S. Patent Nr. 5,141,665 von Sherman eine Reinigungs-, Benetzungs- und Aufbewahrungslösung für Kontaktlinsen, die Propylenglykol als ein Benetzungsmittel umfasst. Auch das U.S. Patent Nr. 4,525,346 von Stark offenbart eine mit Borat gepufferte, konservierte Kontaktlinsenlösung, die Propylenglykol umfasst.
Die U.S. Patente Nr. 3,767,788; 3,767,789; 3,856,919; 3,907,985; 3,920,810; 3,947,573 und 3,987,163, alle von Rankin, offenbaren ophtalmische Lösungen zur Behandlung des „trockenen Auges". Diese Dokumente lehren im Allgemeinen die Verwendung von Polyethylenoxid, Polystyrolsulfonat und Polyacryamid zusammen mit Polyalkylenglykolen, z.B. Polyethylenglykol oder Propylenglykol. Diese Dokumente umfassen spezifische Beispiellösungen, die verschiedene Linderungsmittel umfassen, die miteinander kombiniert werden; nämlich, 1) Polyethylenglykol, 2) Polyvinylpyrrolidon und ein 3) Zellulosederivat, z.B. Hydroxyethylzellulose.
Das U.S. Patent Nr. 3,549,747 von Krezanowski et al. offenbart eine konservierte Benetzungslösung für Kontaktlinsen, die Polyvinylalkohol mit einem Zellulosederivat, z.B. Hydroxyethylzellulose, umfasst. In ähnlicher Weise offenbart das U.S. Patent Nr. 4,131,651 von Shah et al. eine ophtalmische Lösung zur Behandlung des trockenen Auges, die Polyvinylalkohol zusammen mit einem Zellulosederivat umfasst. Das U.S. Patent Nr. 4,120,949 von Bapatla et al. offenbart eine konservierte ophtalmische Lösung, die 1) Polyvinylalkohol, 2) Polyvinylpyrrolidon und 3) ein oder mehrere Zellulosederivate umfasst. In ähnlicher Weise offenbart das U.S. Patent Nr. 4,409,205 von Shively ein spezifisches Beispiel einer konservierten ophtalmischen Lösung, die: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol 6000 und Dextrose umfasst. Dieses Dokument offenbart im Allgemeinen auch die Verwendung von Mitteln zur Anpassung der Tonizität, die aus der Gruppe aus Mannitol, Sorbitol, Dextrose, Sucrose, Harnstoff und Glycerin ausgewählt werden.
Techniken zur Formulierung von Gelen zur topischen Verabreichung ophtalmisch aktiver Medikamente sind auf dem Gebiet bekannt, siehe z.B. GB A 2013084, die wässrige vorgeformte pharmazeutische Gele zur Anwendung auf den Bindehautsack des Auges offenbart, und die GB A 1571832 sowie die EP A 0 126 684, die Verabreichungssysteme für Medikamente in der Form von Flüssigkeiten offenbaren, die in situ gelieren, wenn sie durch den Körper des Patienten erwärmt werden, und die bei der Behandlung einer Reihe von okularen Zustanden nützlich sind. In ähnlicher Weise offenbaren die U.S. Patente Nr. 4,488,168 von Potts et al. und 5,800,807 von Hu et al. ein Gelsystem zur Verabreichung ophtalmischer Medikamente.
Das Ziel der Entwicklung eines ophtalmischen Gels ist es, das Gel ausreichend fließfähig zu gestalten, so dass das Gel bequem auf das Auge aufgetragen werden kann, während gleichzeitig ein Gel bereit gestellt wird, das viskos genug ist, um die in dem Auge verbleibende Zeit (Kontaktzeit) zu verlängern. Aber es kann schwierig sein, die Viskosität von bekannten in situ Gelierungssysteme bei Körpertemperatur mit einiger Sicherheit voraus zu sagen. Gele mit Viskositäten oberhalb von ungefähr 55 Centipoise (cps) können in dem Auge unkomfortabel und ästhetisch unattraktiv sein. Aus diesem Grunde ist es kritisch, ein ophtalmisches Gel bereit zu stellen, das eine gewünschte Verweildauer bereit stellt, während das Unbehagen und das unattraktive kosmetische Erscheinungsbild eines im Wesentlichen verfestigten Gels vermieden wird.
Daher wäre es wünschenswert, ein ophtalmisches Gel bereit zu stellen, das die Kontaktzeit zwischen dem okularen Zielgewebe und einem aktiven pharmazeutischen Mittel verbessert, während es auch die Probleme beseitigt, die mit hoch viskosen Gelen assoziiert sind. Es wäre außerdem wünschenswert, die Beständigkeit und nützliche Lebensdauer der Gelzusammensetzung, sobald sie gebildet ist, zu verbessern, um die Kontaktzeit mit dem okularen Zielgewebe zu verlängern.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung als eine gepufferte, wässrige Lösung bereit gestellt, die ein Linderungsmittel, vorzugsweise ein Zellulosederivat, umfasst. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nicht konserviert (in einem Einzeldosierungsformat bereit gestellt) oder konserviert sein, z.B. mit Benzalkoniumchlorid, PHMB, Sorbinsäure.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine ophtalmische wässrige Zusammensetzung zur topischen Verabreichung bereitgestellt, umfassend:

a) 5 bis 25 Gewichtsprozent eines Blockcopolymers aus Propylenoxid und Ethylenoxid in einer Konzentration, die ausreicht, um eine Viskosität von weniger als 25 Centipoise bei Umgebungstemperatur und eine Viskosität von 25 bis 55 Centipoise zu ergeben, wenn sie topisch auf einen Patienten aufgetragen wird,
b) 0,1 bis 2,0 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose in einer Konzentration, die ausreicht, um die Haltbarkeit des durch das Blockcopolymer gebildeten Gels zu verbessern.

Die vorliegende Erfindung stellt eine ophtalmische Gelzusammensetzung bereit, die wirksam die Verweildauer in dem Auge verlängert, während sie zur gleichen Zeit komfortabler und leichter aufzutragen ist. Diese Erfindung ermöglicht die Behandlung von Augenzuständen unter Verwendung pharmazeutischer Zubereitungen, die in situ gelieren, wenn sie auf den Patienten aufgetragen werden. Geeignete aktive pharmazeutische Substanzen umfassen β-Blocker, Hemmer der Carbonsäureanhydrase, ophtalmische abschwellende Mittel, Antihistamine, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, um nur einige zu nennen.
Das Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid umfasst vorzugsweise wenigstens einen Propylenoxidblock, der zwischen zwei Ethylenoxidblöcken positioniert ist. Dieses wird üblicher Weise als ein ABA-Blockcopolymer bezeichnet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform hat die Zusammensetzung des Blocks die chemische Formel: HO-(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_p-H worin
R¹ gleich -CH₂CH₂O- ist,
R² gleich -CH(CH₃)CH₂O- ist,
R³ gleich -CH₂CH₂O- ist,
k gleich 2 bis 128 ist,
m gleich 16 bis 67 ist, und
p gleich 2 bis 128 ist.
Die am meisten bevorzugten Blockcopolymertenside umfassen: HO-(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_p-H worin
R¹ gleich -CH₂CH₂O- ist,
R² gleich -CH(CH₃)CH₂O- ist,
R³ gleich -CH₂CH₂O- ist,
k ungefähr gleich 98 (Durchschnitt) ist,
m ungefähr gleich 67 (Durchschnitt) ist, und
p ungefähr gleich 98 (Durchschnitt) ist.
Die Methylzellulose, die in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist vorzugsweise Hydroxypropylmethylzellulose. Die bevorzugte Hydroxypropylmethylzellulosezusammensetzung, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist, hat die unten gezeigte chemische Formel. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Methylzellulosezusammensetzungen wird unter dem Markennamen „Methocel" von der Dow Chemical Company of Midland, Michigan, vertrieben. Beispiele von nützlichen Methylzellulosezusammensetzungen umfassen Methocel A, E, F, J und K sowie die Zusammensetzungen der Methocel 310 Serie. Für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist Methocel E die am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Marke Methocel.
Das am meisten bevorzugte METHOCEL ist METHOCEL B.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie es zuvor beschrieben wurde, findet die erfindungsgemäße Zusammensetzung ihren Nutzen insbesondere als Augentropfen zur Befeuchtung und als Gleitmittel (d.h. als eine künstliche Tränenlösung), ein Verabreichungsträgermittel für ophtalmische Medikamente und als eine Benetzungs- und Gleitmittellösung für Kontaktlinsen. In den meisten dieser Anwendungen wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung als eine gepufferte wässrige Lösung bereit gestellt. Solch eine Lösung hat üblicher Weise eine Viskosität (bei Umgebungstemperatur) von 1 bis 25 Centipoise (cps).
Die vorliegenden ophtalmischen Zusammensetzungen umfassen Hydroxypropylmethylzellulose und ein Blockcopolymertensid, z.B. ein Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid, in dem der Propylenoxidblock zwischen zwei Ethylenoxidblöcke positioniert ist.
Geeignete Blockcopolymertenside umfassen solche Tenside mit der Formel: HO-(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_p-H worin
R¹ gleich -CH₂CH₂O- ist,
R² gleich -CH(CH₃)CH₂O- ist,
R³ gleich -CH₂CH₂O- ist,
k gleich 2 bis 128 ist,
m gleich 16 bis 67 ist, und
p gleich 2 bis 128 ist.
Bevorzugte Beispiele solcher Blockcopolymere umfassen Tenside der Marke Pluronic^TM, die kommerziell von der BASF Corporation verfügbar sind.
Die Zellulosederivate, die in der Erfindung nützlich sind, umfassen: Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, um nur einige zu nennen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung Hydroxypropylmethylzellulose. Geeignete Konzentrationsbereiche werden unten gezeigt.
Tabelle 1 – Lösungszusammensetzung
Es können andere Linderungsmittel in der Zusammensetzung in dem Ausmaß mit umfasst sein, dass sie mit der Wirkung der erwünschten Erhöhung der Viskosität mit der Temperatur kompatibel sind. Beispiele von geeigneten Linderungsmitteln können Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol umfassen und andere Komponenten wie Polyethylenoxid und Polyacrylsäuren sind spezifisch ausgenommen. In noch anderen Ausführungsformen können andere oder zusätzliche Linderungsmittel in Kombination mit Glycerin und Propylenglykol verwendet werden. Zum Beispiel können auch Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Linderungsmittel werden in wirksamen Mengen (d.h. „lindernden Mengen") zur Bereitstellung einer lindernden Wirkung bereit gestellt, d.h. ausreichend, um die Schleimmembranoberflächen zu schmieren und Trockenheit und Irritation zu verringern. Die genauen Mengen der Lindungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird abhängig von der Anwendung variieren; jedoch werden typische Bereiche von verschiedenen Linderungsmitteln bereit gestellt: Glycerin: 0,2 bis 1,5%, aber vorzugsweise ungefähr 1% (Gew./Gew.); Propylenglykol: 0,2 bis 1,5%, aber vorzugsweise ungefähr 1% (Gew./Gew.); Zellulosederivat: 0,2 bis 3%, aber vorzugsweise ungefähr 0,5% (Gew./Gew.). Falls zusätzliche Linderungsmittel verwendet werden, werden diese typischer Weise in Mengen verwendet, die in den Beilagen zu den oben zitierten käuflichen Produkten spezifiziert werden. Ein bevorzugtes Zellulosederivat ist Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) in pharmazeutischer Qualität, wie beispielsweise Methocel B 15 LV-premium, die von der Dow Chemical Company verfügbar ist.
Wenn es verwendet wird, kann jegliches pharmazeutisch verträgliches Puffersystem verwendet werden; jedoch wird ein bevorzugtes Puffersystem durch Natriumphosphat (sowohl dibasisch wie auch monobasisch) in Mengen bereit gestellt, die notwendig sind, um einen pH von 6,0 bis 8.0 bereit zu stellen, aber mehr bevorzugt von 7,0 bis 7,6.
Die Zusammensetzung kann für eine Reihe von Osmolalitäten ausgelegt sein, aber in den meisten Anwendungen sind iso-osmolale (in Bezug auf die Flüssigkeiten in dem Auge) Zusammensetzungen bevorzugt. Osmolalitäten liegen typischer Weise im Bereich von 175 bis 330 mOsm/kg, vorzugsweise aber bei 280 bis 320 mOsm/kg. Die Osmolalität der Lösung kann mittels wohl bekannter die Osmolalität anpassender Mittel angepasst werden, z.B. Natriumchlorid und Kaliumchlorid und organische Osmolyte.
Wie es zuvor angezeigt wurde, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Konservierungsmittel in einer zur Konservierung der Lösung wirksamen Menge umfassen. Wie auf dem Gebiet bekannt ist, wird die Menge des benötigten Konservierungsmittels von dem jeweiligen Konservierungsmittel und der Verwendung abhängen, z.B. befeuchtende Augentropfen, Kontaktlinsenlösung, etc. Für Nicht-Kontaktlinsenanwendungen ist Benzalkoniumchlorid (BAK) ein bevorzugtes Konservierungsmittel, das typischer Weise in Konzentrationen von 0,01 bis 0,10% (Gew./Gew.) verwendet wird. BAK ist ein gut bekanntes Konservierungsmittel, das eine Mischung als Alkyldimethylbenzylammoniumchloriden umfasst. Für Anwendungen bei Kontaktlinsen sind andere Konservierungsmittel mehr bevorzugt, wie Sorbinsäure, PHMB und andere Polyquate. Alternativ dazu können die Zusammensetzungen frei von Konservierungsmitteln sein.
Die Zusammensetzung kann eine Anzahl zusätzlicher Komponenten umfassen. Zum Beispiel kann die Lösung Dinatrium-EDTA als Kokonservierungsmittel und/oder Chelatisierungsmittel umfassen.
Beispiel I
Als eine Darstellung der vorliegenden Erfindung wird unten eine bevorzugte die Augen befeuchtende Tropfenformulierung bereit gestellt.
Tabelle 2
Die Lösung wurde durch das Auflösen von HPMC in heißem gereinigten Wasser hergestellt (85% des Gesamtgewichts der Charge) und für 20 Minuten vermischt. Die HPMC-Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und erneut für 30 min. gemischt. Pluronic F127 und die anderen Rohmaterialien wurden dann in die Charge gegeben und für mehr als 2 Stunden vermischt.
Beispiel II
Es wurde das Viskositätsprofil der Lösung von Beispiel I als eine Funktion der Temperatur durch ein Brookfield-Viskosimeter (siehe 1) bestimmt. Die Lösung von Beispiel I ist bei Raumtemperatur und bei höherer Temperatur (Augentemperatur) flüssig.
Beispiel III
Ein Antihistaminmedikament wurde jeweils zu Phosphatpuffer allein und der vollständigen Lösung von Beispiel I hinzu gegeben. Weiße Neuseeland-Kaninchen, die frei von sichtbaren okularen Mängeln waren, erhielten jeweils eine einzelne intraokulare Anwendung von 30 Mikrolitern der Testlösung in ein Auge. Das gegenüber liegende Auge, das mit 100 Mikrolitern einer Kontrollösung behandelt wurde, diente als eine Kontrolle. Die Tiere wurden dann in vier Gruppen aufgeteilt. Die Tiere in der ersten Gruppe erhielten eine einzelne intraokulare Anwendung von 100 Mikrolitern des Testgegenstandes (Histaminlösung) in beide Augen eine Stunde nach der ersten Behandlung. Die Tiere in der zweiten Gruppe erhielten eine identische Behandlung zwei Stunden nach der Behandlung und diejenigen in der dritten Gruppe vier Stunden nach der ersten Behandlung und diejenigen in der vierten Gruppe sechs Stunden nach der ersten Behandlung. Die Augen von allen Tieren blieben ungewaschen. Die Beobachtungen der komealen Klarheit, Iritis und Konjunktivitis wurden 10 min. nach der Behandlung mit dem Testgegenstand (Histaminlösung) durchgeführt. Die Ergebnisse der Kaninchentests zeigten, dass es eine signifikante Änderung der Dauer der Wirkung zwischen der Testgruppe und der Kontrollgruppe in Bezug auf die verringerte Rötung gab, die durch die Histaminlösung induziert wurde. Die Blockcopolymergele werden bei Körpertemperatur durch Wasserstoffbrückenbindung in wässrigen Systemen gebildet, die durch die Anziehung der Ethersauerstoffatome des Tensids mit Wasserstoffprotonen ausgelöst wird.
Tabelle 3 – Vergleich der Zeitdauer der Wirkung zwischen der Testgruppe und der Kontrollgruppe
Beispiel IV
Ein Antihistaminmedikament wurde in die vollständige Lösung aus Beispiel I jeweils mit und ohne HPMC hinzu gegeben. Die Ergebnisse der Kaninchentests zeigten, dass es eine signifikante Änderung der Dauer der Wirkung zwischen beiden Testgruppen in Bezug auf eine verringerte Rötung gab, die durch die Histaminlösung induziert war. Die Zugabe von HPMC (METHOCEL E) kann das Blockcopolymergel verstärken. Anorganische Salze oder starke Elektrolyte weichen die Gele auf. Jegliches Material, das zu einem Gelsystem hinzu gegeben wird, kann die Stärke des Gels beeinflussen und die gewünschten Produkteigenschaften erzielen.
Tabelle 4 – Vergleich der Dauer der Wirkung zwischen beiden Testgruppen

Claims

Eine ophthalmische wässrige Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, umfassend: (a) 5 bis 25 Gewichtsprozent eines Blockcopolymers aus Propylenoxid und Ethylenoxid in einer Konzentration, die ausreicht, um eine Viskosität von weniger als 25 Centipoise bei Umgebungstemperatur und eine Viskosität von 25 bis 55 Centipoise zu ergeben, wenn sie topisch auf einen Patienten aufgetragen wird, (b) 0,1 bis 2,0 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose in einer Konzentration, die ausreicht, um die Haltbarkeit des durch das Blockcopolymer gebildeten Gels zu verbessern.
Eine ophthalmische wässrige Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht wird, die zusätzlich ein germizides Mittel in einer ausreichenden Menge zur Konservierung der Sterilität der Zusammensetzung umfasst.
Eine ophthalmische wässrige Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht wird, in der das Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid wenigstens einen Propylenoxidblock umfasst, der zwischen zwei Ethylenoxidblöcken positioniert ist.
Eine ophthalmische Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 3 beansprucht wird, in der das Blockcopolymer die folgende chemische Formel aufweist: HO-(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_p-H worin: R¹ gleich -CH₂CH₂O- ist, R² gleich -CH(CH₃)CH₂O- ist, R₃ gleich -CH₂CH₂O- ist, k gleich 2 bis 128 ist, m gleich 16 bis 67 ist, und p gleich 2 bis 128 ist.
Eine ophthalmische wässrige Zusammensetzung, wie sie in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, die 7 bis 18 Gewichtsprozent Blockcopolymer und 0,2 bis 1,0 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose umfasst.
Eine ophthalmische wässrige Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 5 beansprucht wird, die 10 bis 15 Gewichtsprozent Blockcopolymer und 0,4 bis 0,8 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose umfasst.
Eine ophthalmische wässrige Zusammensetzung, wie sie in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, die zusätzlich ein Puffermittel umfasst.
Eine ophthalmische wässrige Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 7 beansprucht wird, die ein Puffermittel umfasst, das aus Borsäure/Natriumborat, dibasischem Natriumphosphat und monobasischem Natriumphosphat ausgewählt ist.