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1. Einführung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Zusammensetzung,
die ein viskoelastisches Polymer und eine wirksame Menge eines Anästhetikums
und gegebenenfalls ein miotisches oder mydriatisches Mittel umfasst.
Viskoelastische Polymere halten die strukturelle Integrität der vorderen
Kammer während
einer opthalmologischen Operation aufrecht, wodurch die Gewebe,
die das vordere Segment bilden und auskleiden, vor einer möglichen
Beschädigung
geschützt
werden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf
Zusammensetzungen, die einen viskoelastischen Polymer-Anästhetikum-Komplex
umfassen, der die Integrität
der vorderen Kammer des Auges aufrecht erhält, während die anhaltende Abgabe
eines nicht-infiltrierenden Anästhetikums
bereitgestellt wird.
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2. Hintergrund
der Erfindung
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Die
Aufrechterhaltung der Integrität
der anatomischen Komponenten des Auges erleichtert die delikaten
Manipulationen, die innerhalb kleiner Bereiche bei einer ophthalmologischen
Operation durchgeführt
werden.
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Eine
Komponente, die kontrolliert werden kann, ist die vordere Kammer
des Auges. Wie in 1 dargestellt ist, befindet
sich die vordere Kammer zwischen der Cornea und der Iris. Unmittelbar hinter
der Iris ist die Linse, die zwischen der vorderen Kammer und der
größeren Glaskörperkammer,
die mit Glaskörperflüssigkeit
gefüllt
ist, angeordnet ist. Die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität der vorderen
Kammer minimiert das Risiko, dass während einer Operation das Endothel
und/oder die Iris beschädigt
werden. Die Einführung
von viskoelastischen Materialien, z.B. Natriumhyaluronat, Chondroitinsulfat,
Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose, in die vordere
Kammer verhindert, dass die Kammer während einer Operation zusammenbricht.
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Eine
andere Komponente, die kontrolliert werden kann, ist die Pupillengröße. Während einer Katarakt-Operation
ist es wünschenswert,
dass die Pupille erweitert ist, so dass der Zugang zu der Linse vereinfacht
wird und der Einsatz eines Implantats für die hintere Kammer erleichtert
wird. Es wurde eine Vielzahl mydriatischer Arzneimittel, z.B. Atropin
(ein cholinerger Blocker), Phenylephrin (ein adrenergischer Stimulator)
und Prostaglandininhibitoren, diesbezüglich verwendet und wurden
vornehmlich durch äußerliche
Anwendung verabreicht.
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Umgekehrt
ist bei refraktären
Implantaten und sekundären
aphakischen Implantaten eine kleinere ("miotische") Pupille wünschenswert, um eine Irisverletzung
zu verringern, eine vordere Synechiase zu vermeiden, eine Irisfältelung
zu verhindern und eine geeignete Positionierung des Implantats zu
erleichtern. Äußerlich
angewendetes Pilocarpin und Carbachol (cholinergische Stimulatoren)
und Physostigmin, Demecariumbromid, Echothiophatiodid und Isofluorophat
(Cholinesteraseinhibitoren) wurden für diesen Zweck eingesetzt.
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Während einer
Operation und im offenen Auge ist allerdings die Wirksamkeit der
topischen Medikation verringert. Verdünnung und Ablaufen schließen eine
anhaltende wirksame Medikation in hohe Dosis aus. Selbst die direkte
Einführung
von miotischen Mitteln, z.B. Acetylcholinchlorid oder Carbachol,
liefert keine lang anhaltenden Wirkungen und erfordert oft eine
häufig
wiederholte Verabreichung in das offene Auge.
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Frühere Anstrengungen,
eine Langzeitaufrechterhaltung wirksamer Arzneimittellevel zu erreichen,
umfassen eine Technologie der verzögerten Arzneimittelabgabe,
wobei eine systemische oder transdermale Verabreichung verwendet
wird, oder die Positionierung einer biologisch erodierbaren Arzneimittelabgabevorrichtung
extern zum Auge. Solche Methoden wurden in erster Linie eingesetzt,
um den intraokularen Druck bei Glaukompatienten zu kontrollieren.
Die Verwendung eines Polymers, das mit einem Arzneimittel komplexiert
wird, zur verzögerten Freisetzung
dieses Arzneimittels ist bekannt. Polymerkomplexe, die ein Anästhetikum
umfassen, sind bekannt, z.B. in US-A-5 318 780, DE-A-23 36 559, US-A-5
442 053 und GB-A-1 113 760, allerdings für eine intracamerale Verwendung
in einer opthalmischen Operation.
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WO-A-96
32951 offenbart eine Zusammensetzung, die ein viskoelastisches Polymer
umfasst, welches sich mit einer anhaltenden mydriatischen oder miotischen
Arzneimittelabgabe kombiniert, wobei die strukturelle Integrität der vorderen
Kammer aufrechterhalten wird.
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Lokal-Anästhetika
waren die Stütze
der Augenoperation. Topische Mittel wurden verwendet, um die Cornea
und Conjunctiva zu anästhesieren
und infiltrative Anästhetika
wurden verwendet, um eine sensorische Anästhesie und eine Motoakinese
zu erzeugen, die für
die Augenchirurgie notwendig sind. Bei Injektion in den Muskelkonus
anästhesieren
diese Mittel das ziliare Ganglion, afferente Nerven und die Motoinnervation
zu den extrazellulären
Muskeln.
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Allerdings
ist eine retrobulbäre
Hämorrhagie, die
durch muskuläre
oder vaskuläre
Verletzung verursacht wird, eine potentielle Komplikation bei dieser Form
der Anästhesie,
die die Durchführung
des chirurgischen Verfahrens ausschließen kann. Seltener können eine
Perforation des Augapfels, eine Schädigung des Sehnervs und sogar
ein völliger
Sehverlust auftreten. Ferner kann eine systemische Absorption von
Anästhetikum
Krämpfe,
Atemprobleme und sogar den Tod verursachen.
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Um
diese potentiellen Komplikationen zu vermeiden, wurde eine Infiltrationsanästhesie
mit Injektionen unter die Sehnen, subkonjunktivalen Injektionen
und direkte Infiltration in einen oder mehrere extraokuläre Muskel
durchgeführt.
Obgleich dieser Ansatz etwas mühsam
ist, hat er die potentiellen mit Anästhetikum verbundenen Komplikationen
verringert, trägt
aber seine eigenen Risiken, z.B. Chemosis, subkonjunktivale Hämorrhagie
oder Hämorrhagie
unter Sehnen und unvollständige
sensorische und motorische Anästhesie,
insbesondere während Manipulationen
des ziliaren Körpers
und der Iris.
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Mit
dem Aufkommen der extrakapsulären Kataraktoperation
als primärer
Ansatz wurde ein unterschiedlicher Satz an Anästhesieanforderungen entwickelt.
Die Notwendigkeit für
eine Motoanästhesie
wurde verringert, da während
des chirurgischen Verfahrens Instrumente verwendet wurden, um den Augapfel
zu fixieren. Die Notwendigkeit für
Zügelnähte, deren
Anbringung schmerzhaft sein kann, wurde fast völlig eliminiert. Was zurückbleibt
ist die Forderung, Schmerzen zu verhindern, insbesondere die, die
durch eine Irismanipulation induziert werden. Intracamerale Anästhetika,
die direkt in die vordere Kammer gebracht werden, wurden in diesem
Zusammenhang eingesetzt.
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Die
Verwendung eines intracameralen Anästhetikums kann wirksam sein,
kann aber eine häufige Instillation
von Anästhetikum,
insbesondere zu Zeiten, wenn der Operateur mit anderen Schritten
beschäftigt
ist, und nicht fähig
ist, mit Sicherheit zusätzliches
Material zuzufügen,
erfordern. Ferner verlassen konventionelle Anästhetikumlösungen typischerweise das Auge
sofort durch die Operationsstelle, durch normale Ausflusskanäle und durch
die Oberflächen
der Iris und des ziliaren Körpers.
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Wünschenswert
wäre ein
System mit anhaltender bzw. verzögerter
Freisetzung, das das Vorliegen des Anästhetikums aufrechterhält und gleichzeitig
den Welleneffekt einer intracameralen Platzierung und den unverzüglichen
Verlust durch die vorstehend genannten Wege reduziert. Außerdem wäre ein Arzneimittelabgabesystem
erwünscht,
das eine Dauerhaftigkeit der Anästhetikumfreisetzung,
eine gleichmäßigere Freisetzung
des Anästhetikums über die Zeit
und eine Kontrolle des osmotischen Drucks, assoziiert mit dem Gleichgewicht,
das zwischen den Ionen des Anästhetikums
und den in den Augenflüssigkeiten
vorliegenden Ionen gebildet wird, erreicht.
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3. Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die in
der intracameralen Chirurgie zur Aufrechterhaltung der strukturellen
Integrität
der vorderen Kammer des Auges und zur Bereitstellung einer anhaltenden
bzw. verzögerten
Freisetzung eines Anästhetikums
und gegebenenfalls eines miotischen und/oder mydriatischen Mittels
verwendet werden können.
In verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung umfassen Zusammensetzungen der Erfindung ein viskoelastisches
Polymer, wobei eine anhaltende Freisetzung eines Anästhetikums und
gegebenenfalls eines miotischen und/oder mydriatischen Mittels durch
ionische Wechselwirkungen vermittelt wird. In weiteren Ausführungsformen
der Erfindung wird die anhaltende Freisetzung eines Mittels und
gegebenenfalls eines miotischen und/oder mydriatischen Mittels durch
Mikrokapseln oder Copolymermicellen vermittelt. In besonderen Ausführungsformen
können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verwendet werden, um sowohl eine schnelle Freisetzung eines Anästhetikums
und gegebenenfalls eines miotischen und/oder mydriatischen Mittels
wie auch eine langsamere anhaltende Freisetzung bereitzustellen.
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4. Kurze Beschreibung
der Figuren
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1.
Clemente, 1978, in "Anatomy", Lea und Fibiger,
Philadelphia, 501.
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2.
Verdünnungseffekt
von miotischen oder mydriatischen Mitteln in der vorderen Kammer des
Auges, verursacht durch die normale Turnoverrate von Kammerwasser
in Gegenwart in Abwesenheit eines viskoelastischen Polymer-Arzneimittel-Komplexes.
Kurve A stellt ungebundenes Arzneimittel = 0,0500 mol/l in physiologischer
Salzlösung dar;
Kurve 8 stellt ungebundenes Arzneimittel = 0,025 mol/l plus viskoelastischen
Polymer-Arzneimittel-Komplex = 0,0500 Äquivalente/l in physiologischer
Salzlösung
dar; und Kurve C stellt den viskoelastischen Polymer-Arzneimittel-Komplex
= 0,100 Äquivalente/l
in physiologischer Kochsalzlösung
dar.
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3.
Verdünnungseffekt
des Anästhetikums
Lidocain in der vorderen Kammer des Auges, verursacht durch die
normale Turnoverrate der Kammerflüssigkeit in Gegenwart oder
Abwesenheit eines Anästhetikum-viskoelastischen
Polymer-Komplexes:
Kurve A stellt ungebundenes Anästhetikum
= 0,0085 mol/l in physiologischer Salzlösung dar; Kurve B stellt ungebundenes
Anästhetikum
= 0,0049 mol/l plus Anästhetikum-viskoelastischer
Komplex = 0,150 Äquivalente/l
in physiologischer Salzlösung dar;
und Kurve C stellt einen Anästhetikum- viskoelastischen
Polymer-Komplex = 0,348 Äquivalente/l
in physiologischer Salzlösung
dar.
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5. Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Zur
Darstellungsklarheit und nicht zur Beschränkung ist die detaillierte
Beschreibung der Erfindung in die folgenden Abschnitte aufgeteilt:
- (1) viskoelastische Polymere;
- (2) miotische Mittel;
- (3) mydriatische Mittel;
- (4) Anästhetika;
- (5) Zusammensetzungen der Erfindung; und
- (6) Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
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5.1 Viskoelastische Polymere
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Die
vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die viskoelastische
Polymere umfassen, einschließlich,
aber nicht beschränkt,
auf das anionische Salz und die freie Säureformen von viskoelastischen
Polymeren Hyaluronsäure
(Hyaluronat), Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose,
Heparansulfat, Heparin, Keratansulfat, Carboxymethylhydroxypropylcellulose,
Carboxymethylhydroxethylcellulose, Cellulosesulfat, Cellulosephosphat,
Carboxymethylguar, Carboxymethylhydroxypropylguar, Carboxymethylhydroxylethylguar,
Xanthangummi, Gellangummi, Welangummi, Rhamsangummi, Agarose, Alginate,
Furcellaran, Pektine, Gummiarabikum, Tragantgummi, Carrageenane, Stärkephosphate,
Stärkesuccinate,
Glycoaminoglycane, Polysaccharide, Polypeptide, anionische Polysaccharide,
anionische Proteine und Polypeptide, anionisches Polyacrylamid,
anionisches Poly-N-vinylpyrrolidin, anionisches Polydimethylacrylamid, Polymere
und Copolymere von Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon,
Dimethylacrylamid, Acrylsäure,
Methacrylsäure,
Maleinsäureanhydrid,
Natriumvinylsulfonat, 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, Vinylphosphonsäure und
2-Methacryloyloxyethylsulfonsäure.
Die vorstehend genannten Verbindungen können in ihren nicht-ionisierten,
freien Säureformen als
saure Polymere fungieren; in ihren ionisierten Formen können die
Verbindungen als polymere Anionen fungieren.
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Die
viskoelastischen Polymere der Erfindung liegen in einem Molekulargewichtsbereich
von 50.000 bis 8.000.000 Dalton, und zwar in Abhängigkeit vom Polymer der Wahl,
ausgewählt
aus im Handel verfügbaren
Polymeren, die für
eine ophthalmische Verwendung zugelassen sind. Beispielsweise wird
ein Molekulargewicht von 1.000.000 bis 5.000.000 Dalton üblicherweise
für Natriumhyaluronat
verwendet, wohingegen ein durchschnittliches Molekulargewicht von
größer als
80.000 Dalton normalerweise für
Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wird. Beispielsweise ist
ein Molekulargewicht, das üblicherweise
für Natriumhyaluronat
in der ophthalmologischen Chirurgie verwendet wird, 5.000.000 Dalton.
Die Konzentration des viskoelastischen Polymers kann von 1 mg/ml
bis 60 mg/ml und vorzugsweise von 5 mg/ml bis 30 mg/ml variieren. Die
Viskosität
des viskoelastischen Polymers kann von 0,001 bis 0,06 m2/s
(1.000 centistokes bis 60.000 centistokes) und vorzugsweise von
2.500 centistokes zu 5.500 centistokes für Hydroxypropylmethylcellulose
und 0,02 bis 0,04 m2/s (20.000 centistokes
bis 40.000 centistkes) für
Natriumhyaluronat variieren. Solche Viskositäten erlauben nicht nur eine
Einführung
des Polymers durch Injektion oder Extrusion in das Auge, sondern
sind auch viskos genug, um in der vorderen Kammer zu verbleiben
(d.h. sie werden nicht leicht ablaufen), um ihre strukturelle Integrität aufrecht
zu erhalten und ein einfaches Abziehen zu ermöglichen. Darüber hinaus
sind die viskoelastischen Polymere der Erfindung wasserlöslich und können im
Lauf der Zeit eluiert werden.
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5.2 Miotische Mittel
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Die
vorliegende Erfindung sorgt für
Zusammensetzungen, die miotische Mittel umfassen, welche Pilocarpin,
Isopilocarpin, Pilocarpinhydrochlorid, Pilocarpinnitrat, Isopilocarpinhydrochlorid,
Isopilocarpinnitrat, Carbachol, Physostigmin, Physostigminsulfat,
Physostigminsulfit, Dimecariumbromid, Ecothiophatiodid und Acetylcholinchlorid
umfassen, aber nicht auf diese beschränkt sind. Bevorzugte Mittel sind
Glieder der Verbindungsfamilie von Pilocarpin und Isopilocarpin.
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Die
miotischen Mittel der Erfindung können in Abhängigkeit von der Natur der
verlängerten
Arzneimittelabgabe, die durch die Zusammensetzung bereitgestellt
werden soll, entweder in neutraler oder geladener, kationischer
Form verwendet werden. Aus der vorangehenden Liste umfassen Mittel,
die als basisch angesehen werden: Pilocarpin, Isopilocarpin und
Physostigmin; Mittel, die als hydrophob angesehen werden, umfassen:
Pilocarpin, Isopilocarpin und Physostigmin; und Mittel, die als
kationisch angesehen werden, umfassen Demecariumbromid, Ecothiophatiodid,
Pilocarpinhydrochlorid, Pilocarpinnitrat, Isopilocarpinhydrochlorid,
Isopilocarpinnitrat, Carbachol, Physostigminsulfat, Acetylcholinchlorid und
Physostigminsulfit.
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5.3 Mydriatische Mittel
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Die
vorliegende Erfindung sorgt für
Zusammensetzungen, die mydriatische Mittel umfassen; diese umfassen,
sind aber nicht beschränkt
auf Atropin, Atropinsulfat, Atropinhydrochlorid, Atropinmethylbromid,
Atropinmethylnitrat, Atropinhyperduric, Atropin-N-oxid, Phenylephrin,
Phenylephrinhydrochlorid, Hydroxyamphetamin, Hydroxyamphetaminhydrobromid,
Hydroxyamphetaminhydrochlorid, Hydroxyamphetaminiodid, Cyclopentolat,
Cycopentolathydrochlorid, Homatropin, Homatropinhydrobromid, Homatropinhydrochlorid,
Homatropinmethylbromid, Scopolamin, Scopolaminhydrobromid, Scopolaminhydrochlorid,
Scopolaminmethylbromid, Scopolaminmethylnitrat, Scopolamin-N-oxid,
Tropicamid, Tropicamidhydrobromid und Tropicamidhydrochlorid. Bevorzugte
Mittel sind Mitglieder der Atropin-Verbindungsfamilie und Phenylephrin-Verbindungsfamilie.
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Die
mydriatischen Mittel der Erfindung können entweder in neutraler
oder geladener, kationischer Form verwendet werden, was von der
Natur der verlängerten
Arzneimittelabgabe, die durch die Zusammensetzung bereitgestellt
werden soll, abhängt.
Aus der vorstehenden Liste sind Mittel, die als basisch angesehen
werden: Atropin, Phenylephrin, Hydroxyamphetamin, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin
und Tropicamid; Mittel, die hydrophob sind, umfassen Atropin, Phenylephrin,
Hydroxyamphetamin, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin und Tropicamid;
und Mittel, die als kationisch angesehen werden, umfassen Atropinsulfat,
Atropinhydrochlorid, Atropinmethylbromid, Atropinmethylnitrat, Atropinhyperduric,
Atropin-N-oxid, Phenylephrinhydrochlorid, Hydroxyamphetaminiodid,
Hydroxyamphetaminiodid, Hydroxyamphetaminhydrobromid, Cyclopentolathydrochlorid,
Homatropinhydrobromid, Homatropinhydrochlorid, Homatropinmethylbromid, Scopolaminhydrobromid,
Scopolaminhydrochlorid, Scopolaminmethylbromid, Scopolaminmethylnitrat, Scopolamin-N-oxid,
Tropicamid und Tropicamidhydrobromid.
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5.4 Anästhetika
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Die
vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die Anästhetika
umfassen, welche eine kationische Ladung haben (kationische Aminsalze)
oder eine potenziell kationische Ladung haben (ungeladene Aminogruppen),
z.B. Mittel, die Lidocain, Proparacain, Tetracain, Phenacain, Naepain, Cocain,
Betoxycain, Bupivacain, Butacain, Butanilicain, Butoxycain, Carticain,
Cyclomethylcain, Dibucain, Dimethocain, Etidocain, Formcain, Hexylcain, Hydroxytetracain,
Leucinocain, Mepivacain, Meprylcain, Metabutoxycain, Myrtecain,
Octacain, Orthocain, Oxethazin, Parethoxycain, Piperocain, Piridocain,
Pfilocain, Procain, Propanocain, Propipocain, Propoxycain, Pseudocain,
Pyrrocain, Ropivacain, Tolylcain, Tricain und Trimecain umfassen.
Bevorzugte Mittel sind Lidocain, Proparacan und Tetracain.
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Die
Anästhetika
der Erfindung können
in ihrer neutralen ungeladenen Form oder ihrer geladenen kationischen
Form verwendet werden, was vom Verfahren zur verzögerten Arzneimittelabgabe,
das durch die Zusammensetzung bereitgestellt werden soll, abhängt. Aus
der vorstehenden Liste enthalten alle neutralen Verbindungen primäre Aminogruppen, sekundäre Aminogruppen
und/oder tertiäre
Aminogruppen, während
die geladenen kationischen Gruppen Hydrochloridsalze, Nitratsalze,
Sulfatsalze, Mesilatsalze, Butyratsalze, Acetatsalze, Tartratsalze,
Citratsalze oder Phosphatsalze dieser Aminogruppen durch die Protonierung
der primären,
sekundären oder
tertiären
Aminogruppen mit den entsprechenden Säuren umfassen. Neutrale Aminoanästhetika umfassen
Lidocain, Tetracain, Proparacain, Naepain, Cocain, Phenacain, Betoxycain,
Bupivacain, Butacain, Butanilicain, Butoxycain, Carticain, Cyclomethycain,
Dibucain, Dimethocain, Etidocain, Formcain, Hexylcain, Hydroxytetracain,
Leucinocain, Mepivacain, Meprylcain, Metabutoxycain, Myrtecain,
Octacain, Orthocalne, Oxethazin, Parethoxycain, Piperocain, Piridocain,
Prilocain, Procain, Propanocain, Propipocain, Propoxycain, Pseudocain,
Pyrrocain, Ropivacain, Tolylcain, Tricain und Trimecain. Geladene
kationische Anästhetika
werden aus den obigen durch Protonierung mit Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methylsulfonsäure, Buttersäure, Essigsäure, Citronensäure und
Weinsäure,
hergestellt.
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5.5 Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
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Die
vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die eine
verzögerte
Freisetzung von miotischen, mydriatischen Mitteln und/oder Anästhetika,
wie sie oben beschrieben wurden, bereitstellen, wobei die Freisetzung
des Mittels durch (1) ionische Wechselwirkungen (einschließlich Säure-Base-Wechselwirkungen);
(2) Mikrokapseln oder (3) Copolymermicellen vermittelt werden. Die
Zusammensetzungen stellen auch ein Mittel zur Aufrechterhaltung
der strukturellen Integrität
der vorderen Kammer des Auges bereit.
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In
einem ersten Satz nicht-beschränkender Ausführungsformen
stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, in denen
die verzögerte Freisetzung
eines miotischen oder mydriatischen Mittels durch ionische Wechselwirkungen
zwischen dem Mittel und einem viskoelastischen Polymer erreicht
wird. In besonderen Ausführungsformen
kann eine Zusammensetzung ein anionisches viskoelastisches Polymer
und ein kationisches miotisches oder mydriatisches Mittel umfassen,
wobei in diesem Fall das kationische Mittel der Zusammensetzung,
wenn es in das Auge gegeben wird, durch Verdrängung mit endogenen Natrium-
oder Kaliumionen oder anderen natürlich vorkommenden Kationen
freisetzt wird. In einer spezifischen, nicht-beschränkenden Ausführungsform
kann die anionische viskoelastische Polymersäure Natriumhyaluronat sein
und das kationische Mittel kann das mydriatische Mittel Atropinsulfat sein,
wobei bei der Herstellung der Zusammensetzung Natriumsulfat (und
-bisulfat) durch Verwendung eines Überschusses des Atropinsulfats
in Gegenwart einer geringeren Menge an Natriumhyaluronat, gefolgt
von einer Dialyse, entfernt werden. Dieses Verfahren kann mehrmals
wiederholt werden, um Atropinhyaluronat hoher Reinheit herzustellen.
In einer spezifischen, nichtbeschränkenden Ausführungsform
kann das anionische viskoelastische Polymer Chondroitinsulfat sein.
Das kationische Mittel kann auch das miotische Mittel Pilocarpin
sein, das durch Wechselwirkung von Natriumchondroitinsulfat mit
Pilocarpinhydrochlorid kombiniert werden kann. In einer anderen
spezifischen nicht-beschränkenden Ausführungsform
kann eine Ionenaustausch-Wechselwirkung
zwischen Natriumhyaluronat und Phenylephrinhydrochlorid erfolgen,
was zu Phenylephrinhyaluronat führt.
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In
einem zweiten verwandten Satz nicht-beschränkender Ausführungsformen
stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, in denen
die verzögerte
Freisetzung von miotischem oder mydriatischem Mittel durch ionische
Säure-Base-Wechselwirkungen
zwischen dem Mittel und einem viskoelastischen Polymer bereit. In
besonderen Ausführungsformen
kann eine Zusammensetzung ein saures viskoelastisches Polymer und
ein basisches miotisches oder mydriatisches Mittel umfassen, wobei
in diesem Fall die Zusammensetzung eine relativ langsame Freisetzung
des miotischen oder mydriatischen Mittels durch ionische Verdrängung des
Arzneimittels aus existierenden Kationen bereitstellen wird, wenn
die Zusammensetzung in die Umgebung des Auges mit annähernd neutralem
pH gegeben wird. In einer spezifischen, nicht-beschränkenden
Ausführungsform
kann die saure viskoelastische Polymersäure Hyaluronsäure sein
und das basische Mittel kann das mydriatische Mittel Atropin sein.
Wenn diese zwei Verbindungen in der Zusammensetzung kombiniert werden,
kann das polymere Salz Atropinhyaluronat gebildet werden. In einer
anderen spezifischen, nicht-beschränkenden Ausführungsform
kann Hyaluronsäure
mit dem basischen miotischen Arzneimittel Pilocarpin in Wasser bei
einer Temperatur im Bereich von 5 bis 50°C wechselwirken (wobei das Pilocarpin
durch die Polysäure protoniert wird
und ein Salz des viskoelastischen Polymers hergestellt wird), worauf
sich eine Dialyse oder Ultrafiltration zur Entfernung von nicht-umgesetztem
Pilocaprin anschließt.
Die resultierende Pilocarpin-Hyaluronat-Zusammensetzung kann dann
alternativ entweder sterilisiert oder auf den genannten pH und die
geeignete Osmolalität
zur Verwendung eingestellt werden (z.B. und nicht beschränkend, ist der
pH-Bereich zwischen etwa 6,8 und 7,8, vorzugsweise zwischen 7,2
und 7,4 und ist die Osmolalität 285 ± 55 mMol/kg
(285 ± 55
mOsm/kg) und vorzugsweise zwischen 290 und mMol/kg (290 und 320 mOsm/kg)
oder sie kann durch Trocknung im Vakuum oder durch Lyophilisierung
isoliert werden. In noch einer anderen spezifischen, nicht-beschränkenden
Ausführungsform
der Erfindung kann Hyaluronsäure
mit dem mydriatischen Mittel Phenylephrin in wässriger Lösung in Wechselwirkung gebracht
werden, wobei ein Überschuss
an Phenylephrin verwendet wird, gefolgt von einer Dialyse, wodurch
Phenylephrinhyaluronat erhalten wird.
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In
einem nicht-beschränkenden
Beispiel, das sich auf die verzögerte
Freisetzung eines miotischen oder mydriatischen Mittels aus der
vorderen Kammer des Auges bezieht, zeigt 2 drei repräsentative Bedingungen
unter Verwendung eines Kammerwasservolumens von 310 μl und einer
Kammerwasser-Turnoverrate von 1,5 μl/min (Schoenwald 1993, "Pharmacokinetics
in Ocular Drug Delivery" (Kapitel 10)
in Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC Press, Inc.,
Boca Raton, FL.). Ein Einheiten für ungebundenes Arzneimittel
werden im mol/l angegeben, und die Einheiten für viskoelastische Polymere sind
in Einheiten von Äquivalenten/Liter
angegeben, was ein beliebiges viskoelastisches Polymer mit einem
miotischen oder mydriatischen Arzneimittel beschreiben würde.
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In 2 stellt
die Kurve A nicht-gebundenes Arzneimittel dar, wobei die Anfangskonzentration
von 0,0500 mol/l nach 6 h Verdünnung
im Auge, verursacht durch die Turnoverrate von Kammerwasser auf 0,0084
mol/l verringert ist. Kurve B von 2 stellt eine
Kombination von ungebundenem Arzneimittel (kein viskoelastisches
Polymer vorhanden) und ionenkomplexiertem (gebundenem) Arzneimittel-viskoelastischen
Polymer dar. In dieser Kurve hat der viskoelastische Polymer-Arzneimittel-Komplex
eine vorausgesagte kooperative Bindungskonstante von 5 × 10–2 (Hayakawa
et al., 1983, Macromolecules 16: 1642). Dieser Wert wurde für Carboxymethylcellulose
(als ein Modell für
ein anionisches viskoelastisches Polymer) mit Dodecyltrimethylammoniumion als
hydrophiles Kation bestimmt. Aus Kurve B ist zu sehen, dass bei
einer Anfangskonzentration an ungebundenem Arzneimittel von 0,0500
mol/l, 6 h Kammerwasser-Turnover, 0,0340 mol/l Medikament in der
vorderen Kammer zurückbleiben.
Diese Endkonzentration ist mehr als 4 Mal größer als die Endkonzentration
von ungebundenem Arzneimittel, die nach 6 h beobachtet wird.
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Kurve
C von 2 stellt ein ionenkomplexiertes (gebundenes) Arzneimittel-viskoelastisches Polymer
dar, in dem die Anfangskonzentration 0,100 Äquivalente/Liter (Herstellung
einer Anfangsgleichgewichtskonzentration von 0,500 mol/l an ungebundenem
Arzneimittel) auf 0,0354 mol/l nach einem Zeitraum von 6 h im Auge
ist, was durch den Turnover von Kammerwasser verursacht wird. Diese
Endkonzentration ist mehr als 4 Mal größer als die Endkonzentration
an ungebundenem Arzneimittel und etwa größer als die von Kurve B. In
dieser Kurve hat der viskoelastische Polymer-Arzneimittel-Komplex eine
vorausgesagt kooperative Bindungskonstante von 5 × 10–2 (Hayakawa
et al 1983, Macromolecules 16: 1642).
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Somit
kann aus 2 erkannt werden, dass zwei
Bedingungen des ionenkomplexierten miotischen oder mydriatischen
Arzneimittel/Polymer-Komplexes
den Effekt der verzögerten
Arzneimittelfreisetzung mit der Zeit im Vergleich zu ungebundenem
Arzneimittel in der vorderen Kammer des Auges zeigen.
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In
einem dritten Satz nicht-beschränkender Ausführungsformen
stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die Mikrokapseln
umfassen, welche in wässrigen
Medien löslich
oder quellbar sind und vorzugsweise biologisch abbaubar sind, welche
selbst ein miotisches oder mydriatisches Mittel umfassen, wobei
das Mittel mit der Zeit eluiert werden kann, wenn sich die Mikrokapsel
langsam auflöst,
zerfällt
oder aufquellt. Typischerweise können
solche Mikrokapseln wünschenswerterweise kleiner
sein als die Wellenlänge
von Licht, um so eine Lichtstreuung und eine Sehbeeinträchtigung
zu verhindern. In diesem Verfahren wird das Mittel der Wahl während der
Bildung der Mikrokapsel in die Mikrokapsel eingearbeitet. Da die
Viskosität
von Mikrokapseln typischerweise niedrig ist, kann ein viskoelastisches
Polymer zugesetzt werden, um die vordere Kammer aufrechtzuerhalten.
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Lösliche Mikrokapseln
können
von inhärent biologisch
abbaubaren Polymeren, z.B. Poly-DL-lactid oder Poly-DL-lactid-co-glycolid,
abgeleitet sein, welche in trockener Form zu Mikrokapseln, die ein geeignetes
Mittel enthalten, verarbeitet werden können (Clarke et al., 1994,
Polymer Preprints 35 (2): 73). Alternativ können lösliche Mikrokapseln von pH-empfindlichen
Polymeren abgeleitet sein, wo eine Änderung im pH eine Ausdehnung
der Mikrokapsel bewirken kann, was zu einem Arzneimittelabgabesystem
mit verzögerter
Freisetzung führt.
Ein Beispiel für
ein solches pH-empfindliches Polymer ist Poly(L)-lysin-alt-terephthalsäure, das
bei pH-Werten von über
6 expandiert (Makino et al. 1994, Polymer Preprints 35: 54). Biologisch
abbaubare Mikrokapseln, die miotisches oder mydriatisches Mittel
enthalten, können
unter Verwendung von Polymeren, z.B. Polylactid oder Polylactid-co-glycolid,
die sich nach einem Zeitraum zersetzen, hergestellt werden.
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In
einem vierten Satz nicht-beschränkender Ausführungsformen
stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die lösliche Copolymermicellen
umfassen, welche ein miotisches oder mydriatisches Mittel umfassen,
wobei die Micellen einen hydrophilen und einen hydrophoben Teil
umfassen und das Mittel (in seiner ungeladenen Form) in den hydrophoben
Teil der Copolymermicelle absorbiert wird (Arca et al., 1994, Polymer
Preprints 35: 71). Es kann erwartet werden, dass beim Gleichgewicht
ein hydrophobes Arzneimittel, z.B. Phenylephrin, sich sowohl im
Inneren als auch außerhalb
der Copolymermicelle befindet. Wenn die Präparation in die vordere Kammer
des Auges gebracht wird, kann das innere Mittel, wenn das äußere Mittel
entfernt ist, langsam freigesetzt werden. Solche Copolymermicellen können vorzugsweise
hydrophil-hydrophob oder hydrophil-hydrophob-hydrophil im Charakter
sein. Vorzugsweise sind die hydrophilen Blöcke von Ethylenoxid abgeleitet
und die hydrophoben Blöcke
sind von Propylenoxid abgeleitet (Ethylenoxid-Propylenoxid-Ethylenoxid-Blockcopolymere werden
unter den Namen Pluronic oder Ploxamer verkauft). Zusammensetzung,
die Copolymermicellen umfassen, können mit viskoelastischen Polymer,
z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, vermischt werden, um die strukturelle
Integrität
der vorderen Kammer aufrecht zu erhalten.
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Die
Menge an miotischem oder mydriatischem Mittel, die in der Zusammensetzung
vorliegt, kann die Menge sein, die den gewünschten therapeutischen Effekt
erzeugt; d.h., die gewünschte
Pupillengröße für den gewünschten
Zeitraum. Solche Mengen werden zwischen Mitteln variieren, können aber
leicht unter Verwendung der Dosis-Antwort-Beziehung, die dem Fachmann
bekannt ist, bestimmt werden. Die Konzentration an miotischem oder
mydriatischem Mittel kann von 0,001 mg/ml bis 20 mg/ml und vorzugsweise
von 0,025 mg/ml bis 10 mg/ml variieren. Als ein spezifisches, nicht-beschränkendes Beispiel
kann, wenn das miotische Arzneimittel Acetylcholinchlorid ist, eine
Polymer/Arzneimittel-Komplex-Formulierung unter Verwendung einer
Lösung von
Acetylcholinchlorid mit Acetylcholinhyaluronat hergestellt werden,
wobei die Acetylcholinkonzentration 10 mg/ml sein kann und die Osmolalität auf 305 mMol/kg
(305 mOsm/kg) mittels Mannit eingestellt werden kann. Als anderes
nicht-beschränkendes Beispiel
kann, wenn das miotische Mittel Pilocarpinhydrochlorid ist, eine
Polymer/Arzneimittel-Komplex-Formulierung unter Verwendung einer
Lösung von
Pilocarpinhydrochlorid mit Pilocarpinhyaluronat hergestellt werden,
wobei die Pilocarpinkonzentration 1 mg/ml sein kann und die Osmolalität mit Mannit auf
305 mM/kg (305 mOsm/kg) eingestellt werden kann. Als noch ein anderes
spezifisches, nicht-beschränkendes
Beispiel kann unter Verwendung des mydriatischen Arzneimittels Atropinsulfat
eine Lösung
von Atropinhyaluronat, die Atropinsulfat enthält, hergestellt werden, wobei
die Atropinkonzentration 0,3 mg/ml sein kann und die Osmolalität durch
Mannit auf 305 mMol/kg (305 mOsm/kg) eingestellt werden kann. In
jedem der vorangehenden Beispiele dieses Abschnitts kann das kationische
Arzneimittel mit dem Polymer-Arzneimittel-Komplex in sterilem Wasser
vermischt werden und dann kann die Osmolalität unter Verwendung des neutralen
Mittels Mannit eingestellt werden.
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Die
vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die eine
verzögerte
Freisetzung von Anästhetika,
wie sie oben beschrieben wurden, bereitstellen, wobei eine Freisetzung
des Mittels durch ionische Wechselwirkungen zwischen dem viskoelastischen
Polymer und dem Anästhetikum
vermittelt wird. Die Zusammensetzung können ein Mittel zur Aufrechterhaltung
der strukturellen Integrität
der vorderen Kammer des Auges bereitstellen.
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In
einem fünften
Satz nicht-beschränkender Ausführungsformen
stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, in denen
die verzögerte Freisetzung
eines Anästhetikums
durch ionische Wechselwirkungen zwischen dem Anästhetikum und dem viskoelastischen
Polymer erreicht wird. In besonderen Ausführungsformen kann eine Zusammensetzung
ein anionisches viskoelastisches Polymer und ein kationisches Anästhetikum
umfassen, wobei das kationische Mittel der Zusammensetzung, wenn es
in das Auge gegeben wird, durch Verdrängung mit endogenen Natrium-
oder Kaliumionen oder anderen natürlich vorkommenden Kationen
freigesetzt werden kann. In einer spezifischen, nichtbeschränkenden
Ausführungsform
kann das anionische viskoelastische Polymer Natriumhyaluronat sein
und das kationische Mittel kann Lidocainhydrochlorid sein, wobei
bei der Herstellung der Zusammensetzung Natriumchlorid durch Verwendung
eines Überschusses
des Lidocainhydrochlorids in Gegenwart einer geringeren Menge an
Natriumhyaluronat, gefolgt von Dialyse, entfernt wird. Dieser Prozess
kann mehrmals wiederholt werden, um einen ionischen Lidocain-Hyaluronat-Komplex
hoher Reinheit herzustellen. In einer anderen spezifischen, nicht-beschränkenden
Ausführungsform
kann das anionische viskoelastische Polymer Natriumchondroitinsulfat
sein und das kationische Mittel kann das Anästhetikum Tetracainhydrochlorid
sein, das durch Wechselwirkung von Natriumchondroitinsulfat mit
Tetracainhydrochlorid kombiniert werden kann, wodurch der ionische
Tetracain-Chondroitinsulfat-Komplex erhalten wird. In noch einer
anderen spezifischen, nicht beschränkenden Ausführungsform
kann eine Ionenaustauschwechselwirkung zwischen Natriumhyaluronat
und Proparacainhydrochlorid erfolgen, was zu einem ionischen Proparacain-Hyaluronat-Komplex
führt.
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In
einem sechsten verwandten Satz nicht-beschränkender Ausführungsformen
stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, in denen
die verzögerte
Freisetzung von Anästhetika durch
ionische Säure-Base-Wechselwirkungen
zwischen dem Mittel und viskoelastischen Polymer erreicht wird.
In besonderen Ausführungsformen
kann eine Zusammensetzung ein saures viskoelastisches Polymer (in
seiner freien Säureform)
und ein basisches Anästhetikum
(in seiner neutralen Aminosäureform)
umfassen, wobei in diesem Fall die Zusammensetzung, wenn sie in
das Auge gegeben wird, eine relativ langsame Freisetzung des Anästhetikums
durch ionische Verdrängung
des Arzneimittels aus existierenden Kationen bereitstellen wird.
In einer spezifischen, nicht-beschränkenden Ausführungsform
kann die saure viskoelastische Polymersäure Hyaloronsäure sein,
und das basische Mittel kann das neutrale Anästhetikum Lidocain sein. Wenn diese
zwei Verbindungen durch eine Säure-Base-Wechselwirkung
in der Zusammensetzung kombiniert werden, kann der polymere Komplex
Lidocain-Hyaluronat gebildet werden. In einer anderen spezifischen,
nicht-beschränkenden
Ausführungsform
kann Hyaluronsäure
mit dem basischen Anästhetikum
Proparacain in Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis
50°C in
Wechselwirkung gebracht werden (wobei das Proparacain durch die
Polysäure
protoniert wird und ein Salz des viskoelastischen Polymers gebildet
wird), worauf sich Dialyse, Filtration oder Ultrafiltration zur
Entfernung von nicht-umgesetztem Lidocain anschließt. Die
resultierende Lidocain-Hyaluronat-Zusammensetzung kann dann alternativ
entweder sterilisiert werden und auf den geeigneten pH und die geeignete
Osmolalität
zur Verwendung eingestellt werden (z.B. – aber nicht beschränkend – liegt
der pH-Bereich zwischen
etwa 6,8 und 7,8, vorzugsweise zwischen 7,2 und 7,4, und die Osmolalität ist 285 ± 55 mOms/kg
und vorzugsweise zwischen 290 und 320 mOms/kg) oder kann durch Trocknung
im Vakuum oder durch Lyophilisierung isoliert werden. In noch einer
anderen spezifischen, nicht-beschränkenden Ausführungsform
der Erfindung kann Hyaluronsäure
mit dem Anästhetikum Proparacain
in wässriger
Lösung
in Wechselwirkung gebracht werden, wobei ein Überschuss an Proparacain verwendet
wird, sich eine Filtration und Dialyse anschließen, wodurch der ionische Polymerkomplex Proparacainhyaluronat
erhalten wird.
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In
einem nicht-beschränkenden
Beispiel, das sich auf die verzögerte
Freisetzung des Anästhetikums
bezieht, zeigt 3 drei repräsentative Bedingungen unter
Verwendung einer Kammerwasser-Turnoverrate von 1,5 μl/min (Schoenwald
1993, "Pharmacokinetics
in Ocular Drug Delivery" (Kapitel 10)
in Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC Press, Inc.,
Boca Raton FL). Die Einheiten für nicht-gebundenes
Anästhetikum
sind in Mol pro Liter angegeben und die Einheiten für viskoelastische
Polymere sind in den Einheiten Äquivalente
pro Liter angegeben, die Kombinationen eines beliebigen viskoelastischen
Polymers mit einem beliebigen Anästhetikum
beschreiben würden.
Die Anfangs-Gesamtkonzentration
an Anästhetikum
unter Verwendung von Lidocain als Beispiel ist 0,0085 mol/l.
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Es
wurde beschrieben, dass Lidocain Plasma in Konzentrationen zwischen
1 und 4 μg/ml
bindet, wobei 60 bis 80% Lidocain an Protein gebunden ist (ASTRA
Pharmaceutical Co.-Produktinformationsbroschüre, Xylocain (Lidocainhydrochlorid)).
Unter der Annahme, dass diese Bindung ionischer Natur zwischen dem
kationischen Lidocain und anionischen Gruppen im Plasma ist, wäre die erreichte Gleichgewichtskonstante
für die
Bindung von Lidocain an ein anionisches Polymer 0,433.
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In 3 stellt
Kurve A nicht-gebundenes Anästhetikum
dar, für
das die Anfangskonzentration 0,00850 mol/l nach 6 h Verdünnung in
der vorderen Kammer des Auges (mit einem Gesamtvolumen von 0,8 ml)
auf 0,00143 mol/l reduziert ist, was durch die Turnoverrate der
Kammerflüssigkeit
verursacht wird. Dies ist eine Abnahme bei der Lidocainkonzentration von
83%.
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Kurve
B von 3 stellt eine Kombination von ungebundenem Lidocain
(kein viskoelastisches Polymer vorhanden) und ionenkomplexiertem
(gebundenem) Anästhetikum-viskoelastisches
Polymer-Komplex dar. In dieser Kurve hat der Anästhetikum-viskoelastische Polymer-Komplex
eine errechnete Gleichgewichtskonstante von 0,433. Aus Kurve B ist
zu ersehen, dass bei einer Anfangskonzentration von ungebundenem
Anästhetikum
von 0,0490 mol/l und einer Konzentration an gebundenem Anästhetikum
von 0,150 Äquivalenten/Liter (produziert eine
Anfangskonzentration von 0,00850 mol/l ungebundenes Lidocain) bei
einem 6-stündigem
Kammerwasser-Turnover, 0,00512 mol/l Lidocain in der vorderen Kammer
zurückbleiben.
Dies ist eine Abnahme bei der Lidocainkonzentration von 40%. Allerdings
ist diese Endkonzentration mehr als 3,6 Mal höher als die Endkonzentration
an ungebundenem Arzneimittel, die nach 6 Tagen beobachtet wird.
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Kurve
C von 3 stellt ionenkomplexiertes (gebundenes) Anästhetikum-viskoelastisches
Polymer unter Verwendung einer Gleichgewichtskonstante von 0,433
dar, wobei die Anfangskonzentration von 0,348 Äquivalenten pro Liter (produziert
eine Anfangskonzentration von 0,0085 mol/l ungebundenes Lidocain)
nach einem Zeitraum von 6 h im Auge auf 0,00621 mol/l Lidocain reduziert
ist, verursacht durch den Turnover von Kammerwasser. Die Endkonzentration
stellt eine moderate Reduktion der Lidocainkonzentration um 27%
ab der Anfangskonzentration dar. Zusätzlich ist die letztliche Lidocainkonzentration aus
dem Anästhetikum-Polymer-Komplex
mehr als 4,3 Mal größer als
die Endkonzentration an ungebundenem Anästhetikum und etwa 17% höher als
die des ungebundenen Anästhetikums
in Gegenwart des Anästhetikum-Polymer-Komplexes (Kurve
B).
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Somit
kann aus 3 gesehen werden, dass zwei
Bedingungen des ionenkomplexierten Anästhetikums mit viskoelastischem
Polymer den Effekt der verzögerten
Freisetzung von Anästhetikum
mit der Zeit im Vergleich zu ungebundenem Anästhetikum in der vorderen Kammer
des Auges beweisen.
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Die
Menge an Anästhetikum,
die in der Zusammensetzung vorliegt, kann die Menge sein, die die
gewünschte
therapeutische Wirkung erzeugt, d.h. den gewünschten Grad der Anästhesie.
Solche Mengen werden zwischen den Mitteln variieren, können aber
leicht unter Verwendung der Dosis-Antwort-Beziehung, die dem Fachmann
bekannt ist, bestimmt werden. Die Konzentration an Anästhetikum
kann vom 1 mg/ml bis 50 mg/ml und vorzugsweise von 5 mg/ml bis 20
mg/ml variieren. Als ein spezifisches, nicht-beschränkendes
Beispiel, bei dem das Anästhetikum
Lidocainhydrochlorid ist, kann eine Anästhetikum-Polymer-Komplex- Formulierung unter
Verwendung einer Lösung
von Lidocainhydrochlorid mit Lidocainhyaluronat hergestellt werden,
worin die Lidocainkonzentration 20 mg/ml sein kann und die Osmolalität durch
Mannit auf 305 mMol/kg (305 mOms/kg) eingestellt werden kann. Als
ein anderes spezifisches, nicht-beschränkendes Beispiel, das das Anästhetikum
Tetracainhydrochlorid verwendet, kann eine Anästhetikum-Polymer-Komplex-Formulierung
hergestellt werden, indem eine Lösung
von Tetracainhyaluronat, die Tetracainhydrochlorid enthält, hergestellt
werden, wobei die Tetracainkonzentration 5 bis 20 mg/ml sein kann
und die Osmolalität durch
Mannit auf 305 mMol/kg (305 mOms/kg) eingestellt werden kann. Als
noch ein anderes spezifisches, nicht-beschränkendes Beispiel, das das Anästhetikum
Proparacain verwendet, kann eine Lösung von Proparacainhyaluronat,
die Proparacainhydrochlorid enthält,
hergestellt werden, wobei die Proparacainkonzentration 5 bis 20
mg/ml sein kann und die Osmolalität mit Mannit auf 305 mMol/kg
(305 mOms/kg) eingestellt werden kann.
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In
jedem der vorangehenden Beispiele dieses Abschnitts kann das kationische
Anästhetikum mit
dem Polymer-Anästhetikum-Komplex
in sterilem Wasser vermischt werden und die Osmolalität kann dann
unter Verwendung des neutralen Mittels Mannit eingestellt werden.
In noch einem weiteren spezifischen, nicht-beschränkenden
Beispiel kann der Anästhetikum-Polymer-Komplex
mit zusätzlicher
viskoelastischer Polymerlösung
vermischt werden und die Osmolalität kann unter Verwendung des
neutralen Agens Mannit eingestellt werden.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner Zusammensetzungen bereit, die
für eine
verzögerte Freisetzung
von Anästhetika
in Kombination mit miotischen oder mydriatischen Mitteln bereitstellt.
Spezifischerweise umfasst die vorliegende Erfindung einen viskoelastischen
Polymer-Anästhetikum-miotisches
Arzneimittel-Komplex
und einen viskoelastisches Polymer-Anästhetikum-mydriatisches Arzneimittel-Komplex,
in dem die Freisetzung der Anästhetika
und der Arzneimittel durch ionische Wechselwirkungen zwischen dem
viskoelastischen Polymer und dem Anästhetika und dem miotischen
oder mydriatischen Mittel vermittelt werden. Solche Zusammensetzungen
stellen ein Mittel zur Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität der vorderen
Kammer des Auges bereit.
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Da
es wichtig ist, während
einer ophthalmologischen Operation die Osmolalität der vorderen Kammer des Auges
aufrechtzuerhalten, weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine
solche Osmolalität
auf, das ihre Einführung
in das Auge die Osmolalität
der vorderen Kammer nicht in nachteiliger Weise verändern kann.
Die Osmolalität
der natürlichen
Gehalte der vorderen Kammer wurden mit 301 bis 305 mMol/kg (301–305 mOsm/kg)
beschrieben (Geigy Scientific Tables, Band 1, Herausg. C. Lentner,
8. Auflage, 1981, Basel, Schweiz). Die Osmolalität eines viskoelastischen Polymer-Arzneimittel-Ionenkomplexes könnte durch
einen Überschuss
an Arzneimittel in seiner Salzform (z.B. eine 3,0% Lösung von
Phenylephrinchlorid ist im Vergleich zu einer 0,9 Gew.-%igen NaCl-Lösung isotonisch)
oder durch eine Lösung
von oder in Kombination mit einem neutralen Mittel, z.B. Glycerin
(wobei eine 2,6 Gew.-%ige
Lösung
bezüglich
einer 0,9 Gew.-%igen NaCl-Lösung
isotonisch ist) oder Mannit (wobei eine 5,07% Lösung bezüglich einer 0,9 Gew.-%igen
NaCl-Lösung
isotonisch ist), aufrecht erhalten werden. Wenn traditionelle isotonische
Lösungen
verwendet werden, die Natriumionen, Kaliumionen, Calciumionen usw.
enthalten, können
solche Ionen frühzeitig
das ionenkomplexierte Arzneimittel verdrängen, es in die Lösung freisetzen
und es kann ein Überschuss
des kationischen Arzneimittels zugesetzt werden müssen, um
das Polymer-Arzneimittel-Gleichgewicht
wieder einzustellen. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
kann die Osmolalität
der Zusammensetzungen zwischen etwa 280 und 340 mMol/kg (280 und
340 mOsm/kg) liegen.
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Um
die strukturelle Integrität
der vorderen Kammer des Auges aufrecht zu erhalten, müssen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
ausreichend viskos sein, so dass sie verhindern, dass die Kammer
während
einer chirurgischen Manipulation kollabiert. Die Zusammensetzungen
sollten allerdings ausreichend flüssig sein, um ihre Einführung in die
vordere Kammer durch Injektion oder Extrudieren sowie ihre Entfernung
(z.B. durch Ausspülen)
am Ende des chirurgischen Verfahrens zu ermöglichen. Folglich ist die Viskosität einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zwischen 0,001 und 0,6 m2/s (1.000 und 60.000
centistockes) und vorzugsweise zwischen 0,0025 und 0,04 m2/s) (2.500 und 40.000 centistokes). Wenn
die viskoelastischen Polymeren verwendet werden, liegen die Konzentrationen
an viskoelastischem Polymer vorzugsweise zwischen etwa 10 mg/ml
und 30 mg/ml in wässriger
(vorzugsweise isotonischer) Lösung.
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5.6 Verfahren der Verwendung
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung sind besonders nützlich, wenn sie während einer
Vielzahl von ophthalmologischen chirurgischen Verfahren eingesetzt
werden, z.B. bei Verfahren, die wünschenswerter Weise durchgeführt werden,
während die
Pupille erweitert ist, einschließlich intrakapsulärer und
extrakapsulärer
Chirurgie und Fistel-bildender Verfahren, und Verfahren, die wünschenswerter
Weise durchgeführt
werden, während
die Pupille miotisch ist, einschließlich Operation im vorderen
Segment wie z.B. chirurgische Trennung von Glaskörper/Cornea-Adhäsionen,
Trennung von Iris/Cornea-Adhäsionen
und das Einsetzen phakischer refraktiver Implantate und sekundärer aphakischer
Implantate.
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Beispielsweise – und ohne
Beschränkung – können erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die
ein mydriatisches Mittel umfassen, in einer extrakapsulären Katarakt-Standardoperation
verwendet werden, die unter topischer oder retrobulbärer Anästhesie
durchgeführt
wird.
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Es
sollte betont werden, dass eine retrobulbäre Anästhesie dazu tendiert, die
Iris für
erweiternde oder verkleinernde Tropfen empfindlicher zu machen (Starling
Gesetz). Die mydriatische Zusammensetzung der Erfindung kann dann
vor und/oder nach geeigneter Kapsulotomie in die vordere Kammer
injiziert werden. Danach kann ein Ausspülen, Absaugen, eine Expression
oder Phacoemulgierung des Katarakts durchgeführt werden. Dann kann das Implantat
eingesetzt werden und das restliche mydriatische viskose Material
kann aus dem Auge gespült werden.
In solchen Verfahren kann die Zusammensetzung der Erfindung die
Extraktion der Linse und eine Implantatanordnung unterstützen.
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In
einem anderen nicht-beschränkenden Beispiel
können
miotische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
in myopischen refraktären
Standard-Implantatanordnungsverfahren
verwendet werden. Nach Durchführung
einer Paracentese kann die miotische Zusammensetzung in die vordere
Kammer injiziert werden. Dann kann ein Eingangsschnitt gemacht werden,
das Implantat kann positioniert werden und die Wunde kann genäht werden,
und die viskose miotische Zusammensetzung kann aus dem Auge gespült werden.
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Die
Verwendung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
bietet eine Reihe von Vorzügen.
Erstens, die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit,
die gleichzeitig mechanische und pharmazeutische Aktivitäten bietet,
welche in der ophthalmologischen Chirurgie einsetzbar sind. Zweitens,
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
verwendet werden, um einen seit langem bestehenden Bedarf für ein Mittel
zur Bereitstellung einer verzögerten
Freisetzung von miotischen oder mydriatischen Mitteln während einer
Operation zu befriedigen. Drittens, die Zusammensetzungen der Erfindung
können
einen Anstieg beim intraokularen Druck verhindern oder reduzieren,
welcher mit der Verwendung einer viskoelastischen Lösung assoziiert
sein kann, die kein miotisches Mittel enthält. Viertens, die Verwendung
von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
kann eingesetzt werden, um eine vordere oder hintere Synechie zu
verhindern, indem die Pupille während
der unmittelbar auf die Operation folgenden Phase erweitert gehalten
wird.
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Darüber hinaus
gibt es während
einer herkömmlichen
Operation mit dem Verlust der Kammer und der Hypotonie einen Verlust
des Iristonus und -funktion. Da die viskosen Zusammensetzungen der Erfindung
die Kammer und zu einem gewissen Grad den intraokularen Druck aufrechterhalten
und über eine
längere
Zeit mit der Iris in Kontakt stehen, wird ein Speichereffekt entwickelt,
so dass die Kammeraufrechterhaltung, ein verstärkter Iristonus und eine verstärkte Reaktion
und Arzneimittelabgabe gleichzeitig erreicht werden. Insbesondere
wenn eine Miose gewünscht
ist, kann der Langzeiteffekt von Miotika das druckerhöhende Potential
des viskoelastischen Mittels glätten.
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In
einer weiteren nicht-beschränkenden
Ausführungsform
sind viskoelastisches Polymer-Anästhetikum
umfassende Zusammensetzungen der Erfindung besonders einsetzbar,
wenn sie in der Kataraktchirurgie, Glaukomchirurgie und anderen
intraokularen Verfahren eingesetzt werden. Beispielsweise wird eine
topische Anästhesie
verwendet, um die Cornea- und Conjunctiva-Oberfläche zu anästhesieren. Dann wird eine
Paracentese durchgeführt,
um eine langsame Drainage der vorderen Kammer zu ermöglichen,
die durch die viskoelastische Polymer-Anästhetikum-Komplex-Kombination
an der Paracentesestelle ersetzt ist. Die Kammer wird zu dem gewünschten
Level vertieft und das chirurgische Verfahren begonnen.