KR100840438B1

KR100840438B1 - 안약 전달용 가역적 젤화 시스템

Info

Publication number: KR100840438B1
Application number: KR1020037007550A
Authority: KR
Inventors: 어닝 지아; 리처드 브이. 스머벡
Original assignee: 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Priority date: 2000-12-06
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2008-06-20
Also published as: BR0116186A; CA2430995A1; KR20030060977A; US20020114778A1; HK1059728A1; DE60126321D1; CN1479631A; DE60126321T2; WO2002045683A3; AU3397802A; AU2002233978B2; WO2002045683A2; EP1339386B1; EP1339386A2; MXPA03005044A; CA2430995C; CN100350976C; JP2004514731A; ES2278799T3; US6703039B2

Abstract

본 발명은 (a) 주위 온도에서 약 25 센티포이즈 미만의 점도를 제공하고, 환자에게 국소적으로 적용하면 약 25 내지 약 55 센티포이즈의 점도를 제공하기에 충분한 농도의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및 (b) 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 젤의 지속성을 개선하기에 충분한 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 국소 투여를 위한 안과용 수성 조성물을 제공한다.

젤, 안약, 블록 공중합체

Description

안약 전달용 가역적 젤화 시스템{REVERSIBLE GELLING SYSTEM FOR OCULAR DRUG DELIVERY}

본 발명은 안과용 조성물(ophthalmic composition), 특히, 완충된 수성용액으로 제공되는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 보습 및 윤활 점안제로서 그리고 안약에 대한 전달 비히클로서 유용하다.

안구 건조증("dry eye" symptoms)의 치료를 위한 안과용 조성물은 점막표면을 윤활시키기 위해서 그리고 건조 및 자극을 완화시키기 위해서 점활제(또는 보습제)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "점활제(demulcent)"는, 눈에 국소적으로 적용되어 점막 표면을 보호하고 윤활시키며 건조 및 자극을 완화시키는, 통상적으로는 수용성 중합체인 재제를 의미한다. 이러한 의미로 용어 "보습제(humectant)" 및 "습윤제(wetting agent)"도 통상적으로 사용된다. 또한, 어떤 성분은 몇 가지 특성을 갖는다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들면, 셀룰로즈 유도체는 통상적인 점활제이나, "증점제(viscosity increasing agents)"로도 사용된다. 유사하게, 글리세린은 점활제로 알려져 있으나, "강직성 조절제(tonicity adjusting agent)"로도 사용된다. 가장 광범위하게 사용되는 점활제의 예들은 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈 유도체 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

다양한 점활제를 포함하는 공지된 안약 조성물의 구체적인 예는 다음과 같다.

미국 특허 제5,591,426호(대브로우스키(Dabrowski) 등)는 인공 누액(artificial tear)으로 유용한 안과용 용액(ophthalmic solution)을 개시한다. 상기 문헌은 1) 글리세린, 2) 폴리비닐 피롤리돈, 및 3) 셀룰로즈 유도체(예: 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈)의 세가지 점활제를 포함하는, 보레이트로 완충되고 보존처리된(예: 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)) 수성 용액의 구체적인 예를 포함한다.

미국 특허 제5,106,615호(딕스타인(Dikstein))는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜과 함께 카르보머(Carbomer) 941과 같은 음이온성 중합체(anionic polymer)를 포함하는 등장성 점활제 점안제를 개시한다.

미국 특허 제2,703,777호(파인스타인(Feinstein) 등)는 1) 점활제, 바람직하게는, 글리세린 (소르비톨 및 프로필렌 글리콜도 예시되어있다), 2) 메틸 셀룰로즈, 및 3) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 보존처리되고, 완충된 등장성 안과용 젤(ophthalmic gel)을 일반적으로 기술한다.

미국 특허 제4,029,817호(블랑코(Blanco) 등)는 폴리소르베이트 (polysorbate) 80 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 함께 프로필렌 글리콜을 포함하는 콘택트 렌즈 보존액을 개시한다. 유사하게, 미국 특허 제5,141,665호(셔먼(Sherman))는 습윤제로서 프로필렌 글리콜을 포함하는 습윤 및 보관액을 개시한다. 또한, 미국 특허 제4,525,346호(스타크(Stark))는 프로필렌 글리콜을 포함하는, 보레이트로 완충되고 보존처리된 콘택트 렌즈 용액을 개시한다.

미국 특허 제 3,767,788; 3,767,789; 3,856,919; 3,907,985; 3,920,810; 3,947,573; 3,987,163 호(모두 랜킨(Rankin))는 안구 건조증 치료를 위한 안과용 용액을 개시한다. 상기 참고문헌은 폴리알킬렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜)과 함께 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리스티렌 술포네이트, 및 폴리아크릴아미드를 사용하는 것을 일반적으로 교시한다. 상기 참고문헌은 서로 조합하여 사용할 수 있는 몇 가지 점활제, 예를 들어, 1) 폴리에틸렌 글리콜, 2) 폴리비닐 피롤리돈 및 3) 셀룰로즈 유도체(예: 히드록시 에틸 셀룰로즈)를 포함하는 구체적인 용액의 예들을 포함한다.

미국 특허 제3,549,747호(크레자노스키(Krezanoski) 등)는 셀룰로즈 유도체(예: 히드록시 에틸 셀룰로즈)와 함께 폴리비닐 알콜을 포함하는 보존처리된 콘택트 렌즈 습윤 용액을 개시한다. 유사하게, 미국 특허 제4,131,651호(샤(Shah) 등)는 셀룰로즈 유도체와 함께 폴리비닐 알콜을 포함하는 안구 건조증 치료를 위한 안과용 용액을 개시한다. 미국 특허 제4,120,949호(배퍼틀라(Bapatla) 등)는 1) 폴리비닐 알콜, 2) 폴리비닐피롤리돈, 및 3) 하나 이상의 셀룰로즈 유도체를 포함하는 보존처리된 안과용 용액을 개시한다. 또한, 유사하게, 미국 특허 제4,409,205호(시블리(Shively))는 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및 덱스트로즈를 포함하는 보존처리된 안과용 용액의 구체적인 예를 개시한다. 상기 문헌은 만니톨, 소르비톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 우레아, 및 글리세린의 군으로부터 선택된 강직 성 조절제의 사용을 일반적으로 개시한다.

안과적으로 활성인 약물을 전달하기 위한 젤을 제제화하는 기술은 공지되어 있다. 예를 들면, 영국 출원 공개 제2013084호는 눈의 결막 주머니(conjunctive sac)에 적용하기 위한 수성의 미리-형성된(pre-formed) 약학적 젤을 개시하고, 영국 출원 공개 제1571832호 및 EP 공개 제0126684호는 환자의 체온에 의해 가온되는 경우 현장에서(in situ) 젤화되고, 다양한 안과적 증상의 치료에 유용한 액체 형태의 약물 전달 시스템을 개시한다. 유사하게, 미국 특허 제4,888,168호(포츠(Potts) 등) 및 미국 특허 제5,800,807호(후(Hu) 등)는 안약을 전달하는 젤 시스템을 개시한다.

안과용 젤을 디자인하는 목적은 젤이 눈에 편리하게 적용될 수 있도록 충분히 유동적이면서 동시에 눈에서의 체류 시간(접촉시간)을 연장시키기에 충분한 점도가 되도록 하는 것이다. 그러나, 공지되어 있는 현장에서 젤화되는 시스템(in situ gelling system)에서는 체온에서의 점도를 확실하게 예측하기가 어렵다. 약 55 센티포이즈(cps) 보다 높은 점도를 갖는 젤은 불편하고 눈에 적용시 미관상 좋지 않다. 이러한 이유로 실질적으로 고체화된 젤의 불편함과 좋지 않은 외관을 피하면서 목적하는 체류시간을 제공하는 안과용 젤을 제조하는 것이 중요하다.

따라서, 높은 점도의 젤과 관련된 문제를 극복하면서, 목적하는 눈의 조직과 활성 약제 사이의 접촉시간을 증가시키는 안과용 젤을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 목적하는 눈 조직과의 접촉시간을 보다 연장시키기 위하여 일단 형성된 젤 조성물의 지속성 및 유효 수명을 개선시키는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 눈에서의 체류시간을 효과적으로 연장시키면서 동시에 적용하기 편리하고 용이한 안과용 젤 조성물(ophthalmic gel composition)을 제공한다. 본 발명은 환자에게 적용되면 현장에서 젤화되는 제약학적 제제를 사용하는 안과적 증상의 치료에 관한 것이다. 적절한 활성 약제는, 몇 가지만 예를 든다면, 베타 차단제, 탄산탈수효소 억제제, 눈 충혈제거제, 항히스타민제, 항생제 및 항염증제를 포함한다.

한 가지 실시태양에서는, 본 발명의 조성물은 점활제, 바람직하게는 셀룰로즈 유도체를 포함하는 완충된 수용액으로서 제공된다. 본 발명의 조성물은 보존처리되지 않을 수도 있고(단일 용량 형태로 제공됨), 보존 처리될 수도 있다(예: 염화 벤질알코늄, PHMB, 소르빈산 등).

본 발명은 한 가지 실시태양에서,

(a) 주위 온도에서 약 25 센티포이즈 미만의 점도를 제공하고, 환자에게 국소적으로 적용하면 약 25 내지 약 55 센티포이즈의 점도를 제공하기에 충분한 농도의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및

(b) 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 젤의 지속성(durability)을 개선하기에 충분한 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈

를 포함하는 국소 투여를 위한 안과용 수성 조성물을 제공한다.

프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체는 두개의 에틸렌 옥사이드 블록 사이에 샌드위치되어 있는 프로필렌 옥사이드 블록을 하나 이상 포함 하는 것이 바람직하다. 이는 통상적으로 ABA 블록 공중합체로 지칭된다. 특히 바람직한 실시태양에서, 블록의 조성물은 하기의 화학식을 갖는다:

HO-[(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_n-]_p-H

상기식에서,

R¹은 -CH₂CH₂O-이고;

R²는 -CH₃CHCH₂O-이고;

R³는 -CH₂CH₂O-이고;

k는 2 내지 128이고;

m은 16 내지 67이며;

p는 2 내지 128이다.

가장 바람직한 블록 공중합체성 계면활성제는 하기 식을 포함한다:

HO-[(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_n-]_p-H

상기식에서,

R¹은 -CH₂CH₂O-이고;

R²는 -CH₃CHCH₂O-이고;

R³는 -CH₂CH₂O-이고;

k는 약 98(평균)이고;

m은 약 67(평균)이며;

p는 약 98(평균)이다.

본 발명에 유용한 메틸셀룰로즈는 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 조성물은 하기 화학식을 갖는다. 특히 바람직한 메틸셀룰로즈 조성물의 그룹은 상표명 "메토셀(Methocel)"로서 미국 미시간주 미들랜드 소재의 다우 케미칼 컴퍼니(Dow Chemical Company)에 의해 시판된다. 유용한 메틸셀룰로즈 조성물의 예들은 메토셀 A, E, F, J 및 K, 뿐 아니라 메토셀 310 시리즈의 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 위해서는, 메토셀 E가 가장 바람직한 메토셀 브랜드 조성물이다.

가장 바람직한 메토셀은 메토셀 E이다.

본 발명은, 다른 실시 태양에서, (a) 주위 온도에서 약 25 센티포이즈 미만의 점도를 제공하고, 환자에게 국소적으로 적용하면 약 25 내지 약 55 센티포이즈의 점도를 제공하기에 충분한 농도의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블 록 공중합체; 및 (b) 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 젤의 지속성을 개선하기에 충분한 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 멸균된 안과용 용액을 환자의 눈에 적용하는 단계를 포함하는 안약(ophthalmic drug)의 투여 방법을 제공한다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 특히 보습 및 윤활용 점안제(즉, 인공 누액), 안약의 전달 비히클, 및 콘택트 렌즈 습윤 및 윤활 용액으로서 사용할 수 있다. 이러한 적용의 대부분에서, 본 발명의 조성물은 완충된 수용액으로서 제공된다. 그러한 용액은 전형적으로는 (주위 온도에서) 약 1 내지 약 25 센티포이즈의 점도를 갖는다.

본 발명의 안약 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 블록 공중합체 계면활성제, 예를 들어, 프로필렌 옥사이드 블록이 두개의 에틸렌 옥사이드 블록 사이에 샌드위치되어 있는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체를 포함한다.

적합한 블록 공중합체 계면활성제는 하기의 화학식을 갖는 계면활성제를 포함한다:

HO-[(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_n-]_p-H

상기식에서,

R¹은 -CH₂CH₂O-이고;

R²는 -CH₃CHCH₂O-이고;

R³는 -CH₂CH₂O-이고;

k는 2 내지 128이고;

m은 16 내지 67이며;

p는 2 내지 128이다.

상기 블록 공중합체의 바람직한 예들은 바스프 사(BASF Corporation)로부터 시판되는 플루로닉(Pluronic)^TM 브랜드의 계면활성제를 포함한다.

본 발명에서 유용한 셀룰로즈 유도체는, 몇 가지만 예를 든다면, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물을 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 바람직한 농도 범위는 다음과 같다.

용액 조성물

	유용한 농도 범위 (중량%)	바람직한 농도 범위 (중량%)	가장 바람직한 농도 범위 (중량%)
히드록시메틸 프로필셀룰로즈	0.1 내지 2.0	0.2 내지1.0	0.4 내지0.8
블록 공중합체 계면활성제	5 내지 25	7 내지 18	10 내지 15

목적하는 온도에 따른 점도의 상승을 일으키는 것과 양립가능한(compatible) 정도까지는 기타의 점활제들도 조성물에 포함시킬 수 있다. 적절한 점활제의 예들은 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 기타 성분을 포함할 수 있으며, 폴리아크릴산은 특히 배제된다. 다른 실시 태양에서, 기타 또는 추가의 점활제는 글리세린 및 프로필렌 글리콜과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜도 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 점활제는 점활 효과, 즉, 점막 표면에 윤활작용을 하고 건조 및 자극을 완화시키기에 충분한 효과를 제공하기 위한 효과량(즉, "점활량(demulcifing amounts)")으로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 점활제의 구체적인 양은 적용에 따라 변화할 것이다. 그러나, 몇몇 점활제의 범위는 전형적으로는, 글리세린인 경우 약 0.2 내지 약 1.5%, 바람직하게는 약 1% (w/w); 프로필렌 글리콜의 경우 약 0.2 내지 약 1.5%, 바람직하게는 약 1% (w/w); 셀룰로즈 유도체의 경우 약 0.2 내지 약 3%, 바람직하게는 약 0.5% (w/w)이다. 만일 추가의 점활제가 사용되면, 상기 일반의약품에 대한 기술서(the over-the-counter monograph)에 특정된 양으로 사용되는 것이 전형적이다. 바람직한 셀룰로즈 유도체는 다우 케미컬 컴퍼니로부터 시판되는 메토셀 E 15 LV-프리미엄(premium)과 같은 제약학적 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)이다.

사용되는 경우, 임의의 제약학적으로 허용되는 완충 시스템이 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 완충 시스템은 약 6.0 내지 약 8.0, 보다 바람직하게는 약 7.0 내지 약 7.6의 pH를 만들기에 필요한 양의 인산나트륨(이염기산 및 일염기산 모두)에 의해 제공된다.

조성물은 다양한 몰랄삼투농도(osmolalities)에 대하여 디자인되나, 대부분의 적용시에는, (누액에 대한) 이소-몰랄삼투농도(iso-osmolal) 조성물이 바람직하다. 전형적으로는 몰랄 삼투농도는 약 175 내지 약 330 mOsm/kg, 보다 바람직하게는 약 280 내지 약 320 mOsm/kg의 범위이다. 용액의 몰랄삼투농도는 공지된 몰랄삼투농도 조절제(예: 염화 나트륨 및 염화 칼륨), 및 유기 오스몰라이트(organic osmolytes))에 의해 조절될 수 있다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 용액을 보존하기에 충분한 양의 보존제를 포함할 수 있다. 공지된 바와 같이, 요구되는 보존제의 양은 특정 보존제 및 용도(예: 보습 점안제, 콘택트 렌즈 용액 등)에 따라 달라진다. 콘택트 렌즈 이외의 용도에 대해서는, 전형적으로는 약 0.01 내지 약 0.10%(w/w)의 농도로 사용되는 벤즈알코늄 클로라이드(BAK)가 바람직하다. BAK는 알킬디메틸 벤질암모늄 클로라이드의 혼합물을 포함하는 공지된 보존제이다. 콘택트 렌즈 용도를 위해서는 소르빈산, PHMB, 및 기타 폴리캣(polyquats)과 같은 다른 보존제가 보다 바람직하다. 다른 방법에서는 본 발명의 조성물은 보존제가 없을 수도 있다.

조성물은 다수의 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 공-보존제(co-preservative) 및/또는 킬레이트제로서 이디테이트 이나트륨(edetate disodium)을 포함할 수 있다.

실시예 1

본 발명의 예시로서, 바람직한 보습 점안제 제형은 다음과 같이 제공된다.

성분	%(w/w)
플루로닉 F-127	12.50
히드록시프로필 메틸셀룰로즈 (HPMC)	0.50
인산나트륨(이염기)	0.19
인산나트륨(일염기)	0.052
염화나트륨(NaCl)	0.84
이디테이트 이나트륨(EDTA)	0.10
벤즈알코늄 클로라이드(BAK)(50%)	0.02
정제수	전체가 100%가 되도록 하는 양

상기 용액은, HPMC을 뜨거운 정제수(전체 사용량의 85%)에 용해시키고, 20 분 동안 혼합하여 제조하였다. HPMC 용액을 5℃로 냉각시키고, 30 분 동안 더 혼합하였다. 이어서, 플루로닉 F127 및 기타 원료 물질을 상기 배치에 가하고, 2 시간 이상 혼합하였다.

실시예 2

브룩필드(Brookfield) 점도계를 사용하여, 온도에 대한 함수로서 실시예 1로부터 얻은 용액의 점도 프로파일(profile)을 결정하였다(도 1 참조) 실시예 1에서 얻은 용액은 실온에서는 액체이나, 보다 높은 온도(눈(eye)의 온도)에서는 젤이었다.

실시예 3

인산완충액 만의 용액 및 실시예 1에서 얻은 전체 용액에 각각 항히스타민 약물을 첨가하였다. 가시적인 눈의 상처가 없는 뉴질랜드 백색 래빗(New Zealand white rabbits)의 한 쪽 눈에 시험 제품을 30 ㎕씩 1회 각각 투여하였다. 반대쪽 눈에는 대조군으로써 작용하는 대조 제품 100㎕로 처치하였다. 이어서, 동물들을 4개의 군으로 나누었다. 첫번째 그룹의 동물에는 초기의 처치로부터 1 시간 후에 시험 제품(히스타민 용액) 100㎕을 1회 눈에 투여하였다. 두번째 그룹의 동물에는 처치로부터 2시간 후에 동일한 처치를 하였고, 세번째 그룹의 동물은 4 시간 후, 네번째 그룹의 동물은 6 시간 후에 동일한 처치를 하였다. 모든 동물의 눈은 세척하지 않고 유지하였다. 시험 제품(히스타민 용액) 처치로부터 10분 후에 각막 혼탁, 홍채염 및 결막염을 관찰하여 기록하였다. 래빗 테스트로부터의 결과는 시험군과 대조군 사이에 히스타민 용액에 의해 유도된 충혈(redness)을 감소시키는 점에 있어서 작용 지속시간(duration time of action)에 현저한 변화가 있었다는 것을 나타내었다. 계면활성제의 에테르 산소 원자와 수소 양성자와의 친화력에 의한 수성 시스템에서의 수소 결합에 의해 체온에서 블록 공중합체 젤이 형성되었다.

시험군과 대조군 사이의 작용 지속시간의 비교

	시험군	대조군 (인산염 완충액)
지속시간(시간)	6 내지 8 시간	0 내지 1 시간

실시예 4

항히스타민 약물을 HPMC와 함께 또는 HPMC 없이 각각 실시예 1에서 얻은 완전한 용액에 가하였다. 래빗 테스트로부터의 결과는 양 시험군 사이에 히스타민 용액에 의해 유도된 충혈을 감소시키는 점에 있어서 작용 지속시간에 현저한 변화가 있었다는 것을 나타내었다. HPMC(메토셀 E)의 첨가는 블록 공중합체 젤을 강화 시킬 수 있다. 무기 염 또는 강한 전해질은 젤을 약화시킨다. 젤 시스템에 첨가되는 임의의 물질은 젤의 강도에 영향을 미쳐서 원하는 생성물의 성질을 달성할 수 있다.

양 시험 그룹 사이의 작용 지속시간의 비교

	시험군 (HPMC 첨가)	대조군 (HPMC 미첨가)
지속시간(시간)	6 내지 8 시간	4 내지 6 시간

Claims

(a) 주위 온도에서 25 센티포이즈 미만의 점도를 제공하고, 환자의 눈에 국소적으로 적용하면 25 내지 55 센티포이즈의 점도를 제공하기에 충분한 농도의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및 (b) 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 젤의 지속성(durability)을 개선하기에 충분한 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 국소 투여를 위한 안과용 수성 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물의 무균성을 보존하기에 충분한 양의 살균제를 추가로 포함하는 안과용 수성 조성물.
제1항에 있어서, 상기 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체가 두개의 에틸렌 옥사이드 블록 사이에 샌드위치된 프로필렌 옥사이드 블록을 하나 이상 추가로 포함하는 조성물.
제3항에 있어서, 상기 블록 공중합체가 하기 화학식을 갖는 조성물:

HO-[(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_n-]_p-H

상기식에서,

R¹은 -CH₂CH₂O-이고;

R²는 -CH₃CHCH₂O-이고;

R³는 -CH₂CH₂O-이고;

k는 2 내지 128이고;

m은 16 내지 67이며;

p는 2 내지 128이다.
제4항에 있어서, 5 내지 25 중량%의 블록 공중합체 및 0.1 내지 2.0 중량%의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 추가로 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 7 내지 18 중량%의 블록 공중합체 및 0.2 내지 1.0 중량%의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 추가로 포함하는 조성물.
제6항에 있어서, 10 내지 15 중량%의 블록 공중합체 및 0.4 내지 0.8 중량%의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 추가로 포함하는 조성물.
제4항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 조성물.
제8항에 있어서, 붕산/붕산나트륨, 이염기성 인산나트륨 및 일염기성 인산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 완충제를 포함하는 조성물.
(a) 주위 온도에서 25 센티포이즈 미만의 점도를 제공하고, 환자의 눈에 국소적으로 적용하면 25 내지 55 센티포이즈의 점도를 제공하기에 충분한 농도의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및 (b) 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 젤의 지속성을 개선하기에 충분한 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 안과용 조성물의 제조를 위한 매질에서 합하는 것을 포함하는, 안과용 조성물의 제조 방법.
제10항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 상기 조성물의 무균성을 보존하기에 충분한 양의 살균제를 추가로 포함하는 방법.
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제10항에 있어서, 상기 블록 공중합체가 하기 화학식을 갖는 방법:

HO-[(R¹)_k-(R²)_m-(R³)_n-]_p-H

상기식에서,

R¹은 -CH₂CH₂O-이고;

R²는 -CH₃CHCH₂O-이고;

R³는 -CH₂CH₂O-이고;

k는 2 내지 128이고;

m은 16 내지 67이며;

p는 2 내지 128이다.
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