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ES2199873T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen un farmaco antibiotico de fluoroquinolona y goma xantan. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen un farmaco antibiotico de fluoroquinolona y goma xantan.

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Publication number
ES2199873T3
ES2199873T3 ES00970752T ES00970752T ES2199873T3 ES 2199873 T3 ES2199873 T3 ES 2199873T3 ES 00970752 T ES00970752 T ES 00970752T ES 00970752 T ES00970752 T ES 00970752T ES 2199873 T3 ES2199873 T3 ES 2199873T3
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ES
Spain
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calcium
fluoroquinolone
composition
xanthan gum
antibiotic
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ES00970752T
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English (en)
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Bhagwati P. Kabra
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Alcon Inc
Original Assignee
Alcon Inc
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Publication date
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Abstract

Un método de preparación de una composición farmacéutica acuosa que contiene goma xantan y un fármaco antibiótico de fluoroquinolona que comprende la etapa de añadir a la composición una sal de calcio soluble en agua en una cantidad de al menos 0, 15% (p/p), en la que la composición tiene un índice de turbidez (NTU) £40 a temperatura ambiente.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen un fármaco antibiótico de fluoroquinolona y goma xantán.
1. Campo de la invención
La presente invención ser refiere a composiciones farmacéuticas. En particular, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas formuladas de tal manera que fármacos antibióticos de fluoroquinolona y goma xantan son compatibles.
2. Descripción de la técnica relacionada
La goma xantan es un polisacárido conocido por ser útil en composiciones oftálmicas como agente de mejora de la viscosidad. La patente U.S. Nº 4.136.177 describe composiciones oftálmicas que contienen un fármaco oftálmico y desde aproximadamente 0,01 a 2,5% (p/v) de goma xantan. La patente '177 muestra que si la concentración de goma xantan es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,0% (p/v), la composición es adecuada para aplicaciones oftálmicas de "gota a gota". En contraste, a concentraciones de goma xantan por encima de aproximadamente 1,0% y hasta aproximadamente 2,5% (p/v) se logra una "consistencia de tipo gel". Por lo tanto, la patente '177 divulga composiciones que son formuladas para ser o líquidos no-gelificados o geles antes de la instilación en el ojo. La patente '177 no describe ninguna composición que contenga goma xantan que sea capaz de ser administrada como un líquido y que gelifique tras el contacto con el ojo. De acuerdo a la patente '177, cualquier fármaco oftálmico se puede añadir a composiciones que contengan goma xantan, pero la patente '177 no incluye un fármaco antibiótico de fluoroquinolona cuando enumera fármacos antibacterianos adecuados (ver Col. 3, líneas 54-58).
El documento WO 99/51273 divulga composiciones formadoras de gel que contienen goma xantan cuando la goma xantan tiene un contenido inicial de acetato unido de al menos aproximadamente 4% y un contenido inicial de piruvato unido de al menos aproximadamente 2,5%. Los contenidos íntegros del documento WO 99/51273 se incorporan en la presente memoria por referencia.
El ciprofloxacino es un conocido fármaco antibiótico que se conoce que es útil en composiciones farmacéuticas. A causa de limitaciones de solubilidad, las composiciones acuosas administrables tópicamente que contienen 0,3% (p/p) de ciprofloxacino se formulan generalmente a bajo pH (por ejemplo, pH 4,5) para evitar que el ciprofloxacino de la composición precipite. La patente U.S. Nº 5.679.336 divulga composiciones farmacéuticas administrables tópicamente formuladas como soluciones a, o cerca del pH fisiológico, empleando ácido poliestireno sulfónico.
Añadiendo 0,3% (p/p) de ciprofloxacino a una composición acuosa simple que contenga goma xantan, incluso a un pH de 4,5, se produce la formación de un precipitado entre el ciprofloxacino y la goma xantan.
Compendio de la invención
La presente invención está dirigida hacia un método de preparación de fármacos antibióticos de fluoroquinolona y goma xantan compatibles en composiciones farmacéuticas acuosas. De acuerdo al presente método, se añade una sal de calcio a la composición en una cantidad suficiente para hacer compatible el fármaco de fluoroquinolona con goma xantan. La presente invención está también dirigida hacia composiciones que contienen un fármaco de fluoroquinolona, goma xantan y una sal de calcio en una cantidad suficiente para hacer compatible el fármaco de fluoroquinolona y la goma xantan. Los métodos y composiciones de la presente invención incluyen un mínimo de 0,15% (en peso) de sal de calcio, de tal manera que las formulaciones tengan un índice de turbidez \leq40 NTU (unidades de turbidez nefelométricas) a temperatura ambiente.
Entre otros factores, la presente invención está basada en el descubrimiento de que, a diferencia de sales de cationes monovalentes o aniones multivalentes, las sales de calcio son particularmente efectivas en la preparación de ciprofloxacino y goma xantan compatibles en composiciones farmacéuticas.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique de otra manera, las concentraciones de todos los ingredientes están definidas como 
\hbox{% (p/p).}
La goma xantan es un polisacárido bien conocido que está disponible comercialmente en una variedad de orígenes. La cantidad de goma xantan contenida en las composiciones de la presente invención dependerá de las propiedades deseadas para la composición final, y la identidad y concentración de otros ingredientes en la composición, pero generalmente variará desde aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8%, preferiblemente 0,5-0,7%.
La goma xantan está disponible generalmente en algunos proveedores comerciales en al menos dos categorías, una categoría alimenticia o industrial y una categoría farmacéutica. Es preferible filtrar incluso los materiales de categoría farmacéutica de tal manera que aumente la transparencia del producto farmacéutico terminado. Como un experto en la técnica valora, el tamaño apropiado del filtro para la filtración abrillantadora depende del tamaño de las impurezas indeseables contenidas en la materia prima. Por ejemplo, en el caso de una composición en disolución, se ha encontrado que la categoría de goma xantan Rhodigel Clear de Rhone-Poulenc Inc. se debería filtrar a través de un filtro de 
\hbox{0,45  \mu m}
para eliminar restos de células e impurezas. Se pueden utilizar múltiples tapas de filtros para aumentar la eficacia total del proceso de filtración abrillantadora.
Aunque la cantidad de fármaco de fluoroquinolona incluido en las composiciones de la presente invención será cualquier cantidad que sea terapéuticamente eficaz, y dependerá de un número de factores, incluyendo la identidad y potencia del fármaco elegido, la concentración total del fármaco será generalmente de aproximadamente 1% o menos. Un fármaco antibiótico de fluoroquinolona preferido es el ciprofloxacino. En composiciones oftálmicas administrables tópicamente, la concentración preferida de ciprofloxacino oscilará entre 0,2-0,4%.
Además de la goma xantan y un fármaco antibiótico de fluoroquinolona, las composiciones de la presente invención incluyen una sal de calcio soluble en agua en una cantidad suficiente para hacer compatible la goma xantan y el fármaco de fluoroquinolona. La cantidad necesaria de sal de calcio dependerá de la concentración de goma xantan, la identidad y concentración del fármaco de fluoroquinolona, y la transparencia deseada de la formulación final. En general, no obstante, la concentración de sal de calcio debería ser suficiente para dar a la formulación final un índice de turbidez (nefelos) \leq40 NTU a temperatura ambiente. La concentración de sal de calcio es preferiblemente \geq0,15%. Las sales de calcio solubles en agua adecuadas incluyen cloruro de calcio, lactato de calcio; acetato de calcio; propionato de calcio y ascorbato de calcio. La sal de calcio más preferida es el cloruro de calcio.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir otros componentes. Por ejemplo, las composiciones pueden incluir un segundo agente activo (no limitado a agentes anti-infecciosos). Las composiciones también pueden contener uno o más excipientes incluyendo, pero no limitado a, agentes amortiguadores farmacéuticamente aceptables, conservantes (incluyendo conservantes accesorios), agentes de ajuste de la tonicidad, incluyendo sales que contienen cationes monovalentes, tensioactivos, agentes solubilizadores, agentes estabilizadores, agentes de mejora de comodidad, emolientes, agentes de ajuste de pH y/o lubricantes.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente varios aspectos de la presente invención, pero no se pretende que limiten el alcance de la invención en ningún respecto.
Ejemplos
Cada una de las formulaciones mostradas en las Tablas 1-3 a continuación fueron preparadas como sigue. Si está presente, se combinaron bromuro de benzododecinio (BDAB), ácido acético, acetato de sodio y edetato de disodio con agua purificada, seguido por la(s) sal(es) indicada(s) y además, si está presente, ciprofloxacino. Todos los ingredientes se disolvieron por agitación y el pH se ajustó, cuando fue necesario. Entonces la solución patrón de goma xantan se añadió y la formulación resultante se mezcló por agitación para dar una composición homogénea. En caso necesario, el pH se ajustó de nuevo. La formulación resultante fue entonces sometida a autoclave a 121ºC durante 30 minutos (usando ciclo de esterilización). Las formulaciones esterilizadas se enfriaron entonces a temperatura ambiente y se añadieron a un tubo de ensayo.
La viscosidad en 1,2,6, y en algunos casos 120 s^{-1}, se midieron para ciertas muestras usando un Reómetro Brookfield. La apariencia visual o turbidez se anotó para cada muestra. La turbidez (NTU) se midió a temperatura ambiente usando un turbidímetro DRT-100B (H.F. Scientific). Los resultados aparecen en las tablas 1-3, inmediatamente a continuación de las listas de ingredientes para cada formulación.
Ejemplo 1 Cationes monovalentes TABLA 1
Ingrediente % (p/p)
A B C D E F G H
Ciprofloxacino HCl Monohidrato 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35
Goma xantan 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,3 0,3 0,6
Manitol 0 0 0 0 4,6 4,6 0 0
Cloruro Potásico 1,1 0 0 0 0 0 0 0
Cloruro Sódico 0 0,86 0,86 0,66 0 0 0,86 0,86
Cloruro de Calcio Dihidrato 0 0 0 0 0 0 0 0
TABLA 1 (continuación)
Ingrediente % (p/p)
Ácido Bórico 0 0 0 0,4 0 0 0 0
Polisorbato 80 0 0 0,05 0 0 0 0 0
Edetato disódico 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Ácido Acético 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Acetato sódico 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
BDAB 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012
NaOH/HCl pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5
Agua Purificada c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Turbidez (NTU) 68 67 49 74 248 793 36 70
Viscosidad en 1,2 s^{-1} 3300 3100 - - - 3100 Gel 200 280 3030
Viscosidad en 6 s^{-1} 1040 1000 - - - 980 Grupos 45 170 980
Ejemplo 2 Aniones Multivalentes TABLA 2
Ingrediente % (p/p)
I J K L M
Ciprofloxacino HCl Monohidrato 0,35 0,35 0 0,35 0
Goma xantan 0,6 0,6 0,6 0,3 0,3
Sulfato Sódico 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Edetato Disódico 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Polisorbato 80 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
BDAB 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012
NaOH/HCl pH 4,5 pH 6,6 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5
Agua Purificada c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Apariencia Casi
transparente Precipitado Transparente Transparente Transparente
Viscosidad en 1,2 s^{-1} 2700 - - - 4700 640 690
Viscosidad en 6 s^{-1} 830 - - - 1300 280 300
Viscosidad en 120 s^{-1} 76 - - - 106 37 38
En cada una de las formulaciones I, J y L, se 5 observaron pequeñas partículas después de que las formulaciones se dejasen en reposo durante una semana.
Ejemplo 3 Cationes Multivalentes TABLA 3
Ingrediente % (p/p)
N O P Q R
Ciprofloxacino HCl Monohidrato 0,35 0,35 0 0,35 0
Goma xantan 0,6 0,6 0,6 0,3 0,3
Cloruro de calcio dihidrato 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Edetato Disódico 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Polisorbato 80 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
BDAB 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012
NaOH/HCl pH 4,5 pH 6,6 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5
Agua Purificada c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Apariencia Transparente Nebuloso Transparente Transparente Transparente
Viscosidad en 1,2 s^{-1} 4800 5300 4800 1130 1340
Viscosidad en 6 s^{-1} 1230 1350 1230 370 390
Viscosidad en 120 s^{-1} 95 103 95 37 38
TABLA 3 (continuación)
Ingrediente % (p/p)
S T U V W X Y Z
Ciprofloxacino HCl Monohidrato 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35
Goma xantan 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Cloruro Sódico 0 0 0,45 0 0,26 0 0 0
Cloruro de Calcio Dihidrato 1,4 1,3 0,7 1,1 0,7 1,1 0,7 1,4
Ácido Bórico 0 0 0 0,4 0,4 0,4 0,4 0
Polisorbato 80 0 0 0 0 0 0,05 0,05 0
Edetato disódico 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Ácido Acético 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Acetato sódico 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
BDAB 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012
TABLA 3 (continuación)
Ingrediente % (p/p)
S T U V W X Y Z
NaOH/HCl pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5
Agua Purificada c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Turbidez (NTU) 15 7 15 34 30 29 27 20
Viscosidad en 1,2 s^{-1} 5600 --- --- 6000 4000 --- --- 3860
Viscosidad en 6 s^{-1} 1370 --- --- 1630 1140 --- --- 1130
TABLA 3 (continuación)
Ingrediente % (p/p)
AA AB AC AD AE AF
Ciprofloxacino HCl Monohidrato 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35
Goma xantan 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Cloruro Sódico 0,26 0,26 0,26 0,5 0,65 0,78
Cloruro de Calcio Dihidrato 0,7 0,7 0,7 0,5 0,3 0,1
Ácido Bórico 0 0,4 0,4 0 0 0
Polisorbato 80 0 0 0,05 0 0 0
Edetato disódico 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Ácido Acético 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Acetato sódico 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
BDAB 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012
NaOH/HCl pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5 pH 4,5
Agua Purificada c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Turbidez (NTU) 26 33 25 24 27 43
Viscosidad en 1,2 s{-1} 4200 3670 4300 - - - - - - - - -
Viscosidad en 6 s^{-1} 1210 1070 1230 - - - - - - - - -
Las formulaciones S, T y U se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 5 meses. El resto de las formulaciones de la Tabla 3 se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante al menos dos semanas. No se observaron partículas después de estos periodos de tiempo en ninguna de las formulaciones mostradas en la Tabla 3.
La invención se ha descrito en referencia a ciertas realizaciones preferidas; sin embargo, se debería entender que se puede realizar en otras formas específicas o variaciones sin alejarse de su espíritu o características esenciales. Las realizaciones descritas más arriba son, por lo tanto, consideradas para ser ilustrativas a todos los respectos y no restrictivas, estando indicado el alcance de la invención por las reivindicaciones adjuntas más que por la descripción anterior.

Claims (11)

1. Un método de preparación de una composición farmacéutica acuosa que contiene goma xantan y un fármaco antibiótico de fluoroquinolona que comprende la etapa de 5 añadir a la composición una sal de calcio soluble en agua en una cantidad de al menos 0,15% (p/p), en la que la composición tiene un índice de turbidez (NTU) \leq40 a temperatura ambiente.
2. El método de la reivindicación 1, en el que la 10 concentración de goma xantan es 0,4-0,8% (p/p).
3. El método de la reivindicación 1, en el que la concentración de fármaco antibiótico de fluoroquinolona es 1% (p/p) o menos.
4. El método de la reivindicación 3, en el que el fármaco 15 antibiótico de fluoroquinolona es ciprofloxacino, y la concentración de fármaco antibiótico de fluoroquinolona es 0,2-0,4% (p/p).
5. El método de la reivindicación 1, en el que la sal de calcio se selecciona del grupo que consiste en cloruro de 20 calcio, lactato de calcio; acetato de calcio; propionato de calcio y ascorbato de calcio.
6. El método de la reivindicación 5, en el que la sal de calcio es cloruro de calcio.
7. El método de la reivindicación 5, en el que la sal de 25 calcio está presente en una concentración de al menos 0,3% (p/p).
8. El método de la reivindicación 1, en el que la composición comprende además una sal soluble en agua de 14 un catión monovalente.
9. Una composición farmacéutica acuosa que comprende goma xantan en una cantidad de 0,4-0,8% (p/p), un fármaco antibiótico de fluoroquinolona en una cantidad de 1% 5 (p/p) o menos, y una sal de calcio soluble en agua en una cantidad \geq0,15% (p/p), y en la que la composición tiene un índice de turbidez (NTU)\leq40 a temperatura ambiente.
10.La composición farmacéutica acuosa de la reivindicación 9, en la que el fármaco antibiótico de 10 fluoroquinolona es ciprofloxacino, y el fármaco antibiótico de fluoroquinolona está presente en una cantidad de 0,2-0,4% (p/p).
11.La composición farmacéutica acuosa de la reivindicación 10, en la que la composición comprende 15 además una sal soluble en agua de un catión monovalente.
ES00970752T 1999-11-01 2000-10-10 Composiciones farmaceuticas que contienen un farmaco antibiotico de fluoroquinolona y goma xantan. Expired - Lifetime ES2199873T3 (es)

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